CN101195614A - 一种巴洛沙星的制备及纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种巴洛沙星的制备及纯化方法,该方法包括以下步骤:由硼酸先制备成硼酸酯,在与8-甲氧基喹啉羧酸酯(Ⅲ)反应形成螯合物(Ⅱ),再与3-甲氨基哌啶在极性溶剂存在一定的温度和时间下反应,然后用脱酸剂水解,再用酸和稀碱性溶液处理,得到巴洛沙星(Ⅰ)类白色粉末。所得的巴洛沙星外观好,反应收率高,纯度高(HPLC分析不低于99.5%)。精致方法简单有效,宜于工业化生产。

Description

一种巴洛沙星的制备及纯化方法
技术领域
本发明涉及一种巴洛沙星即1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(3-甲胺基)-哌啶基]-1.4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的制备及纯化方法。
背景技术
巴洛沙星(balofloxacin),即1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(3-甲胺基)-哌啶基]-1.4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸是一种新的喹诺酮类抗菌剂,具有抗菌谱广、抗菌活性强、安全性高等临床应用特点。巴洛沙星抗菌谱广,体外抗菌活性是环丙沙星和氧氟沙星的2-24倍。对革兰氏阳性菌,如肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌;革兰氏阴性菌,如淋病奈瑟氏菌、卡他莫那菌、大多数肠杆菌科细菌、流感嗜血杆菌、嗜麦牙假单孢菌、空肠弯曲菌等具有强大抗菌活性。同时对厌氧菌,如脆弱类拟杆菌、普雷沃氏菌、朴啉单孢菌的抗菌活性优于获相当于克林霉素、甲硝唑。尤为突出的氏巴洛沙星对非典型病原体,如支原体和衣原体的感染有特效,包括对红霉素耐药性的支原体。此外对分支杆菌、菌团菌等也表现出良好的抗菌活性。
现有的巴洛沙星(I)制备工艺有以下路线:
1.以8-甲氧基喹啉羧酸酯(III)为原料,经水解制得水解物,在与3-甲氨基哌啶缩合得到巴洛沙星(I)。由于8-位甲氧基的推电子作用,反应难以避免的产生6-氟和7-氟的竞争取代,从而有部分6-氟被取代的副产物出现,因此收率偏低,约在40%左右(见US:4980470、4997943、EP:0421668)。
2.以2.3.4.5-四氟苯甲酸为原料,先引入3-甲氨基哌啶基,再环合形成喹诺酮环,而后引入8-甲氧基,存在的问题是:步骤长(12步)、收率低仅为1.3%,十分不适合工业化生产(见日本公开特许1993:117238)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种收率高、操作简便、产品外观好、纯度高的巴洛沙星的制备及纯化方法。
为了实现上述目的,本发明的技术方案在于采用了一种巴洛沙星的制备及纯化方法,该方法包括以下步骤:由硼酸先制备成硼酸酯,在与8-甲氧基喹啉羧酸酯(III)反应形成螯合物(II),再与3-甲氨基哌啶在极性溶剂存在一定的温度和时间下反应,然后用脱酸剂水解,再用酸和稀碱性溶液处理,得到巴洛沙星(I)类白色粉末。
所述极性溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇(MeOH)、二氯甲烷、乙腈。
所述的一定温度为30-80℃。
反应温度优选为60℃。
螯合物(II)与3-甲氨基哌啶的反应时间为1-6小时。
所述的脱酸剂优选为三乙胺、吡啶、DMF、NaOH。
所述的酸为硫酸、醋酸、盐酸、磷酸。
所述的酸优选盐酸。
所述的稀碱为氢氧化钠溶液或者氢氧化钾溶液。
所述的稀碱优选氢氧化钠溶液。
在本发明制备及纯化巴洛沙星的方法中,硼酸先制备成硼酸酯,由8-甲氧基喹啉羧酸环合酯(III)与硼酸酯反应形成母核中的3位羧基上的羰基氧基4位羰基氧形成六元的环状螯合物(II),再与3-甲氨基哌啶在极性溶剂(极性溶剂为DMSO、DMF、MeOH、二氯甲烷、乙腈等,更优选乙腈)存在下在一定的温度(温度为30-80℃,)和时间(反应时间为1-6小时)反应;然后用脱酸剂将六元的环状螯合物(II)水解,再用酸和稀碱性溶液处理,即溶解产物以及调节pH值中和出产物,最后得到巴洛沙星(I)类白色粉末。所得巴洛沙星外观为类白色,纯度高,HPLC分析不低于99.5%,反应收率较高,达到69.4%,精制方法简单有效,宜于工业化操作生产。
本发明方法的反应流程如下:
Figure A20061012833100061
具体实施方式:
在干燥的250ml反应瓶中,加入3.1g硼酸和16.6ml乙酸酐,搅拌,缓慢加热溶解,缓慢升温至110℃,在110-105℃温度下搅拌反应1.5小时,然后冷却至80℃,加入8-甲氧基喹啉羧酸酯10.8g,继续升温到80℃反应3小时。反应完毕,减压回收溶剂,冷却至室温,加入150ml冰水搅拌30分钟。过滤,并用冰水洗涤至中性,干燥的螯合物(II),重13.7g,收率约97%,外观为类白色粉末;然后在250ml的干燥反应瓶中,加入65ml乙腈、24.8ml三乙胺及螯合物(II)16.0g和3-甲氨基哌啶9.2g,加热至60℃反应5小时,减压蒸馏回收溶剂,残余物用水及氢氧化钠稀溶液在70℃反应2小时,冷却后,用稀盐酸溶液调节pH值=7.5左右,有固体析出,过滤。将滤出固体加入100ml乙醇回流0.5小时,冷却至室温,过滤,用适量乙醇洗涤,干燥得白色固体粉末即为巴洛沙星(I),重约12.1g,收率为71.5%,含量(HPLC为99.55%)。
本发明中,巴洛沙星的含量测定方法:
采用十八烷基硅烷坚合硅胶为填充剂,流动相为0.05mol/L柠檬酸-乙腈(60∶40),用三乙胺调pH=4,柱温25℃,检测波长318ran,流速为1.0ml/min;进样量10μl。
取供试品约25mg,精密称定,置50ml的量瓶中,加流动相溶解、稀释至刻度,摇匀;精密量取10ml置50ml的量瓶中加流动相稀释至刻度,摇匀。作为供试品溶液,精密量取供试品溶液10μl注入色谱仪,记录色谱图;另取在105℃干燥至恒重的巴洛沙星对照品约25mg同法测定,按外标法以峰面积计算,即得。
最后所应说明的是:以上实施例仅用以说明而非限制本发明的技术方案,尽管参照上述实施例对本发明进行了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解:依然可以对本发明进行修改或者等同替换,而不脱离本发明的精神和范围的任何修改或局部替换,其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.一种巴洛沙星的制备及纯化方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:由硼酸先制备成硼酸酯,在与8-甲氧基喹啉羧酸酯(III)反应形成螯合物(II),再与3-甲氨基哌啶在极性溶剂存在一定的温度和时间下反应,然后在脱酸剂存在下水解,再用酸和稀碱性溶液处理,得到巴洛沙星(I)类白色粉末。
2.根据权利要求1所述的巴洛沙星的制备及纯化方法,其特征在于,所述的极性溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇(MeOH)、二氯甲烷、乙腈。
3.根据权利要求1所述的巴洛沙星的制备及纯化方法,其特征在于,所述的一定温度为30-80℃。
4.根据权利要求3所述的巴洛沙星的制备及纯化方法,其特征在于,优选60℃。
5.根据权利要求1所述的巴洛沙星的制备及纯化方法,其特征在于,螯合物(II)与3-甲氨基哌啶的反应时间为1-6小时。
6.根据权利要求1所述的巴洛沙星的制备及纯化方法,其特征在于,所述的脱酸剂优选为三乙胺、吡啶、DMF、NaOH。
7.根据权利要求1所述的巴洛沙星的制备及纯化方法,其特征在于,所述的酸为硫酸、醋酸、盐酸、磷酸。
8.根据权利要求7所述的巴洛沙星的制备及纯化方法,其特征在于,所述的酸优选盐酸。
9.根据权利要求1所述的巴洛沙星的制备及纯化方法,其特征在于,所述的稀碱为氢氧化钠溶液或者氢氧化钾溶液。
10.根据权利要求8所述的巴洛沙星的制备及纯化方法,其特征在于,所述的稀碱优选氢氧化钠溶液。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102558145A (zh) * 2011-12-14 2012-07-11 中国药科大学 巴洛沙星的制备方法
CN103102341A (zh) * 2012-12-14 2013-05-15 浙江普洛康裕制药有限公司 一种巴洛沙星二水合物的制备方法
CN103483315A (zh) * 2013-09-18 2014-01-01 浙江司太立制药股份有限公司 7-(3-氨甲基-4-烷氧亚胺基-1-吡咯烷基)-1-[(1r,2s)-2-氟环丙基]喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法
CN107121428A (zh) * 2017-06-03 2017-09-01 烟台市食品药品检验检测中心 一种喹诺酮类药物的检测方法
CN114213392A (zh) * 2021-12-22 2022-03-22 华裕(无锡)制药有限公司 一种巴洛沙星原料药及其制备工艺
CN115819402A (zh) * 2022-12-13 2023-03-21 无锡福祈制药有限公司 一种巴洛沙星的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU46451B (sh) * 1987-04-08 1993-10-20 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Ter Mekek Gyara Rt. Postupak za dobivanje mešovitih anhidrida hinolin-karboksilne i borne kiseline
HU198709B (en) * 1987-04-08 1989-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives
CN1033996C (zh) * 1993-03-17 1997-02-12 李林呈 高效对虾生物饵料的制备方法
CN1032166C (zh) * 1993-07-22 1996-06-26 郭廷麟 耐高温潜望镜
CN1059527C (zh) * 1996-02-05 2000-12-13 潘之凯 利用供电线路进行通信的方法

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102558145A (zh) * 2011-12-14 2012-07-11 中国药科大学 巴洛沙星的制备方法
CN102558145B (zh) * 2011-12-14 2014-04-16 中国药科大学 巴洛沙星的制备方法
CN103102341A (zh) * 2012-12-14 2013-05-15 浙江普洛康裕制药有限公司 一种巴洛沙星二水合物的制备方法
CN103483315A (zh) * 2013-09-18 2014-01-01 浙江司太立制药股份有限公司 7-(3-氨甲基-4-烷氧亚胺基-1-吡咯烷基)-1-[(1r,2s)-2-氟环丙基]喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法
CN103483315B (zh) * 2013-09-18 2015-07-01 浙江司太立制药股份有限公司 7-(3-氨甲基-4-烷氧亚胺基-1-吡咯烷基)-1-[(1r,2s)-2-氟环丙基]喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法
CN107121428A (zh) * 2017-06-03 2017-09-01 烟台市食品药品检验检测中心 一种喹诺酮类药物的检测方法
CN114213392A (zh) * 2021-12-22 2022-03-22 华裕(无锡)制药有限公司 一种巴洛沙星原料药及其制备工艺
CN115819402A (zh) * 2022-12-13 2023-03-21 无锡福祈制药有限公司 一种巴洛沙星的制备方法

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