CN113321652A - 一种盐酸莫西沙星的除硼方法、一种盐酸莫西沙星纯品的制备方法 - Google Patents

一种盐酸莫西沙星的除硼方法、一种盐酸莫西沙星纯品的制备方法 Download PDF

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CN113321652A CN202110733810.8A CN202110733810A CN113321652A CN 113321652 A CN113321652 A CN 113321652A CN 202110733810 A CN202110733810 A CN 202110733810A CN 113321652 A CN113321652 A CN 113321652A
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Abstract

本发明提供了一种盐酸莫西沙星的除硼方法、一种盐酸莫西沙星纯品的制备方法，属于药物制备技术领域。本发明在pH值为8～9条件下，使用LSC‑800树脂进行吸附除硼酸，LSC‑800树脂是一种苯乙烯和二乙烯苯交联、具有N‑甲基葡萄糖胺基的大孔结构螯合树脂。LSC‑800树脂的多元醇基部分能够与硼酸根之间生成络合阴离子，LSC‑800树脂的胺基部分能够作为阴离子交换基，捕捉生成的络合阴离子，从而实现选择吸附含硼酸盐酸莫西沙星中的硼酸根离子，实现硼酸根离子的有效脱除。实施例结果表明，采用本发明提供的除硼方法，所得盐酸莫西沙星中无硼酸检出。

Description

一种盐酸莫西沙星的除硼方法、一种盐酸莫西沙星纯品的制 备方法
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，特别涉及一种盐酸莫西沙星的除硼方法、一种盐酸莫西沙星纯品的制备方法。
背景技术
盐酸莫西沙星是具有广谱作用和抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。盐酸莫西沙星在体外显示出对革兰阳性细菌、革兰阴性细菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物，如支原体、衣原体和军团菌有广谱抗菌活性。盐酸莫西沙星的抗菌作用机制为干扰Ⅱ、Ⅳ拓扑异构酶。拓扑异构酶是控制DNA拓扑和在DNA复制、修复和转录中关键的酶，其杀菌曲线表明，莫西沙星具有浓度依赖性的杀菌活性。盐酸莫西沙星作为新一代氟喹诺酮类药以广谱、高效、抗耐药性强、副作用较小等优势，具有很好的发展前景。
目前，各国对药物遗传毒性杂质的要求越来越严格。盐酸莫西沙星制备工艺中使用了硼酸，近些年的研究表明硼酸及其酯具有一定的致突变性，硼酸作为警示结构的潜在基因毒性值得深入研究。但是目前文献报道的盐酸莫西沙星制备工艺均未有针对硼酸根的去除，其产品中硼酸会存在残留，例如发明人采用现有技术专利CN201410405137.5一种盐酸莫西沙星的合成方法的方法所得盐酸莫西沙星中硼酸的残留量为114ppm。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种盐酸莫西沙星的除硼方法、一种盐酸莫西沙星纯品的制备方法。本发明提供的方法能够有效去除盐酸莫西沙星中的硼酸根离子。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种盐酸莫西沙星的除硼方法，包括以下步骤：
(2)将盐酸莫西沙星粗品与水混合，调节混合液的pH值为8～10，加入LSC-800树脂进行除硼反应，得到除硼反应液，所述盐酸莫西沙星粗品中含有杂质硼酸；
(2)将所述除硼反应液与盐酸混合，进行成盐反应，得到盐酸莫西沙星纯品。
优选的，所述盐酸莫西沙星粗品与水的质量比为1:6～10。
优选的，所述盐酸莫西沙星粗品与LSC-800树脂的质量比为1:0.01～0.05。
优选的，所述除硼反应的温度为10～40℃，时间为1～4h。
本发明提供了一种盐酸莫西沙星纯品的制备方法，包括以下步骤：
(a)以乙酸为溶剂，在90～110℃，将硼酸和乙酸酐混合，将所得混合液与1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯混合进行螯合反应，得到中间体螯合物；
(b)以甲醇为溶剂，将所述中间体螯合物与(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶混合，进行缩合反应，得到莫西螯合物-甲醇溶液；
(c)将所述莫西螯合物-甲醇溶液与浓盐酸混合，进行冷却析晶，得到盐酸莫西沙星粗品；
(d)按照上述盐酸莫西沙星的除硼方法进行除硼反应，得到成盐反应液；
(e)将所述成盐反应液第一降温至60～80℃，进行第一搅拌析晶；之后将第一搅拌析晶后的固液混合物第二降温至0～10℃，进行第二搅拌析晶，得到盐酸莫西沙星纯品。
优选的，所述步骤(a)中螯合反应的温度为90～100℃，时间为2～3h。
优选的，所述步骤(a)中1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯与硼酸、乙酸酐的质量比为1：(0.25～0.35)：(1.7～1.8)。
优选的，所述步骤(b)中缩合反应的温度为50～60℃，时间为6～8h。
优选的，所述步骤(b)中中间体螯合物与(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶的质量比为1:0.3～0.4。
优选的，所述步骤(c)中莫西螯合物-甲醇溶液与浓盐酸混合的温度为20～30℃。
本发明提供了一种盐酸莫西沙星的除硼方法，包括以下步骤：(1)将盐酸莫西沙星粗品与水混合，调节混合液的pH值为8～10，加入LSC-800树脂进行除硼反应，得到除硼反应液，所述盐酸莫西沙星粗品中含有杂质硼酸；(2)将所述除硼反应液与盐酸混合，进行成盐反应，得到盐酸莫西沙星纯品。本发明在pH值为8～10条件下，使用LSC-800树脂进行吸附除硼，LSC-800树脂是一种苯乙烯和二乙烯苯交联、具有N-甲基葡萄糖胺基的大孔螯合树脂。LSC-800树脂的多元醇基部分能够与硼酸根之间生成络合阴离子，LSC-800树脂的胺基部分能够作为阴离子交换基，捕捉生成的络合阴离子，从而实现选择吸附含硼盐酸莫西沙星中的硼酸根离子，实现硼酸根离子的有效脱除。进一步的，本发明所述LSC-800树脂可以再生，能够降低除硼成本。实施例结果表明，采用本发明提供的除硼方法，所得盐酸莫西沙星中无硼酸检出。
本发明提供了一种盐酸莫西沙星纯品的制备方法，包括以下步骤：(a)以乙酸为溶剂，在90～110℃，将硼酸和乙酸酐混合，将所得混合液与1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯混合进行螯合反应，得到中间体螯合物；(b)以甲醇为溶剂，将所述中间体螯合物与(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶混合，进行缩合反应，得到莫西螯合物-甲醇溶液；(c)将所述莫西螯合物-甲醇溶液与浓盐酸混合，进行冷却析晶，得到盐酸莫西沙星粗品；(d)按照上述盐酸莫西沙星的除硼方法进行除硼反应，得到成盐反应液；(e)将所述成盐反应液第一降温至60～80℃，进行第一搅拌析晶；之后将第一搅拌析晶后的固液混合物第二降温至0～10℃，进行第二搅拌析晶，得到盐酸莫西沙星纯品。本发明提供的制备方法条件温和、绿色环保、成本低廉，能够得到高纯、无硼酸残留的盐酸莫西沙星。具体的，本发明在90～110℃下，将硼酸和乙酸酐混合，反应温和；本发明使用乙酸、甲醇作为溶剂，绿色环保；本发明在制备过程中无需加入催化剂、缚酸剂，降低了反应原料的成本；本发明通过控制成盐反应液的第一搅拌析晶和第二搅拌析晶的温度，能够得到柱状结晶的高纯酸莫西沙星。实施例结果表明，本发明所得盐酸莫西沙星纯品的纯度99.92％，且无硼酸检出。
附图说明
图1为本发明盐酸莫西沙星纯品的制备流程图；
图2为本发明实施例1所得产物的1H-NMR图谱；
图3为本发明实施例1所得产物的13C-NMR图谱。
具体实施方式
本发明提供了一种盐酸莫西沙星的除硼方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸莫西沙星粗品与水混合，调节混合液的pH值为8～10，加入LSC-800树脂进行除硼反应，得到除硼反应液，所述盐酸莫西沙星粗品中含有杂质硼酸；
(2)将所述除硼反应液与盐酸混合，进行成盐反应，得到盐酸莫西沙星纯品。
本发明将盐酸莫西沙星粗品与水混合，调节混合液的pH值为8～10，加入LSC-800树脂进行除硼反应，得到除硼反应液。在本发明中，所述盐酸莫西沙星粗品为采用硼酸作为螯合剂制备的盐酸莫西沙星，含有杂质硼。在本发明中，所述水优选为纯化水；所述含硼酸盐酸莫西沙星与水的质量比优选为1:6～10，更优选为1:8～9。
本发明调节混合液的pH值为8～10，优选调节至9。在本发明中，所述调节混合pH值的碱性试剂优选为氢氧化钠溶液，所述氢氧化钠溶液的质量浓度优选为10～30％，更优选为15～20％。
在本发明中，所述含硼酸盐酸莫西沙星与LSC-800树脂的质量比优选为1:0.01～0.05，更优选为1:0.01～0.02。在本发明中，所述LSC-800树脂的来源优选为市售；作为本发明的一个具体实施例，所述LSC-800树脂购自西安蓝晓科技新材料股份有限公司。
在本发明中，所述除硼反应的温度优选为10～40℃，更优选为20～30h；时间优选为1～4h，更优选为2～3h。本发明优选在搅拌的条件下进行所述除硼反应，所述搅拌的转速优选为100～300rpm，更优选为200rpm。
得到所述除硼反应液后，本发明将所述除硼反应液与盐酸混合，进行成盐反应，盐酸莫西沙星纯品。在本发明中，所述盐酸优选为浓盐酸，所述浓盐酸的质量浓度优选为36～38％，更优选为37％。在本发明中，所述除硼反应液与盐酸混合后，所得混合液的pH值优选为1～2。
在本发明中，所述成盐反应的温度优选为90～100℃，更优选为95℃。本发明荣国所述成盐反应，得到除硼酸后的盐酸莫西沙星。
所述成盐反应后，本发明优选对所述成盐反应液进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：
对所述成盐水溶液经固液分离，所得液体依次进行第一降温析晶和第二降温析晶，得到固体产物；
对所述固体产物依次进行洗涤和干燥，得到盐酸莫西沙星纯品。
本发明对所述固液分离的方式没有特殊的要求，使用本领域技术人员熟知的固液分离方式即可，具体的如过滤。
在本发明中，所述第一降温析晶的温度优选为60～80℃，更优选为70℃；时间优选为0.5～1h，更优选为0.6～0.8h。所述第二降温析晶的温度优选为0～10℃，更优选为0～5℃；时间优选为2～3h，更优选为2.5h。在本发明中，所述第一降温析晶和第二降温析晶优选在搅拌的条件下进行，所述搅拌的转速优选独立为100～300rpm，更优选为200rpm。
在本发明中，所述第二降温析晶后，本发明优选对析晶后的液体进行离心，得到固体产物。
本发明对所述固体产物的洗涤和干燥方式没有特殊的要求，使用本领域技术人员熟知的洗涤和干燥方式即可。
在本发明中，所述LSC-800树脂在进行除硼反应后可以再生，在本发明中，所述再生的方法优选包括以下步骤：
将盐酸溶液与已使用LSC-800树脂混合，依次进行搅拌和静置，之后倒出盐酸溶液，重复上述操作2次，使用纯水洗涤静置后的LSC-800树脂，得到再生LSC-800树脂。
在本发明中，所述盐酸溶液的质量浓度优选为4％；所述盐酸溶液的体积优选为LSC-800树脂体积的1～2倍。在本发明中，所述搅拌和静置的温度优选为室温；单次搅拌的时间优选为15～30min，更优选为20～25min；单次静置的时间优选为15～30min，更优选为20～25min。本发明对所述洗涤的方式没有特殊的要求，使用本领技术人员熟知的洗涤方式即可。在本发明中，所述洗涤后所得洗涤液的pH值优选为5～7。
或者，所述再生的方法优选包括以下步骤：
将氢氧化钠溶液与已使用LSC-800树脂混合，依次进行搅拌和静置，之后倒出氢氧化钠溶液，重复上述操作2次，使用纯水洗涤静置后的LSC-800树脂，得到再生LSC-800树脂。
在本发明中，所述氢氧化钠溶液的质量浓度优选为4％；所述氢氧化钠溶液的体积优选为LSC-800树脂体积的1～2倍。在本发明中，所述搅拌和静置的温度优选为室温；单次搅拌的时间优选为15～30min，更优选为20～25min；单次静置的时间优选为15～30min，更优选为20～25min。本发明对所述洗涤的方式没有特殊的要求，使用本领技术人员熟知的洗涤方式即可。在本发明中，所述洗涤后所得洗涤液的pH值优选为7～8。
本发明提供了一种盐酸莫西沙星纯品的制备方法，包括以下步骤：
(a)以乙酸为溶剂，在90～110℃，将硼酸和乙酸酐混合，将所得混合液与1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯混合进行螯合反应，得到中间体螯合物；
(b)以甲醇为溶剂，将所述中间体螯合物与(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶混合，进行缩合反应，得到莫西螯合物-甲醇溶液；
(c)将所述莫西螯合物-甲醇溶液与浓盐酸混合，进行冷却析晶，得到盐酸莫西沙星粗品；
(d)按照上述盐酸莫西沙星的除硼方法进行除硼反应，得到成盐反应液；
(e)将所述成盐反应液第一降温至60～80℃，进行第一搅拌析晶；之后将第一搅拌析晶后的固液混合物第二降温至0～10℃，进行第二搅拌析晶，得到盐酸莫西沙星纯品。
本发明以乙酸为溶剂，在90～110℃下，优选在95～10℃下，将所得混合液与1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(简称环合酯)混合，进行螯合反应，得到中间体螯合物。在本发明中，所述混合的方式优选为：在搅拌的条件下，将硼酸加入到乙酸中，控温在90～110℃下，滴加入乙酸酐，之后加入环合酯，进行螯合反应。
在本发明中，所述环合酯与硼酸、乙酸酐的质量比优选为1：(0.25～0.35)：(1.7～1.8)，更优选为1:0.29:1.74。在本发明中，所述环合酯与乙酸的质量比优选为1:0.6～0.7，更优选为1:0.65。在本发明中，所述螯合反应的温度优选为90～100℃，更优选为95℃，时间为2～3h，更优选为2.5h。
所述螯合反应后，本发明优选对所得螯合反应液进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：
将所述螯合反应液降温至40～50℃后与冰水混合，进行析晶，得到固体产物；
对所述固体产物依次进行洗涤和干燥，得到中间体螯合物纯品。
在本发明中，所述冰水的质量为环合酯质量的5～8倍，优选为6～7倍。在本发明中，所述析晶的温度优选为0～5℃，更优选为2～4℃；时间优选为1～2h，更优选为1.5h。所述析晶后，本发明优选对析晶后的液体进行离心，得到固体产物。
在本发明中，所述洗涤用洗涤剂优选为0～5℃的冷水。本发明通过所述洗涤，将固体产物洗涤至中性。在本发明中，所述干燥优选为70℃下鼓风干燥，所述干燥后所得中间体螯合物的含水量优选≤5％。
得到所述中间体螯合物后，本发明以甲醇为溶剂，将所述中间体螯合物与(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(简称莫西小环)混合，进行缩合反应，得到莫西螯合物-甲醇溶液。在本发明中，所述混合的方式优选为：向甲醇中加入中间体螯合物，滴加莫西小环。在本发明中，所述中间体螯合物与莫西小环的质量比优选为1:0.3～0.4，更优选为1:0.3～0.35；所述中间体螯合物与甲醇的质量比优选为1:3～5，更优选为1:3～4。
在本发明中，所述缩合反应的温度优选为50～60℃，更优选为55℃；时间优选为6～8h，更优选为7h。
所述缩合反应后，所得缩合反应液为莫西螯合物的甲醇溶液。本发明不对所得缩合反应液进行后处理，直接进行下一步操作。
得到所述莫西螯合物-甲醇溶液后，本发明将所述莫西螯合物-甲醇溶液与浓盐酸混合，进行冷却析晶，得到盐酸莫西沙星粗品，即含硼酸盐酸莫西沙星。在本发明中，所述浓盐酸的质量浓度优选为36～38％，更优选为37％。在本发明中，所述混合的方式优选为搅拌混合，所述混合时莫西螯合物-甲醇溶液的温度优选为20～30℃，更优选为25℃。在本发明中，所述莫西螯合物-甲醇溶液与浓盐酸混合的pH值优选为1～2。
在本发明中，所述冷却析晶的温度优选为0～10℃，更优选为2～8℃；时间优选为2～4h，更优选为3h。在本发明中，所述冷却析晶优选在搅拌的条件下进行，所述搅拌的转速优选为100～300rpm，更优选为200rpm。所述冷却后，本发明优选对所述冷却析晶后的液体进行离心，得到含硼酸盐酸莫西沙星固体。
得到所述盐酸莫西沙星粗品后，本发明按照上文的除硼方法进行除硼反应，得到成盐反应液，将所述成盐反应液第一降温至60～80℃，进行第一搅拌析晶；之后第二降温至0～10℃，进行第二搅拌析晶，得到盐酸莫西沙星纯品。由于除硼方法相同，在此不再赘述。
本发明将所述成盐反应液第一降温至60～80℃，优选降温至70℃，进行第一搅拌析晶。在本发明中，所述第一搅拌析晶的时间优选为0.5～1h，更优选为0.6～0.8h，搅拌的转速优选为100～300rpm，更优选为200rpm。
本发明将第一搅拌析晶后的液体降温至0～10℃，更优选为2～8h，进行第二搅拌析晶。在本发明中，所述第二搅拌析晶的时间优选为2～3h，更优选为2.5h，搅拌的转速优选为100～300rpm，更优选为200rpm。
所述第二搅拌析晶后，本发明优选对所得第二搅拌析晶后的液体进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：
对第二搅拌析晶后的液体进行依次离心、所得固体洗涤和干燥，得到盐酸莫西沙星纯品。本发明对所述离心的方式没有特殊的要求，使用本领域技术人员熟知的离心方式即可。在本发明中，所述洗涤用洗涤剂优选为纯化水；在本发明中，所述干燥的方式优选为鼓风干燥，所述干燥的温度优选为50～60℃，更优选为55℃；时间优选为6～8h，更优选为7h。
在本发明中，所述盐酸莫西沙星纯品的制备流程图如图1所示。
下面结合实施例对本发明提供的一种盐酸莫西沙星的除硼方法、一种盐酸莫西沙星纯品的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
步骤一：螯合物的制备
向反应釜中加入乙酸5.20kg，搅拌下加入硼酸2.32kg，搅拌升温至90℃，并控温90℃向体系中滴加乙酸酐13.92kg，加毕，保温110℃搅拌反应0.5h，随后降温至95℃，加入环合酯8.00kg，保温90℃螯合反应2h，螯合反应结束后，将料液降温40℃，将反应液倒入48.00kg冰水中，析出大量固体，控温0～5℃，析晶1h，离心过滤，滤饼使用0℃冷水洗涤至中性，于70℃鼓风干燥至水分＜5.0％，得到中间体螯合物10.35kg，收率98.8％。
步骤二：莫西螯合物的制备
反应釜中加入甲醇40.00kg，搅拌下加入中间体螯合物10.00kg，滴加莫西小环3.00kg，控温不超过60℃，滴毕，控温60℃缩合反应6h，降温至20℃，得到莫西螯合物甲醇溶液，直接进行下一步。
步骤三：盐酸莫西沙星纯品的制备
将莫西螯合物甲醇溶液，控温20℃，搅拌下滴加浓盐酸，调节pH至1，然后降温至5℃，搅拌析晶3h。离心过滤。滤饼加入反应釜中，再加入纯化水80.00kg，搅拌下，滴加20％氢氧化钠水溶液，调节pH至8，加入LSC-800树脂0.10kg，控温20℃，搅拌吸附除硼酸1h，过滤，滤液用浓盐酸，调节pH至1，升温至90℃，得到盐酸莫西沙星水溶液，过滤，滤液先降温至70℃，搅拌析晶0.5h，然后降温至5℃，搅拌析晶2.5h，离心过滤，纯化水淋洗，滤饼于50℃鼓风干燥6h，得到盐酸莫西沙星纯品7.24kg，总收率69.1％，纯度99.95％。
所得产物的1H-NMR图谱如图2所示，由图2可以看出，所得产物为盐酸莫西沙星。
所得产物的13C-NMR图谱如图3所示，由图3可以看出，所得产物为盐酸莫西沙星。
对所得产物中的硼酸含量采用ICP-MS进行检测，经检测，产品中未检出硼酸。
实施例2
步骤一：螯合物的制备
向反应釜中加入乙酸4.80kg，搅拌下加入硼酸2.00kg，搅拌升温至90℃，并控温100℃向体系中滴加乙酸酐13.60kg，加毕，保温115℃搅拌反应0.5h，随后降温至95℃，加入环合酯8.00kg，保温95℃反应2.5h，反应结束后，将料液降温45℃，将反应液倒入40.00kg冰水中，析出大量固体，控温2℃，析晶1.5h，离心过滤，滤饼在2℃下的冷水洗涤至中性，于70℃鼓风干燥至水分＜5.0％得到中间体螯合物10.20kg，收率97.4％。
步骤二：莫西螯合物的制备
反应釜中加入甲醇30.00kg，搅拌下加入中间体螯合物10.00kg，滴加莫西小环4.00kg，控温不超过60℃，滴毕，控温55℃反应7h，降温至25℃，得到莫西螯合物甲醇溶液，直接进行下一步。
步骤三：盐酸莫西沙星的制备
将莫西螯合物甲醇溶液，控温25℃，搅拌下滴加浓盐酸，调节pH至1.5，然后降温至5℃，搅拌析晶3h。离心过滤。滤饼加入反应釜中，再加入纯化水60.00kg，搅拌下，滴加10％氢氧化钠水溶液，调节pH至9，加入LSC-800树脂0.10kg，控温25℃，搅拌吸附除硼酸2h，过滤，滤液用浓盐酸，调节pH至1.5，升温至95℃，得到盐酸莫西沙星水溶液，过滤，滤液先降温至70℃，搅拌析晶0.8h，然后降温至5℃，搅拌析晶2.5h，离心过滤，纯化水淋洗，滤饼于55℃鼓风干燥7h，得到盐酸莫西沙星纯品7.19kg，总收率67.7％。纯度99.92％。
对所得产物中的硼酸含量进行检测，经检测，产品中未检出硼酸。
实施例3
步骤一：螯合物的制备
向反应釜中加入乙酸5.60kg，搅拌下加入硼酸2.80kg，搅拌升温至90℃，并控温110℃向体系中滴加乙酸酐14.40kg，加毕，保温120℃搅拌反应0.5h，随后降温至95℃，加入环合酯8.00kg，保温100℃反应3h，反应结束后，将料液降温50℃，将反应液倒入64.00kg冰水中，析出大量固体，控温5℃，析晶2h，离心过滤，滤饼5℃冷水洗涤至中性，于70℃鼓风干燥至水分＜5.0％得到中间体螯合物10.22kg，收率97.6％。
步骤二：莫西螯合物的制备
反应釜中加入甲醇50.00kg，搅拌下加入中间体螯合物10.00kg，滴加莫西小环3.00kg，控温不超过60℃，滴毕，控温60℃反应8h，降温至30℃，得到莫西螯合物甲醇溶液，直接进行下一步。
步骤三：盐酸莫西沙星的制备
将莫西螯合物甲醇溶液，控温30℃，搅拌下滴加浓盐酸，调节pH至2，然后降温至10℃，搅拌析晶4h。离心过滤。滤饼加入反应釜中，再加入纯化水100.00kg，搅拌下，滴加30％氢氧化钠水溶液，调节pH至10，加入LSC-800树脂0.50kg，控温20℃，搅拌吸附除硼酸4h，过滤，滤液用浓盐酸，调节pH至2，升温至100℃，得到盐酸莫西沙星水溶液，过滤，滤液先降温至80℃，搅拌析晶1h，然后降温至10℃，搅拌析晶3h，离心过滤，纯化水淋洗，滤饼于60℃鼓风干燥8h，得到盐酸莫西沙星纯品7.21kg，总收率68.0％。纯度99.93％。
对所得产物中的硼酸含量进行检测，经检测，产品中未检出硼酸。
对比例1
采用专利CN201410405137.5的方法制备盐酸莫西沙星，方法如下：
在反应釜中投入16.00kg乙酸酐加热到70℃，在70～90℃之间缓慢加入2.40kg硼酸，升温回流1h，然后冷却至70℃，搅拌下加入8.00kg环合酯，升温至100～105℃之间反应1h，冷却至0℃，先缓慢加入32L冰水，然后加入0～5℃的48L冷水，保持在0～5℃之间2h，产物析出，过滤，40L水洗涤，40℃真空干燥至水分2％，得10.05kg中间体螯合物。
在反应釜中加入中间体螯合物10.00kg、乙腈39.6kg、莫西小环3.14kg和三乙胺2.40kg，控温50℃反应4h；反应结束，保温50℃，抽真空减压浓缩，回收乙腈；浓缩完毕，向浓缩残留物中加入40.00kg无水乙醇，搅拌溶解后，于25℃向溶液中滴加12mol/L的盐酸，边滴边充分搅拌，调pH至1，保温搅拌1h；降温至5℃，搅拌养晶2h；养晶结束后，过滤，用95％乙醇洗两次，每次10.00kg；60℃真空干燥至水分2.6％，得盐酸莫西沙星8.15kg；以10倍量80％乙醇水溶液精制后，得到盐酸莫西沙星6.92kg，总收率63.8％，纯度为99.80％。
对所得产物中的硼酸含量进行检测，经检测，产品中的硼酸含量为114ppm。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种盐酸莫西沙星的除硼方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸莫西沙星粗品与水混合，调节混合液的pH值为8～10，加入LSC-800树脂进行除硼反应，得到除硼反应液，所述盐酸莫西沙星粗品中含有杂质硼酸；
(2)将所述除硼反应液与盐酸混合，进行成盐反应，得到盐酸莫西沙星纯品。
2.根据权利要求1所述的除硼方法，其特征在于，所述盐酸莫西沙星粗品与水的质量比为1:6～10。
3.根据权利要求1所述的除硼方法，其特征在于，所述盐酸莫西沙星粗品与LSC-800树脂的质量比为1:0.01～0.05。
4.根据权利要求1或3所述的除硼方法，其特征在于，所述除硼反应的温度为10～40℃，时间为1～4h。
5.一种盐酸莫西沙星纯品的制备方法，包括以下步骤：
(a)以乙酸为溶剂，在90～110℃，将硼酸和乙酸酐混合，将所得混合液与1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯混合进行螯合反应，得到中间体螯合物；
(b)以甲醇为溶剂，将所述中间体螯合物与(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶混合，进行缩合反应，得到莫西螯合物-甲醇溶液；
(c)将所述莫西螯合物-甲醇溶液与浓盐酸混合，进行冷却析晶，得到盐酸莫西沙星粗品；
(d)按照权利要求1～4任意一项所述盐酸莫西沙星的除硼方法进行除硼反应，得到成盐反应液；
(e)将所述成盐反应液第一降温至60～80℃，进行第一搅拌析晶；之后将第一搅拌析晶后的固液混合物第二降温至0～10℃，进行第二搅拌析晶，得到盐酸莫西沙星纯品。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中螯合反应的温度为90～100℃，时间为2～3h。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯与硼酸、乙酸酐的质量比为1：(0.25～0.35)：(1.7～1.8)。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中缩合反应的温度为50～60℃，时间为6～8h。
9.根据权利要求5或8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中中间体螯合物与(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶的质量比为1:0.3～0.4。
10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中莫西螯合物-甲醇溶液与浓盐酸混合的温度为20～30℃。
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