CN104230924B - 一种盐酸莫西沙星的合成方法 - Google Patents

一种盐酸莫西沙星的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种盐酸莫西沙星的合成方法，包括如下步骤：以结构如式(I)所示的主环螯合物和(S,S)‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷为原料，三乙胺为吸酸剂，在乙腈中缩合反应充分后，经浓缩、处理后溶解、酸解成盐、结晶、过滤、洗涤，干燥得到盐酸莫西沙星，其中所述的主环螯合物、乙腈、三乙胺、(S,S)‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷的重量比为1:(2‑10)：(0.08‑0.96):(0.30‑0.59)，其特征在于，所述的缩合反应温度为不低于30℃，低于70℃。本发明具有如下技术效果：在乙腈中控温不低于30℃且低于70℃进行亲核取代反应，反应条件更为温和，极大地减少了杂质的生成，节约能源。蒸去乙腈后处理方法简捷，乙醇中酸化得盐酸莫西沙星，适合工业化生产。

Description

一种盐酸莫西沙星的合成方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸莫西沙星的合成方法。
背景技术
盐酸莫西沙星是德国拜耳公司研制的第四代氟喹诺酮类药物，化学名为1-环丙基-6-氟-7-([S,S]-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-8-甲氧基-1,4-二氢--4-氧代-3-喹啉甲酸盐酸盐。本品于1999年9月首次在德国上市，同年12月在美国上市，用于治疗急性鼻窦炎、慢性支气管炎的急性发作、社区获得性肺炎，以及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感染。本品特点是几乎没有光敏反应，是治疗呼吸道感染较好的药物。
文献报道的盐酸莫西沙星合成主要有以下几种方法。
欧洲专利EP550903《Quinolone-and naphthyridone carboxylic acid derivativesas antibacterial agents》公开的盐酸莫西沙星的合成方法,路线如下：
该方法简单直接，但通过实验分析，发现杂质种类略多，且随反应时间增加杂质量逐渐变多；该方法步骤较多且每步收率不高，影响了最终的莫西沙星收率。
专利WO2005012285《AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATIONOF MOXIFLOXACIN HYDROCHLORIDE》公开的盐酸莫西沙星合成方法，路线如下：
该方法的杂质种类有明显的减少，但较高的回流反应温度使得杂质量随反应的进行增加较为明显。且螯合物与杂氮小环反应后，使用正己烷洗晶，再用NaOH及乙酸处理得羧酸莫西，再盐酸处理成盐。如此导致步骤繁杂，所需物料较多，不适于工业化生产。
专利CN102276603B《一种盐酸莫西沙星的清洁制备方法》公开的盐酸莫西沙星合成方法，路线如下：
该方法在WO2005012285的基础上，直接使用盐酸处理脱去螯合,其取代反应仍使用较高的反应温度(回流)的温度，能耗较高，另外杂质量随反应的进行增加较明显。
发明内容
已有三乙胺作吸酸剂的技术均在较高温度下进行主环螯合物与氮杂双环的取代反应，申请人研究中意外发现，取代反应使用较低的反应温度，该反应仍然可以快速反应，且杂质大大减少，粗品单杂≤0.1％，总杂质≤0.2％。
本发明目的在于提供一种反应条件温和、步骤简捷、成本低、收率高，易于工业化生产的一种盐酸莫西沙星的合成方法。
本发明中，结构如式(II)所示的盐酸莫西沙星的合成方法，包括如下步骤：
以结构如式(I)所示的主环螯合物和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷为原料，三乙胺为吸酸剂，在乙腈中缩合反应充分后，经浓缩、处理后溶解、酸解成盐、结晶、过滤、洗涤，干燥得到盐酸莫西沙星，其中所述的主环螯合物、乙腈、三乙胺、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的重量比为1:(2-10)：(0.08-0.96):(0.30-0.59)，其特征在于，所述的缩合反应温度为不低于30℃，低于70℃。
所述的缩合反应温度优选为30-50℃。
所述的缩合反应温度为30℃、35℃或50℃。
所述的浓缩方法如下：反应结束，真空减压蒸去乙腈，析出晶体。
所述的处理后溶解方法如下：直接向减压残留晶体加入无水乙醇，充分搅拌至溶解；或者先将残留晶体用正己烷或石油醚洗晶，再加入无水乙醇，充分搅拌至溶解；所述无水乙醇重量为主环螯合物的4倍。
所述的酸解成盐、结晶方法如下：向乙醇溶液中滴加3-12mol/L盐酸调至PH≤1，滴毕，降温至0-20℃，保温搅拌1-2h养晶。
所述的过滤、洗涤、干燥方法如下：养晶后过滤，用95％乙醇分两次洗滤饼，控制温度40-100℃，真空干燥至水分≤5.0％，得盐酸莫西沙星干粉。
所述的结构如式(I)所示的主环螯合物的合成方法如下：乙酸酐加热到70℃，在70-90℃之间缓慢加入硼酸，升温回流1h，然后冷却至70℃，搅拌下加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，升温至100-105℃之间反应1h，冷却至0℃，水洗、过滤、洗晶，干燥得螯合物；其中所述的乙酸酐、硼酸、喹啉羧酸乙酯的重量比为(2.0-5.0)：(0.3-0.5)：1。
所述的主环螯合物的合成方法中，水洗、过滤、洗晶方法如下：先缓慢加入足量冰水，然后加入0-5℃的足量冷水，保持在0-5℃之间2h，产物析出，过滤，足量水洗涤；所述的喹啉羧酸乙酯的重量与三次所用水的体积的重量体积比为1:(4-14):(4-14):(4-14)。
所述的干燥方法如下：控温40-60℃，真空干燥至水分≤5.0％。
本方法的反应式如下：
本发明具有如下技术效果：在乙腈中控温不低于30℃且低于70℃进行亲核取代反应，反应条件更为温和，极大地减少了杂质的生成，节约能源。蒸去乙腈后处理方法简捷，乙醇中酸化得盐酸莫西沙星，适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例6的盐酸莫西沙星的HPLC检测图谱；
图2为实施例6的盐酸莫西沙星的红外吸收光谱。
图3为实施例6的盐酸莫西沙星的核磁共振氢谱。
具体实施方式
实施例1主环螯合物的制备
小型反应釜中投入240g乙酸酐加热到70℃，在70-90℃之间缓慢加入36g硼酸，升温回流1h，然后冷却至70℃，搅拌下加入120g 1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，升温至100-105℃之间反应1h，冷却至0℃，先缓慢加入480ml冰水，然后加入0-5℃的480ml冷水，保持在0-5℃之间2h，产物析出，过滤，480ml水洗涤，40℃真空干燥至水分2％，得152.4g主环螯合物。
实施例2主环螯合物的制备
反应瓶中投入120g乙酸酐加热到70℃，在70-90℃之间缓慢加入12g硼酸，升温回流1h，然后冷却至70℃，搅拌下加入30g 1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，升温至100-105℃之间反应1h，冷却至0℃，先缓慢加入210ml冰水，然后加入0-5℃的210ml冷水，保持在0-5℃之间2h，产物析出，过滤，210ml水洗涤，50℃真空干燥至水分2.6％，得38.2g主环螯合物。
实施例3主环螯合物的制备
反应瓶中投入100g乙酸酐加热到70℃，在70-90℃之间缓慢加入10g硼酸，升温回流1h，然后冷却至70℃，搅拌下加入20g 1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，升温至100-105℃之间反应1h，冷却至0℃，先缓慢加入280ml冰水，然后加入0-5℃的280ml冷水，保持在0-5℃之间2h，产物析出，过滤，280ml水洗涤，50℃真空干燥至水分3.9％，得26.0g主环螯合物。
实施例4主环螯合物的制备
反应瓶中投入80g乙酸酐加热到70℃，在70-90℃之间缓慢加入12g硼酸，升温回流1h，然后冷却至70℃，搅拌下加入40g 1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，升温至100-105℃之间反应1h，冷却至0℃，先缓慢加入160ml冰水，然后加入0-5℃的240ml冷水，保持在0-5℃之间2h，产物析出，过滤，200ml水洗涤，40℃真空干燥至水分2％，得50.8g螯合物。
实施例5主环螯合物的制备
反应瓶中投入245g乙酸酐加热到70℃，在70-90℃之间缓慢加入25g硼酸，升温回流1h，然后冷却至70℃，搅拌下加入50g 1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，升温至100-105℃之间反应1h，冷却至0℃，先缓慢加入400ml冰水，然后加入0-5℃的400ml冷水，保持在0-5℃之间2h，产物析出，过滤，400ml水洗涤，50℃真空干燥至水分2.8％，得60.8g螯合物。
实施例6盐酸莫西沙星的制备
在反应瓶中加入主环螯合物(1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯)50g、乙腈198g、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷15.7g和三乙胺12.0g，控温50℃反应4h；反应结束，保温50℃，抽真空减压浓缩，回收乙腈；浓缩完毕，向浓缩残留物中加入200g无水乙醇，搅拌溶解后，于25℃向溶液中滴加12mol/L的盐酸，边滴边充分搅拌，调pH至1，保温搅拌1h；降温至5℃，搅拌养晶2h；养晶结束后，过滤，用95％乙醇洗两次，每次50g；湿粉60℃真空干燥至水分2.6％，得盐酸莫西沙星干粉48.0g，单个杂质≤0.1％，总杂质≤0.2％；以乙醇—水精制后，含量≥99％，符合欧洲药典EP-7.0的本品质量标准要求，总杂质＜0.1％。
对所得盐酸莫西沙星精制品进行分析，结果如图1、图2和图3所示。
如图1所示，由HPLC检测图谱可知，总杂为0.02％，明显优于回流缩合反应法残留的杂质量，说明本发明的合成方法比现有方法具有质量优势。
如图2所示，红外吸收光谱与购自欧盟药典委员会的盐酸莫西沙星对照品的图谱一致。
如图3所示，核磁共振氢谱与购自欧盟药典委员会的盐酸莫西沙星对照品的图谱一致。
实施例7盐酸莫西沙星的制备
在反应瓶中加入主环螯合物(1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯)50g、乙腈100g、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷15.0g和三乙胺4.0g，控温30℃反应5.0h；反应结束，升温至40℃，抽真空减压浓缩，回收乙腈；浓缩完毕，向浓缩残留物中加入200g无水乙醇，搅拌溶解后，于10℃向溶液中滴加3mol/L的盐酸，边滴边充分搅拌，调pH至1后再滴已滴入量5％的盐酸，保温搅拌1h；降温至0℃，搅拌养晶1h；养晶结束后，过滤，用95％乙醇洗两次，每次50g；湿粉40℃真空干燥至水分3.2％，得盐酸莫西沙星干粉43.1g，单个杂质≤0.1％，总杂质≤0.2％；以乙醇—水精制后，含量≥99％，符合欧洲药典EP-7.0的本品质量标准要求，总杂质＜0.1％。
实施例8盐酸莫西沙星的制备
在反应瓶中加入主环螯合物(1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯)50g、乙腈500g、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷29.5g和三乙胺48.0g，控温60℃反应2.0h；反应结束，保温80℃，抽真空减压浓缩，回收乙腈；浓缩完毕，向残留物中加入115ml正己烷，充分搅拌1h，过滤，向所得晶体加入200g无水乙醇，搅拌溶解后，于50℃向溶液中滴加8mol/L的盐酸，边滴边充分搅拌，调pH至1后再滴已滴入量10％的盐酸，保温搅拌1h；降温至20℃，搅拌养晶1.5h；养晶结束后，过滤，用95％乙醇洗两次，每次50g；湿粉100℃真空干燥至水分2.9％，得盐酸莫西沙星干粉40.5g，单个杂质≤0.1％，总杂质≤0.2％；以乙醇—水精制后，含量≥99％，符合欧洲药典EP-7.0的本品质量标准要求，总杂质＜0.1％。
实施例9盐酸莫西沙星的制备
在反应瓶中加入主环螯合物(1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯)5g、乙腈10g、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷1.5g和三乙胺0.4g，控温50℃反应4h；反应结束，保温60℃，抽真空减压浓缩；浓缩完毕，向浓缩残留物中加入20g无水乙醇，搅拌溶解后，于25℃向溶液中滴加12mol/L的盐酸，边滴边充分搅拌，调pH至1，保温搅拌1h；降温至5℃，搅拌养晶2h；养晶结束后，过滤，用95％乙醇洗两次，每次5g；湿粉60℃真空干燥至水分2.5％，得盐酸莫西沙星干粉4.7g，单个杂质≤0.1％，总杂质≤0.2％；以乙醇—水精制后，含量≥99％，符合欧洲药典EP-7.0的本品质量标准要求，总杂质＜0.1％。
实施例10盐酸莫西沙星的制备
在反应瓶中加入主环螯合物(1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯)5g、乙腈30g、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷2.2g和三乙胺2.6g，控温50℃反应4h；反应结束，保温60℃，抽真空减压浓缩；浓缩完毕，向浓缩残留物中加入20g无水乙醇，搅拌溶解后，于30℃向溶液中滴加12mol/L的盐酸，边滴边充分搅拌，调pH至1，保温搅拌1h；降温至5℃，搅拌养晶2h；养晶结束后，过滤，用95％乙醇洗两次，每次5g；湿粉60℃真空干燥至水分2.5％，得盐酸莫西沙星干粉4.8g，单个杂质≤0.1％，总杂质≤0.2％；以乙醇—水精制后，含量≥99％，符合欧洲药典EP-7.0的本品质量标准要求，总杂质＜0.1％。
实施例11盐酸莫西沙星的制备
在反应瓶中加入主环螯合物(1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯)5g、乙腈50g、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷2.9g和三乙胺4.8g，控温50℃反应4h；反应结束，保温60℃，抽真空减压浓缩；浓缩完毕，向浓缩残留物中加入20g无水乙醇，搅拌溶解后，于27℃向溶液中滴加12mol/L的盐酸，边滴边充分搅拌，调pH至1，保温搅拌1h；降温至5℃，搅拌养晶2h；养晶结束后，过滤，用95％乙醇洗两次，每次5g；湿粉60℃真空干燥至水分2.8％，得盐酸莫西沙星干粉4.4g，单个杂质≤0.1％，总杂质≤0.2％；以乙醇—水精制后，含量≥99％，符合欧洲药典EP-7.0的本品质量标准要求，总杂质＜0.1％。
实施例12盐酸莫西沙星的制备
在反应瓶中加入主环螯合物(1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯)50g、乙腈198g、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷15.7g和三乙胺12.0g，控温30℃反应4h；反应结束，升温至50℃，抽真空减压浓缩，回收乙腈；浓缩完毕，向浓缩残留物中加入198g无水乙醇，搅拌溶解后，于25℃向溶液中滴加12mol/L的盐酸，边滴边充分搅，调PH至1，保温搅拌1h；降温至5℃，搅拌养晶2h；养晶结束后，过滤，用95％乙醇洗两次，每次50g；湿粉50℃真空干燥至水分2.6％，得盐酸莫西沙星干粉48.0g；含量≥99％，符合欧洲药典EP-7.0的本品质量标准要求，单个杂质≤0.1％，总杂质≤0.2％。
实施例13盐酸莫西沙星的制备
在反应瓶中加入主环螯合物(1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯)50g、乙腈148g、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷15.2g和三乙胺15.0g，控温40℃反应3.5h；反应结束，升温至45℃，抽真空减压浓缩，回收乙腈；浓缩完毕，向浓缩残留物中加入170g无水乙醇，搅拌溶解后，于30℃向溶液中滴加10mol/L的盐酸，边滴边充分搅，调PH至1后再滴已滴入量5％的盐酸，保温搅拌2h；降温至5℃，搅拌养晶2h；养晶结束后，过滤，用95％乙醇洗两次，每次50g；湿粉70℃真空干燥至水分2.8％，得盐酸莫西沙星干粉43.1g。含量≥99％，符合欧洲药典EP-7.0的本品质量标准要求，单个杂质≤0.1％，总杂质≤0.2％。
实施例14盐酸莫西沙星的制备
在反应瓶中加入主环螯合物(1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯)50g、乙腈220g、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷23.5g和三乙胺24.0g，控温69℃反应3h；反应结束，保温50℃，抽真空减压浓缩，回收乙腈；浓缩完毕，向残留物中加入115ml正己烷，充分搅拌1h，过滤，向所得晶体加入220g无水乙醇，搅拌溶解后，于25℃向溶液中滴加11mol/L的盐酸，边滴边充分搅，调PH至1后再滴已滴入量10％的盐酸，保温搅拌3h；降温至5℃，搅拌养晶2h；养晶结束后，过滤，用95％乙醇洗两次，每次50g；湿粉95℃真空干燥至水分3.0％，得盐酸莫西沙星干粉40.5g。含量≥99％，符合欧洲药典EP-7.0的本品质量标准要求，单个杂质≤0.1％，总杂质≤0.2％。
实施例15
以CN102276603B实施例2反应条件、主环螯合物50g投料小试，并与本专利实施例6进行了反应过程监控及产品质量对比，结果显示本发明的产品质量能够得到更好的控制，其中，未知详细毒理作用且难以精制去除的杂质F含量小于0.1％(通常情况下，该类型杂质药用级控制限度要求小于0.1％)。具体如下：
注：*杂质F结构：
另外，其他条件不变，仅改变实施例6的缩合反应温度，对其反应4h副产物的百分比、反应物残留百分比随温度的变化关系进行研究，结果如下表：
温度 4h副产物百分比 4h反应物残留(主环螯合物)百分比
20 ＜0.1％ 6.2％
25 ＜0.1％ 1.5％
30 ＜0.1％ 0.1％
35 ＜0.1％ ＜0.1％
50 0.1％ ＜0.1％
60 0.5％ ＜0.1％
70 2.2％ ＜0.1％
回流 7.3％ ＜0.1％
兼顾保证反应速率和降低反应副产物，选择缩合反应温度为不低于30℃，低于70℃，优选为30-50℃，更优选30℃、35℃或50℃。

Claims (10)

1.一种结构如式(II)所示的盐酸莫西沙星的合成方法，包括如下步骤：
以结构如式(I)所示的主环螯合物和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷为原料，三乙胺为吸酸剂，在乙腈中缩合反应充分后，经浓缩、处理后溶解、酸解成盐、结晶、过滤、洗涤，干燥得到盐酸莫西沙星，其中所述的主环螯合物、乙腈、三乙胺、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的重量比为1:(2-10)：(0.08-0.96):(0.30-0.59)，其特征在于，所述的缩合反应温度为不低于30℃，低于70℃。
2.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星的合成方法，其特征在于，所述的缩合反应温度为30-50℃。
3.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星的合成方法，其特征在于，所述的缩合反应温度为30℃、35℃或50℃。
4.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星的合成方法，其特征在于，所述的浓缩方法如下：反应结束，真空减压蒸去乙腈，析出晶体。
5.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星的合成方法，其特征在于，所述的处理后溶解方法如下：直接向减压残留晶体加入无水乙醇，充分搅拌至溶解；或者先将残留晶体用正己烷或石油醚洗晶，再加入无水乙醇，充分搅拌至溶解；所述无水乙醇重量为主环螯合物的4倍。
6.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星的合成方法，其特征在于，所述的酸解成盐、结晶方法如下：向乙醇溶液中滴加3-12mol/L盐酸调至PH≤1，滴毕，降温至0-20℃，保温搅拌1-2h养晶。
7.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星的合成方法，其特征在于，所述的过滤、洗涤、干燥方法如下：养晶后过滤，用95％乙醇分两次洗滤饼，控制温度40-100℃，真空干燥至水分≤5.0％，得盐酸莫西沙星干粉。
8.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星的合成方法，其特征在于，所述的结构如式(I)所示的主环螯合物的合成方法如下：乙酸酐加热到70℃，在70-90℃之间缓慢加入硼酸，升温回流1h，然后冷却至70℃，搅拌下加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，升温至100-105℃之间反应1h，冷却至0℃，水洗、过滤、洗晶，干燥得螯合物；其中所述的乙酸酐、硼酸、喹啉羧酸乙酯的重量比为(2.0-5.0)：(0.3-0.5)：1。
9.根据权利要求8所述的盐酸莫西沙星的合成方法，其特征在于，所述的水洗、过滤、洗晶方法如下：先缓慢加入足量冰水，然后加入0-5℃的足量冷水，保持在0-5℃之间2h，产物析出，过滤，足量水洗涤；所述的喹啉羧酸乙酯的重量与三次所用水的体积的重量体积比为1:(4-14):(4-14):(4-14)。
10.根据权利要求8所述的盐酸莫西沙星的合成方法，其特征在于，所述的干燥方法如下：控温40-60℃，真空干燥至水分≤5.0％。
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