CN114751884A - 一种（3s,4r）-4-氨基氧杂环己-3-醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，具体公开了一种(3S,4R)‑4‑氨基氧杂环己‑3‑醇的合成方法。所述方法采用3,6‑二氢吡喃为原料，首先进行手性环氧化得到中间体2；中间体2然后与氨水开环反应得到(3S,4R)‑4‑氨基氧杂环己‑3‑醇。本发明方法具有原料便宜易得，生产方便，易于提纯的优点，可开发为工业化生产方法。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇的合成方法。
背景技术
(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇(盐酸盐的结构式如下所示)是药物研发和化工中经常用到的一个关键中间体。
例如辉瑞公司在专利WO2020212865A1中公开的治疗PAH的药物(式Ⅰ所示化合物)、吉利德公司在WO2019160882A1公开的PD-1/PD-L1双重小分子抑制剂(式Ⅱ所示化合物)等都包含(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇结构。
目前(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇的合成，尤其是环保安全的生产合成方法还未见有相关报道。
因此，开发(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇的新合成方法，对实现(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇的工业化生产具有重要意义。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇的合成方法，本发明方法具有原料便宜易得，生产方便，环保安全，易于提纯等优点。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：一种(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇的合成方法，反应方程式为：
所述合成方法包括步骤：
第一步：3,6-二氢吡喃与L、过硫酸氢钾(Oxone)、乙酸钾(KOAC)在乙腈(MeCN)溶剂中反应得到中间体2；
第二步：所述中间体2与氨水反应，之后用盐酸调pH值得到产物(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇。
作为本发明一种优选的实施方案，第一步中，所述3,6-二氢吡喃与L、过硫酸氢钾、乙酸钾的当量配比为1：(0.05-0.2)：(5-20)：(20-40)。
作为本发明一种优选的实施方案，第二步中，所述中间体2与氨水的当量配比为1：(2-5)。
作为本发明一种优选的实施方案，第一步中反应温度为50-100℃。
作为本发明一种优选的实施方案，第二步中反应温度为80-120℃。
作为本发明一种优选的实施方案，第一步中，3,6-二氢吡喃与L、过硫酸氢钾、乙酸钾的当量配比为1：0.1：10：28。
作为本发明一种优选的实施方案，第二步中，所述中间体2与氨水的当量配比为1：(4.0-4.5)。
作为本发明一种优选的实施方案，第一步中，反应温度为80℃。
作为本发明一种优选的实施方案，第二步中，反应温度为100℃。
本发明还提供了采用以上所述合成方法制得的(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇产品。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种新的(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇的合成方法，采用便宜易得的3,6-二氢吡喃为原料，首先手性环氧化得到中间体2；然后中间体2与氨水开环反应制备得到了(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇产品。本发明提供的制备方法原料均便宜易得，生产操作简单方便且安全，产物的纯化也较为简单，易于提纯，因此可开发为工业化生产方法。
具体实施方式
下面通过实施例，对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
本实施例提供的(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇的合成方法，反应式为：
，合成的步骤如下：
第一步：室温下，将84.1g(1.0mol)的3,6-二氢吡喃加入到3L的乙腈溶液中，然后降温到0度，机械搅拌下(80转/分钟)加入35.2g(0.1mol)的催化剂L，之后搅拌30分钟，然后再分批加入1.68公斤(10.0mol)的过硫酸氢钾，加料时间为1小时；然后再分批加入2.75公斤(28.0mol)的乙酸钾，加料时间为30分钟。加料完毕后搅拌缓慢升温，控制升温速度为每分钟1度左右，直至升温到80度。在80度温度下反应，气相检测当原料3,6-二氢吡喃消失后，然后缓慢降温至室温。之后开始后处理，先过滤，常压蒸馏掉约1L的乙腈，然后再加入5L的水，用甲基叔丁基醚(5L)萃取，甲基叔丁基醚相用饱和食盐水洗涤一次，纯水洗涤一次，有机相干燥，然后先常压蒸馏掉溶剂，将剩余物减压蒸馏，得到76.3g的环氧化产物，即中间体2，收率76.3％，ee值96.1％。
第二步：将上一步的76.3g(0.76mol)的中间体2加入到不锈钢反应釜中(500毫升)，然后加入230毫升(3.11mol)氨水，封闭反应釜，搅拌下缓慢升温到100度，反应16小时，之后降温到室温。将反应溶液减压蒸馏掉180毫升，将剩余的溶液用2mol/L的盐酸调pH值到4，然后再减压蒸馏去除溶剂。向剩余的固液混合物中加入35毫升的纯水，加热回流，发现仍有少量固体不溶，然后趁热过滤，滤液缓慢降温到0度，有大量固体析出，抽滤得到(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇的盐酸盐94.0g，收率80.5％，ee值98.6％。两步合成的总收率为61.4％。
产品(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇的盐酸盐的检测结果为：
1H NMR(DMSO-d6):8.17(br,3H),5.64(S,1H),3.83-3.78(m,2H),3.50-3.43(m,1H),3.34-3.25(m,1H),3.01-2.96(m,2H),1.95-1.91(m,1H),1.65-1.59(m,1H)；MS(M+H)+＝118.01。
参照实施例1的方法，平行进行了5个批次的(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇的盐酸盐制备，两步合成的总收率分别为60.7％、62.2％、61.9％、60.4％、64.1％，说明采用本发明方法可以稳定地制备得到目标产物。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (10)
1.一种(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇的合成方法，其特征在于，反应方程式为：
所述合成方法包括步骤：
第一步：3,6-二氢吡喃与L、过硫酸氢钾、乙酸钾在乙腈溶剂中反应得到中间体2；
第二步：所述中间体2与氨水反应，之后用盐酸调pH值得到产物(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，第一步中，所述3,6-二氢吡喃与L、过硫酸氢钾、乙酸钾的当量配比为1：(0.05-0.2)：(5-20)：(20-40)。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，第二步中，所述中间体2与氨水的当量配比为1：(2-5)。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，第一步中反应温度为50-100℃。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，第二步中反应温度为80-120℃。
6.根据权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于，第一步中，3,6-二氢吡喃与L、过硫酸氢钾、乙酸钾的当量配比为1：0.1：10：28。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，第二步中，所述中间体2与氨水的当量配比为1：(4.0-4.5)。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，第一步中，反应温度为80℃。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，第二步中，反应温度为100℃。
10.权利要求1-9任一项所述合成方法制得的(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇产品。
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