CN114213392A - 一种巴洛沙星原料药及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种巴洛沙星原料药及其制备工艺，其技术方案包括步骤S1：1‑环丙基‑6,7‑二氟‑1,4‑二氢‑8‑甲氧基‑4‑氧代喹啉‑3‑羧酸根二乙酸根合硼(DFQ‑B complex)的合成，步骤S2：巴洛沙星粗品的合成，步骤S3：巴洛沙星粗品提纯，本发明的优点在于合成原料廉价易得，工艺简单，反应条件温和且稳定，有利于工业生产，并且具有优秀的收率。
Description
技术领域
本发明涉及巴洛沙星领域，尤其涉及一种巴洛沙星原料药及其制备工艺。
背景技术
巴洛沙星化学名为1-环丙基-7-(3-甲氨基-1-哌啶基)-8-甲氧基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。巴洛沙星属于新一代喹诺酮类药物，其主要的机理是以细菌的DNA为作用靶，通过阻碍DNA拓扑异构酶Ⅱ和Ⅳ发挥作用使细菌DNA无法形成超螺旋，进一步造成染色体的不可逆损害，导致细菌细胞无法分裂增殖。巴洛沙星抗菌谱广，体外抗菌活性是环丙沙星和氧氟沙星的2～24倍。对革兰氏阳性菌，如肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌；革兰氏阴性菌，如淋病奈瑟氏菌、卡他莫那菌、大多数肠杆菌科细菌、流感嗜血杆菌、嗜麦牙假单孢菌、空肠弯曲菌等具有强大抗菌活性。同时对厌氧菌，如脆弱类似杆菌、普雷沃氏菌、朴啉单孢菌的抗菌活性优于获相当于克林霉素、甲硝唑。尤为突出的是巴洛沙星对非典型病原体，如支原体和衣原体的感染有特效，包括对红霉素耐药性的支原体。此外对分支杆菌、菌团菌等也表现出良好的抗菌活性。对于慢性感染者，本品还有抑制过度免疫反应作用。由于巴洛沙星本身具有众多优点，国内外越来越多加大了对其的研究投入。
目前巴洛沙星主流的合成路线有三种，包括：
路线一：如图1所示，以1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯(DFQ-ester)为起始原料，经水解、酰胺化后与3-甲胺基哌啶缩合，水解后即得1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲胺基哌啶基)-4-氧代-3-喹啉甲酸(巴洛沙星)。
路线二：如图2所示，以1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯(DFQ-ester)为起始原料，经水解与苄氯酯化保护后与3-甲胺基哌啶缩合，水解后即得1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲胺基哌啶基)-4-氧代-3-喹啉甲酸(巴洛沙星)。
路线三：如图3所示，以1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯为起始原料，经水解、酰胺化后与3-甲胺基哌啶缩合，再与甲醇钠反应进行甲氧基化，水解后即得1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲胺基哌啶基)-4-氧代-3-喹啉甲酸(巴洛沙星)。
但是上述反应路线存在以下缺点：路线一和路线二中虽然反应步骤少，但各步反应收率较低，产物不太容易纯化，不适合用于工业化生产。路线三中反应步骤较长，原料成本较高，工业生产不经济。
发明内容
针对上述现有技术的缺点，本发明的目的是提供一种巴洛沙星原料药及其制备工艺，其优点在于合成原料廉价易得，工艺简单，反应条件温和且稳定，有利于工业生产，并且具有优秀的收率。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种巴洛沙星原料药的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1：1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸根二乙酸根合硼(DFQ-B complex)的合成，首先，硼酸和醋酐混合，加热回流3h，至反应液澄清；反应液冷却，加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯，搅拌升温回流反应10h，之后冷却，加入甲苯，析出固体，冰箱中冷藏5h，抽滤，干燥，得淡黄色固体DFQ-B complex；
步骤S2：巴洛沙星粗品的合成，取3-甲氨基哌啶二盐酸盐，DFQ-B complex，三乙胺，氯仿混合搅拌，加热升温至回流，反应20h，冷却，减压浓缩，加水稀释后用氯仿提取干燥，浓缩得黄色固体为巴洛沙星粗品；
步骤S3：巴洛沙星粗品中加入乙醇，搅拌下加热升温回流至固体全部溶解，稍冷之后加入活性炭，继续回流，趁热过滤，之后滤液压缩，加水搅拌冷却至室温，析出晶体，晶体放置过夜，之后晶体过滤干燥，得到白色晶体巴洛沙星。
进一步的，在步骤S1中，硼酸与醋酐比例为1g：7.5ml；1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯与硼酸的比例为1g：0.32g；醋酐与甲苯的比例为1ml：4.167ml。
进一步的，在步骤S1中，硼酸为160g，醋酐为1200ml，1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯为500g，甲苯5000ml。
进一步的，在步骤S2中，3-甲氨基哌啶二盐酸盐，巴洛沙星粗品，三乙胺，氯仿的比例为0.5375g：1g：1ml：7.5ml。
进一步的，在步骤S2中，3-甲氨基哌啶二盐酸盐为215g，巴洛沙星粗品400g，三乙胺400ml，氯仿3000ml。
进一步的，在步骤S2中，加水稀释后使用氯仿提取三次，氯仿用量为800ml。
进一步的，在步骤S3中，巴洛沙星粗品与乙醇的比例为1g：40ml，浓缩滤液与乙醇为1ml：12ml，浓缩滤液与水比例为1ml：1ml。
进一步的，在步骤S3中，巴洛沙星粗品为150g，乙醇6000ml，巴洛沙星粗品溶解到乙醇内加入10g活性炭，滤液减压浓缩至约500mL，滤液加水500ml搅拌冷却。
进一步的，在步骤S3中，滤液在50～60℃条件下减压浓缩，晶体过滤干燥的温度条件为45℃。
一种巴洛沙星原料药，巴洛沙星原料药的结构式如式1所示：
巴洛沙星原料药的分子式：C20H24FN3O4·2H2O。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
1.反应链较短，工艺简单，并且各个步骤反应收率较高，反应中相变副产物少，产物纯化容易，有利于得到高纯度的目标原料药。
2.各个步骤反应条件温和并且稳定，适合工业化生产。
3.反应中的原料廉价易得，降低高昂的原料成本，适用大规模工业生产。
附图说明
图1是巴洛沙星制备路线一的示意图。
图2是巴洛沙星制备路线二的示意图。
图3是巴洛沙星制备路线三的示意图。
图4是巴洛沙星原料药制备工艺的步骤示意图。
图5是巴洛沙星原料药制备路线的示意图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图和具体实施方式对本发明提出的装置作进一步详细说明。根据下面说明，本发明的优点和特征将更清楚。需要说明的是，附图采用非常简化的形式且均使用非精准的比例，仅用以方便、明晰地辅助说明本发明实施方式的目的。为了使本发明的目的、特征和优点能够更加明显易懂，请参阅附图。须知，本说明书所附图式所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容能涵盖的范围内。
实施例1：
一种巴洛沙星原料药的制备工艺，如图4所示，包括以下步骤：
步骤S1：1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸根二乙酸根合硼(DFQ-B complex)的合成。
操作：在10L三口瓶中，加入硼酸160g(2.6mol)和醋酐1200mL，加热回流3h，反应液澄清。冷却，加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯(DFQ-ester)500g(1.5mol)，搅拌升温回流反应10h。冷却，加入甲苯5L，析出固体，冰箱中冷藏5h。抽滤，干燥，得淡黄色固体(DFQ-B complex)381.7g，收率58.3％。
中间体质量控制：采用薄层色谱法对反应过程及产物纯度进行监测。
TLC条件：硅胶GF25。
展开剂：乙酸乙酯和正己烷的比例为1：2。
Rf值：0.48，254nm紫外灯下检视。
步骤S2：巴洛沙星粗品(1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸根·二乙酸根合硼(DFQ-B complex))的合成。
操作：在5L三口瓶中，加入3-甲氨基哌啶二盐酸盐215g(1.15mol)，化合物(DFQ-Bcomplex)400g(0.95mol)，三乙胺400mL和氯仿3000mL，搅拌，加热升温至回流，反应20h。冷却，减压浓缩，加水稀释后用氯仿(800mL×3)提取，干燥，浓缩得黄色固体巴洛沙星粗品156.4g，收率42.5％。
步骤S3：产品精制。
操作：向150g巴洛沙星粗品中加入乙醇6000mL，搅拌下加热升温回流至固体全部溶解。稍冷，加入10.0g活性炭，继续回流30min，趁热过滤。滤液于50～60℃减压浓缩至约500mL，加入水500mL，继续搅拌下冷却至室温，析出晶体。放置过夜，过滤，45℃干燥，得到白色晶体122.7g，收率74.9％，熔点：134～138℃。
三废处理方案：
1、废气处理：在整个原料药合成工艺中，曾用到氯仿、甲苯、三乙胺、醋酐等有机易挥发原料，使用过程中，应保证良好的通风条件，达到环保及安全要求。在使用醋酐等强挥发性试剂时，需在冷凝器上部放空部分引入管道接入Ca(OH)2水溶液处理系统，吸收废气。
2、废液处理：
A、有机溶剂：本合成工艺中用到氯仿、甲苯等溶剂。可尽可能通过常压蒸馏回收循环使用。对混合溶剂可采用精馏方法回收套用。
B、废水：合成工艺中，没有涉及到特殊毒性物质，合成工艺中所产生的废水均可并入工厂污水处理系统处理达标后即可排放。
C、废渣：本合成工艺中各步溶剂回收后残余物和干燥剂及滤除无机或有机杂质，可采用焚烧办法进行处理。
一种巴洛沙星原料药的制备工艺的制备路线如图5所示。
制备的巴洛沙星原料药的结构式如式1所示：
巴洛沙星原料药的分子式：C20H24FN3O4·2H2O。
巴洛沙星原料药的分子量：425.46。
实施例2：
与实施例1不同点在于：
步骤S1：反应原料用量设置为实施例1中的两倍，剩余条件一致。反应最后得淡黄色固体(DFQ-B complex)767.2g，收率60.3％。
步骤S2：反应原料用量设置为实施例1中的两倍，剩余条件一致。反应最后得黄色固体巴洛沙星粗品320.7g，收率44.1％。
步骤S3：反应原料用量设置为实施例1中的两倍，剩余条件一致。反应最后得得到白色晶体251.5g，收率76.3％。
实施例3：
与实施例1不同点在于：
步骤S1：反应原料用量设置为实施例1中的三倍，剩余条件一致。反应最后得淡黄色固体(DFQ-B complex)1141.0g，收率57.6％。
步骤S2：反应原料用量设置为实施例1中的三倍，剩余条件一致。反应最后得黄色固体巴洛沙星粗品458.4g，收率43.7％。
步骤S3：反应原料用量设置为实施例1中的三倍，剩余条件一致。反应最后得得到白色晶体367.9g，收率75.6％。
巴洛沙星结构验证：
1、Micromass ZabSpec高分辩磁质谱仪，电子轰击方式检测，测试结果如表1所示。
表1
结论：高分辨质谱很清楚地给出了389.1738峰，该值与巴洛沙星无水物部分C20H24FN3O4的m/e精确计算值389.1751很相近。质谱仪对应的软件给出的最可能结构也是C20H24FN3O4。说明测定结果与巴洛沙星的元素组成、实际结构(无水物部分)吻合。
2、红外吸收光谱测试，测试结果如表2所示。
表2
结论：送检巴洛沙星的红外光谱图显示该样品含有-CH3、CH2、芳环、杂环、羰基、-C-O-等基团，解析如下：3386cm-1(m,b)为结晶水中羟基的伸缩振动峰，3011cm-1为不饱和CH键伸缩振动峰，2947 2856cm-1为饱和CH键的伸缩振动峰，1624cm-1(s)为C＝O的伸缩振动峰。1580 1459cm-1(s)为苯环、杂环C＝C的伸缩振动峰，1459cm-1(s)为CH2和CH3的弯曲振动峰，1397cm-1峰(m)为OH的弯曲振动，1370cm-1(s)为CH3的弯曲振动峰，1325cm-1(s)为C-O的伸缩振动峰，1283、1045cm-1(s)为C-O-C的伸缩振动峰。
3、紫外吸收光谱测试，测试结果如表3所示。
表3
结论：送检巴洛沙星在甲醇溶液中有三个紫外吸收峰，分别为λ1＝294.4nm、λ2＝231.8nm、λ3＝213.4nm；在0.1mol/L HCl-甲醇溶液中的四个紫外吸收峰，分别为λ1＝324.2nm、λ2＝292.0nm、λ3＝231.0nm、λ4＝213.8nm；在0.1mol/L NaOH-甲醇溶液中有四个紫外吸收峰，分别出现在λ1＝336.8nm，λ2＝288.0nm、λ3＝233.4与λ4＝206.0nm。与杂芳环化合物紫外吸收范围相符。
4、核磁共振氢谱，测试结果如表4所示。
表4
结论：1.28ppm(2H,m)、1.55ppm(2H,m)峰分别为环丙基的两个亚甲基质子峰，而4.58ppm(1H,m)峰为环丙基的次甲基质子峰；本品共有两组芳香质子信号，即8.14ppm(1H,d,J＝12Hz)、9.40ppm(1H,s)，分别为喹啉环5-位和2-位质子峰；共有两组甲基信号，即3.07ppm(3H,s)和3.90ppm(3H,s)，分别为3'-N-和8-O-CH3质子峰；其它均为哌啶环上的质子信号，详细结果为2.08ppm(3H,m)为5’-CH2和4’-CH质子峰，2.41ppm(1H,m)为4’-CH质子峰，3.54ppm(1H,m)为6’-CH质子峰，3.72ppm(3H,m)为2’-CH、3’-CH和6’-CH质子峰，4.08ppm(1H,m)为2’-CH质子峰。
5、核磁共振碳谱，测试结果如表5所示。
表5
结论：碳谱中共有20个有效峰，其中2个伯碳、6个仲碳、4个叔碳、6个季碳、2个羰基碳。其中环丙基对应的三个碳峰分别为11.02、11.08和46.36ppm；两个伯碳的化学位移分别为33.42、65.55ppm，对应的是3’-N-Me和8-OMe信号峰；哌啶环上的五个碳，化学位移分别为24.23、27.60、53.23、54.19和58.96ppm，对应的位置分别为5'-、4'-、6'-、2'-和3'-位碳的信号峰。
sp2杂化的低场区，共有10个碳信号峰，其中138.35和171.81ppm分别为4-位羰基和3-位羧基的碳峰；6个因氟原子导致的偶合裂分信号峰，分别为109.41ppm(5-位,J＝25Hz)、119.00ppm(e-位,J＝12Hz)、145.56ppm(7-位,J＝11Hz)、148.04ppm(8-位,J＝5Hz)、158.25 161.65ppm(6-位,J＝254Hz)和173.30ppm(d-位,J＝4Hz)。另外两个峰分别为105.46ppm和153.44ppm，对应的为3-位和2-位信号峰。
6、HMQC，测试结果如表6所示。
表67、HMBC，测试结果如表7所示。
表78、质谱，测试结果如表8所示。
9、粉末X-射线衍射，测试结果如表8所示。
10、综合解析
1).高分辨质谱很清楚地给出了389.1738峰，该值与巴洛沙星无水物部分C20H24FN3O4的m/e精确计算值389.1751(表1)很相近。质谱仪对应的软件给出的最可能结构也是C20H24FN3O4。说明测定结果与巴洛沙星的元素组成、实际结构(无水物部分)吻合。普通的LC-MS谱即SCI-MS更进一步验证了该测定结果。
2).红外光谱图所显示该样品中含有-CH3、CH2、芳环、杂环、羰基、–C-O-等基团。
3).氢谱的归属为综合一维、二维信息而得。1.28ppm(2H,m)、1.55ppm(2H,m)峰分别为环丙基的两个亚甲基质子峰，而4.58ppm(1H,m)峰为环丙基的次甲基质子峰；本品共有两组芳香质子信号，即8.14ppm(1H,d,J＝12Hz)、9.40ppm(1H,s)，分别为喹啉环5-位和2-位质子峰；共有两组甲基信号，即3.07ppm(3H,s)和3.90ppm(3H,s)，分别为3'-N-和8-O-CH3质子峰；其它均为哌啶环上的质子信号，详细结果为2.08ppm(3H,m)为5’-CH2和4’-CH质子峰，2.41ppm(1H,m)为4’-CH质子峰，3.54ppm(1H,m)为6’-CH质子峰，3.72ppm(3H,m)为2’-CH、3’-CH和6’-CH质子峰，4.08ppm(1H,m)为2’-CH质子峰。因为在CF3COOD中测定氢谱，因重水交换，无相应活泼氢信号。
4).碳谱中共有20个有效峰，其中2个伯碳、6个仲碳、4个叔碳、6个季碳、2个羰基碳。其中环丙基对应的三个碳峰分别为11.02、11.08和46.36ppm；两个伯碳的化学位移分别为33.42、65.55ppm，对应的是3’-N-Me和8-OMe信号峰；哌啶环上的五个碳，化学位移分别为24.23、27.60、53.23、54.19和58.96ppm，对应的位置分别为5'-、4'-、6'-、2'-和3'-位碳的信号峰。
sp2杂化的低场区，共有10个碳信号峰，其中138.35和171.81ppm分别为4-位羰基和3-位羧基的碳峰；6个因氟原子导致的偶合裂分信号峰，分别为109.41ppm(5-位,J＝25Hz)、119.00ppm(e-位,J＝12Hz)、145.56ppm(7-位,J＝11Hz)、148.04ppm(8-位,J＝5Hz)、158.25 161.65ppm(6-位,J＝254Hz)和173.30ppm(d-位,J＝4Hz)。另外两个峰分别为105.46ppm和153.44ppm，对应的为3-位和2-位信号峰。
样品的DEPT图谱，清晰地给出各种碳的类型；样品的HMQC和HMBC也进一步佐证了上面的1H-NMR和13C-NMR谱归属的正确性。
5).TGA分析报告显示，样品在76.7～92.5℃间有明显的失重现象发生，失重为8.9％；DSC分析报告也显示，在此范围内样品有明显的相变过程。这是样品所含结晶水所致。根据失重率8.9％，可以推定分子中含有两个结晶水，因为计算值2H2O/(C20H24FN3O4+2H2O)＝8.47％与8.9％很相近。
6).X-射线衍射结果表明巴洛沙星样品的X-射线衍射图谱有明显的衍射峰，故为晶体结构。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种巴洛沙星原料药的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1：1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸根二乙酸根合硼(DFQ-B complex)的合成，首先，硼酸和醋酐混合，加热回流3h，至反应液澄清；反应液冷却，加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯，搅拌升温回流反应10h，之后冷却，加入甲苯，析出固体，冰箱中冷藏5h，抽滤，干燥，得淡黄色固体DFQ-Bcomplex；
步骤S2：巴洛沙星粗品的合成，取3-甲氨基哌啶二盐酸盐，DFQ-B complex，三乙胺，氯仿混合搅拌，加热升温至回流，反应20h，冷却，减压浓缩，加水稀释后用氯仿提取干燥，浓缩得黄色固体为巴洛沙星粗品；
步骤S3：巴洛沙星粗品中加入乙醇，搅拌下加热升温回流至固体全部溶解，稍冷之后加入活性炭，继续回流，趁热过滤，之后滤液压缩，加水搅拌冷却至室温，析出晶体，晶体放置过夜，之后晶体过滤干燥，得到白色晶体巴洛沙星。
2.根据权利要求1所述的一种巴洛沙星原料药的制备工艺，其特征在于：在步骤S1中，硼酸与醋酐比例为1g：7.5ml；1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯与硼酸的比例为1g：0.32g；醋酐与甲苯的比例为1ml：4.167ml。
3.根据权利要求2所述的一种巴洛沙星原料药的制备工艺，其特征在于：在步骤S1中，硼酸为160g，醋酐为1200ml，1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯为500g，甲苯5000ml。
4.根据权利要求1所述的一种巴洛沙星原料药的制备工艺，其特征在于：在步骤S2中，3-甲氨基哌啶二盐酸盐，巴洛沙星粗品，三乙胺，氯仿的比例为0.5375g：1g：1ml：7.5ml。
5.根据权利要求4所述的一种巴洛沙星原料药的制备工艺，其特征在于：在步骤S2中，3-甲氨基哌啶二盐酸盐为215g，巴洛沙星粗品400g，三乙胺400ml，氯仿3000ml。
6.根据权利要求1所述的一种巴洛沙星原料药的制备工艺，其特征在于：在步骤S2中，加水稀释后使用氯仿提取三次，氯仿用量为800ml。
7.根据权利要求1所述的一种巴洛沙星原料药的制备工艺，其特征在于：在步骤S3中，巴洛沙星粗品与乙醇的比例为1g：40ml，浓缩滤液与乙醇为1ml：12ml，浓缩滤液与水比例为1ml：1ml。
8.根据权利要求7所述的一种巴洛沙星原料药的制备工艺，其特征在于：在步骤S3中，巴洛沙星粗品为150g，乙醇6000ml，巴洛沙星粗品溶解到乙醇内加入10g活性炭，滤液减压浓缩至约500mL，滤液加水500ml搅拌冷却。
9.根据权利要求8所述的一种巴洛沙星原料药的制备工艺，其特征在于：在步骤S3中，滤液在50～60℃条件下减压浓缩，晶体过滤干燥的温度条件为45℃。
10.一种权利要求1-9任一项所述的巴洛沙星原料药的制备工艺制备的巴洛沙星原料药，其特征在于：
巴洛沙星原料药的结构式如式1所示：
巴洛沙星原料药的分子式：C20H24FN3O4·2H2O。
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| CN101195614A (zh) * | 2006-12-04 | 2008-06-11 | 河南康泰制药集团公司 | 一种巴洛沙星的制备及纯化方法 |
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