CN102558145A - 巴洛沙星的制备方法 - Google Patents

巴洛沙星的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102558145A
CN102558145A CN2011104185249A CN201110418524A CN102558145A CN 102558145 A CN102558145 A CN 102558145A CN 2011104185249 A CN2011104185249 A CN 2011104185249A CN 201110418524 A CN201110418524 A CN 201110418524A CN 102558145 A CN102558145 A CN 102558145A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
preparation
reaction
iii
temperature
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011104185249A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102558145B (zh
Inventor
强解民
朱雄
徐建国
张印广
唐琰
姚黎
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
WUXI FORTUNE PHARMACEUTICAL CO LTD
China Pharmaceutical University
Original Assignee
WUXI FORTUNE PHARMACEUTICAL CO LTD
China Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by WUXI FORTUNE PHARMACEUTICAL CO LTD, China Pharmaceutical University filed Critical WUXI FORTUNE PHARMACEUTICAL CO LTD
Priority to CN201110418524.9A priority Critical patent/CN102558145B/zh
Publication of CN102558145A publication Critical patent/CN102558145A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102558145B publication Critical patent/CN102558145B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及巴洛沙星的制备方法。其特征是包括：以鸟氨酸盐酸盐为起始原料与甲醇反应，在甲醇钠存在下环合，再在氯化锌、硼氢化钾存在下还原、与原甲酸酯反应、被硼氢化钠还原后与中间体1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3喹啉羧酸双乙酰氧硼酯在脱酸剂三乙胺的存在下反应即得产品巴洛沙星。本发明反应时间短，产品后处理简单，更适合工业化大生产。

Description

巴洛沙星的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及巴洛沙星的制备方法。
背景技术
巴洛沙星(Balofloxacin)化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲氨基-1-哌啶基)-4-氧代-3-喹啉羧酸二水合物，是一种新的喹诺酮类抗菌剂，具有抗菌谱广，抗菌活性强，安全性高等临床应用特点。是由日本中外制药珠式会社与韩国Choonware公司共同开发，于2002年首次在韩国上市。巴洛沙星体外抗菌活性优于环丙沙星和氧氟沙星2-24倍。对革兰氏阳性菌，如肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌；革兰氏阴性菌，如空肠弯曲菌、卡他莫那菌、流感嗜血杆菌、嗜麦芽假单胞菌等均有良好抗菌活性。同时对厌氧菌，如脆弱类拟杆菌的抗菌活性优于甲硝唑。另外，对支原体和衣原体的感染也显示良好的抗菌活性。
3-甲氨基哌啶是目前合成巴洛沙星的一种十分关键的医药中间体，其制备方法有以下两种：
刘明亮等人(中国医药工业杂志，2004，35(7)：385-388)以γ丁内酯为起始原料八步反应得到3-甲氨基哌啶总收率11.5％，其中用到了贵金属催化剂成本很高，该工艺工程较长并收率低。
Figure BDA0000120130580000011
Clark，J.W.等人(J.chem.Soc，1956，77：442-446)，以3-氨基吡啶为原料，经过酰化、甲基化反应、高压氢化还原得到3-甲氨基哌啶。工艺存在成本较高，操作繁琐等不足。
Figure BDA0000120130580000012
上述两种方法均存在不足，有必要对其工艺进行进一步的研究。
现有的巴洛沙星制备方法有以下合成路线：
1.欧洲专利EP342675合成路线如下：
Figure BDA0000120130580000021
2.专利EP0641782增加了硼酸异丙酯作催化，提高了收率革除了柱层析纯化产品的方法，但考虑到硼酸异丙酯不易得，且可能引起的副反应较多，其合成路线如下：
Figure BDA0000120130580000022
3.中国专利CN200610128331使用硼酸和乙酸酐得到螯合物后，与3-甲氨基哌啶加热至60℃反应5小时，残余物用水合氢氧化钠稀溶液在70℃反应2小时，冷却后，用稀盐酸溶液调节PH＝7.5，得到产物，反应时间较长，反应温度高并且后处理过程耗时，操作复杂。
发明内容
本发明公开了一种制备巴洛沙星的方法，沿用现有方法，在此基础上进行改进，即得到后处理简单，生产耗时短的制备方法。
本发明的方法包括：
Figure BDA0000120130580000031
本发明以鸟氨酸盐酸盐(I)为起始原料，与甲醇反应得化合物II，II在甲醇钠存在下环合得到化合物III，III在氯化锌、硼氢化钾存在下还原得化合物IV，IV与原甲酸酯反应得化合物V，V被硼氢化钠还原得3-甲氨基哌啶(VI)，VI与中间体1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3喹啉羧酸双乙酰氧硼酯(VII)在脱酸剂三乙胺的存在下反应即得产品巴洛沙星(VIII)。
其中HC(OR)n为原甲酸三乙酯、多聚甲醛或甲酸。
由化合物(I)制备化合物(II)、化合物(II)制备化合物(III)时，反应温度均优选60～90℃，更优选65～68℃。反应溶剂均优选甲醇。
由化合物(III)制备化合物(IV)时，反应溶剂优选四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷。
化合物(III)与ZnCl的摩尔比优选：1∶1～1∶2；更优选1∶1。化合物(III)与KBH4的摩尔比优选：1∶1～1∶1.5。更优选1∶1。
由化合物(IV)制备化合物(V)时，反应温度优选120～150℃；更优选140～145℃。化合物(IV)与原甲酸酯的摩尔比优选：1∶4～1∶6。更优选1∶5。
由化合物(V)制备化合物(VI)时，反应温度优选-10℃～10℃；更优选的反应温度为-5～5℃。反应溶剂优选甲醇、乙醇或乙腈。
由化合物(VI)和(VII)制备化合物(VIII)时，反应温度为优选-20～0℃，更优选-10～-5℃。反应溶剂优选乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二氯甲烷；更优选乙腈。化合物(VII)与3-甲氨基哌啶盐酸盐的摩尔比优选：1∶1～1∶1.18。
化合物(VII)与三乙胺的用量的摩尔比优选：1∶2.5～1∶5。更优选1∶3。
上述制备方法进一步包括：将制得的反应液调pH1～2，过滤，得粗品，将粗品用乙醇重结晶，即得巴洛沙星精品。
本发明的方法制备关键中间体3-甲氨基哌啶，反应过程短，所需的试剂均易得，反应条件温和，不需要高压氢化或贵金属催化等条件，操作简便，显著降低了成本。在最后一步反应中采用低温，半小时即可完成反应，后续直接调pH至酸性即可得到巴洛沙星。而现有技术中，采用30～80℃反应，需要反应时间长，大约6小时左右，时间太短反应不完全，比如当反应小于1小时，仅有18.5％的转化率，仍有大量原料仍未反应，而且，采用30～80℃反应，反应液的后处理也非常复杂，需要减压蒸馏回收溶剂，其残余物用水合氢氧化钠稀溶液在70℃反应2小时，完全冷却后，用稀盐酸溶液调节PH值＝7.5左右，待固体完全析出，过滤得粗品。
因此，本发明反应时间短，产品后处理简单，更适合工业化大生产。
具体实施方式
实施例1
在三口烧瓶中，加入鸟氨酸盐酸盐130g，甲醇做溶剂搅拌，60℃反应8小时，反应结束后冷却析晶，过滤得鸟氨酸酯，干燥后不经纯化直接投入下一步：甲醇做溶剂，加入适量甲醇钠62℃反应3小时，反应结束后HCl调节PH，过滤干燥得化合物II 47g，产率为65％。
在三口烧瓶中加入化合物II 113g，THF做溶剂，加入适量98g氯化锌和53g硼氢化钾，30℃反应3小时，加入1N氢氧化钠溶液猝灭反应，HCl调节PH，过滤干燥得化合物III 69g，收率为65％。
在三口烧瓶中加入化合物III 18g，原甲酸三乙酯120ml，搅拌120℃反应5小时，反应结束后减压蒸除溶剂，残余物加压蒸馏分离，收集馏分：76-77℃/100Pa馏分，得式化合物IV20g。收率75％。
在三口烧瓶中加入化合物IV 50g，无水乙醇300ml，冰水冷却至5℃，搅拌中分批加入硼氢化钠12g，再缓慢升至室温，反应3小时，结束后蒸出溶剂，减压蒸馏收集80-82℃的馏分，得三氨基哌啶无色液体24g。收率65％。
1000ml反应瓶中，加入醋酐510g，无水氯化锌0.6g硼酸93g，冰浴搅拌15分钟后，回流2小时，加入环合酯323g，加毕升温回流2.5小时，倒入大量水中冷却析晶得414g化合物I，白色固体，收率97.8％，mp110-112℃。
反应瓶中加入喹啉螯合酯(I)135g，乙腈400ml，3-甲氨基哌啶盐酸盐59.4g，三乙胺111ml，保持内温0℃搅拌半小时，盐酸调节pH至1-2，冷却得固体，抽滤得粗品，用无水乙醇1000ml回流溶解，加活性炭脱色，缓慢冷却至室温后降至0℃静置过夜，过滤并用适量冰乙醇洗涤，干燥得白色固体巴洛沙星91g，收率73.5％，mp136-140℃。
实施例2
在三口烧瓶中，加入鸟氨酸盐酸盐130g，甲醇做溶剂搅拌，回流8小时，反应结束后冷却析晶，过滤得鸟氨酸酯，干燥后不经纯化直接投入下一步：甲醇做溶剂，加入适量甲醇钠回流三小时，反应结束后HCl调节PH，过滤干燥得化合物II 51g，产率为70％。
在三口烧瓶中加入化合物II 113g，THF做溶剂，加入117g氯化锌和70g硼氢化钾，常温反应3小时，加入1N氢氧化钠溶液猝灭反应，HCl调节PH，过滤干燥得化合物III 74g，收率为65％。
在三口烧瓶中加入化合物III 18g，原甲酸三乙酯150ml，140℃反应5小时，反应结束后减压蒸除溶剂，残余物加压蒸馏分离，收集馏分：76-77℃/100Pa馏分，得式化合物IV 22g。收率88％。
在三口烧瓶中加入化合物IV 50g，无水乙醇300ml，冰水冷却至0℃，搅拌中分批加入硼氢化钠15g，再缓慢升至室温，反应3小时，结束后蒸出溶剂，减压蒸馏收集80-82℃的馏分，得三氨基哌啶无色液体30g。收率75％。
1000ml反应瓶中，加入醋酐510g，无水氯化锌0.7g硼酸100g，冰浴搅拌15分钟后，回流2小时，加入环合酯320g，加毕升温回流3小时，倒入大量水中冷却析晶得415.5g化合物I，白色固体，收率98.2％，mp110-112℃。
反应瓶中加入喹啉螯合酯(I)135g，乙腈380ml，3-氨基哌啶盐酸盐65g，三乙胺222ml，保持内温-10℃搅拌半小时，盐酸调节pH至1-2，冷却得固体，抽滤得粗品，用无水乙醇1050ml回流溶解，加活性炭脱色，缓慢冷却至室温后降至0℃静置过夜，过滤并用适量冰乙醇洗涤，干燥得白色固体巴洛沙星93.5g，收率75.5％，mp136-140℃。

Claims (8)

1.一种巴洛沙星(VIII)的制备方法，包括：
Figure FDA0000120130570000011
2.权利要求1的制备方法，其中HC(OR)n为原甲酸三乙酯、多聚甲醛或甲酸。
3.权利要求1的制备方法，其中由化合物(I)制备化合物(II)、化合物(II)制备化合物(III)时，反应温度均为60～90℃，反应溶剂均为甲醇。
4.权利要求1的制备方法，其中由化合物(III)制备化合物(IV)时，反应溶剂为四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷；化合物(III)与ZnCl的摩尔比为：1∶1～1∶2；化合物(III)与KBH4的摩尔比为：1∶1～1∶1.5。
5.权利要求1的制备方法，其中由化合物(IV)制备化合物(V)时，反应温度为120～150℃；化合物(IV)与原甲酸酯的摩尔比为：1∶4～1∶6。
6.权利要求1的制备方法，其中由化合物(V)制备化合物(VI)时，反应温度为-10℃～10℃；反应溶剂为甲醇、乙醇或乙腈。
7.权利要求1的制备方法，其中由化合物(VI)和(VII)制备化合物(VIII)时，反应温度为-20～0℃；反应溶剂为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二氯甲烷；化合物(VII)与3-甲氨基哌啶盐酸盐的摩尔比为：1∶1～1∶1.18。
8.权利要求1的制备方法，还包括：将含有化合物(VIII)的反应液调pH1～2，过滤，得粗品，将粗品用乙醇重结晶，即得巴洛沙星精品。
CN201110418524.9A 2011-12-14 2011-12-14 巴洛沙星的制备方法 Active CN102558145B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110418524.9A CN102558145B (zh) 2011-12-14 2011-12-14 巴洛沙星的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110418524.9A CN102558145B (zh) 2011-12-14 2011-12-14 巴洛沙星的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102558145A true CN102558145A (zh) 2012-07-11
CN102558145B CN102558145B (zh) 2014-04-16

Family

ID=46404899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201110418524.9A Active CN102558145B (zh) 2011-12-14 2011-12-14 巴洛沙星的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102558145B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111777632A (zh) * 2020-07-20 2020-10-16 浙江国邦药业有限公司 一种盐酸莫西沙星螯合物的制备方法
CN115819402A (zh) * 2022-12-13 2023-03-21 无锡福祈制药有限公司 一种巴洛沙星的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0342675A2 (en) * 1988-05-19 1989-11-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel quinolonecarboxylic acid derivatives
CN101195614A (zh) * 2006-12-04 2008-06-11 河南康泰制药集团公司 一种巴洛沙星的制备及纯化方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0342675A2 (en) * 1988-05-19 1989-11-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel quinolonecarboxylic acid derivatives
CN101195614A (zh) * 2006-12-04 2008-06-11 河南康泰制药集团公司 一种巴洛沙星的制备及纯化方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KOHTARO OSAKADA,ET AL.: "NEW CHIRAL AMINOPHOSPHINES PREPARED FROM L-ORNITHINE AND CATALYTIC ASYMMETRIC HYDROGENATION USING THEIR RHODIUM (Ⅰ) COMPLEXES", 《CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111777632A (zh) * 2020-07-20 2020-10-16 浙江国邦药业有限公司 一种盐酸莫西沙星螯合物的制备方法
CN115819402A (zh) * 2022-12-13 2023-03-21 无锡福祈制药有限公司 一种巴洛沙星的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN102558145B (zh) 2014-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101941969B (zh) 盐酸莫西沙星的制备方法
JP4138662B2 (ja) アルキルジアリールボリネートおよび錯化ジアリールボロン酸を調製するための方法。
US10358417B2 (en) Method for preparing efficiently synthetic sitafloxacin intermediate (7S)-5-azaspiro[2.4]heptane-7-yl tert-butyl carbamate
CN102731496B (zh) 一种盐酸莫西沙星制备方法的改进
CN105541844B (zh) 一种高纯度利拉利汀的简易制备方法
CN101973992A (zh) 一种盐酸莫西沙星的合成方法
CN104411686A (zh) 4-[5-(吡啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈的制造方法及中间体
CN102675306A (zh) 一种莫西沙星或其盐的制备方法
CN115403521A (zh) 盐酸洛美沙星中间体的合成方法
CN102558145B (zh) 巴洛沙星的制备方法
CN103044468B (zh) N-(2-吡嗪羰基)-l-苯丙氨酸-l-亮氨酸硼酸的制备方法
CN101863832A (zh) 一种工业化生产硝酸咪康唑的方法
CN105330598A (zh) 一种吡非尼酮的制备方法
CN103613582A (zh) 瑞舒伐他汀内酯
KR20070042206A (ko) 에난티오머 이미다졸 화합물 제조방법
CN107759563B (zh) 一种4-(6-取代胺基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法
CN115466212B (zh) 一种2-三氟甲基喹啉类化合物及其合成方法和应用
CN103755696A (zh) 一种硝呋太尔的合成方法
CN107987097B (zh) 2,6-二氯吡啶-4-硼酸频那醇酯的合成工艺
CN101565428B (zh) 普卢利沙星的制备方法
KR930005059B1 (ko) 퀴놀론 항생물질의 제조에 유용한 베타-케토에스테르의 제조방법
CN101948438A (zh) 一种瑞舒伐他汀钙的制备新方法
CN104876911A (zh) 一种简易的方法合成德拉沙星
DK493988A (da) 4-oxo-3-quinolincarboxylsyrer, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser
CN103304422A (zh) 一种2,4-二氯-3-硝基-5-氟苯甲酸一锅法合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant