CN1257168C - 一种吡唑[4，3－c]喹啉类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡唑[4，3-c]喹啉类化合物及其制备方法。本发明所提供的吡唑[4，3-c]喹啉类化合物是具有式(I)结构的3-氨基-6/8取代-1H-吡唑[4，3-c]喹啉类化合物，式中，R2为-CH3、-OCH3、C4H9N2、-F、-Cl或CH3CO。其制备方法包括以下步骤：1)制备3-芳基-6-(6-/8-取代-4-氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑；2)将摩尔比为1∶3-6的步骤1)中制备的3-芳基-6-(6-/8-取代-4-氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑和水合肼溶于无水乙醇中，78-85℃加热回流至所述3-芳基-6-(6-/8-取代-4-氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑消失，得到的沉淀即为3-氨基-6/8取代-1H-吡唑[4，3-c]喹啉类化合物。式(I)
Description
技术领域
本发明涉及一种稠合杂环化合物及其制备方法，特别是涉及一种吡唑[4，3-c]喹啉类化合物及其制备方法。
背景技术
吡唑[4，3-C]喹啉类化合物具有抗感染、扑热镇痛、治疗疱疹(Forbes I.T.，Johnson C.N.，Jones G.E.，Lound J.，Nicholass J.M.，Thompson M.，UptonN..J.Med.Chem.[J]，1990，33，2640-2645；b..Zhang P.U.，Zhang W.J.，Liu Y.W.，Harris B.；Skolnick P.，Cook J.M..J.Med.Chem.[J]，1995，38，1679-1688)、抗癌等药物疗效。吡唑[4，3-c]喹啉类化合物的合成方法分为两种：一种为先构筑喹啉环后构筑吡唑环并与喹啉环稠合，另一种为先构筑吡唑环后构筑喹啉环与吡唑环稠合。
在先构筑喹啉环后构筑吡唑环并与喹啉环稠合的合成方法中，由原料芳胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯为基本原料，经过缩合、氯代、肼基取代，合环等多步反应合成吡唑[4，3-c]喹啉环系衍生物(Forbes I.T.，Johnson C.N.，Jones G.E.，Lound J.，Nicholass J.M.，Thompson M.，Upton N..J.Med.Chem.[J]，1990，33，2640-2645；b..Zhang P.U.，Zhang W.J.，Liu Y.W.，Harris B.；Skolnick P.，Cook J.M..J.Med.Chem.[J]，1995，38，1679-1688)。与此相似，从邻氨基苯甲酸甲酯或邻氨基苯甲酰肼为基本原料先构筑喹啉环，再构筑吡唑环并与喹啉环稠合合成3-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-4-酮和3，4-二甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉化合物(Mekheimer R.，Ahmed E.K.，Khattab A.F..Bull.Chem.Soc.Jpn.[J]，1993，66(10)，2936-40)。喹诺酮是一类具有广谱抗菌活性的抗生素，Wentland，M.P.小组由喹诺酮与劳森氏试剂在THF中回流，生成物与取代肼反应而制取5-环丙烷基-6，8二氟-7-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-5H-吡唑[4，3-c]喹啉-3(2H)酮(Wentland M.P.，Aldous S.C.，Gruett M.D.，Perni R.B.，PowlesR.G.，Danz D.W.，Klingbeil K.M.，Peverly A.D.，Robinson R.G..Bioorg.Med.Chem.Lett.，[J]，1995，5(4)，405-10)。
在先构筑吡唑环，再构筑喹啉环与吡唑环稠合的路线中，由1-苄氧基-4-碘-5-(2-氟代苯基)吡唑可制得4-取代吡唑[4，3-c]喹啉衍生物；由4-(2-氨基苯基)-1-苄氧基吡唑可制得1-苄氧基-9-(4-甲基苯基)吡唑[4，3-c]喹啉和1-苄氧基-9-(4-甲基苯氨基)吡唑[4，3-c]喹啉衍生物(Pawlas J.，Vedso P.，Jakobsen P.，Huusfeldt P.O.，Begtrup M..J.Org.Chem.[J]，2001，66(12)，4214-4219)。以3-甲基-5-(2-硝基苯基)-1-苯基-吡唑-4-羧酸酯及其异构体5-甲基-3-(2-硝基苯基)-1-苯基-吡唑-4-羧酸酯在乙酸中氢化关环生成相应的吡唑[4，3-c]喹啉衍生物(Sicker D.，Reifegerste D.，Hauptmann S.，Wilde H.，Mann G..Synthsis.[J]，1985，331-333)。
在众多的吡唑[4，3-c]喹啉衍生物的合成中，很少见到合成3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉类化合物及其衍生物(Stadbauer W.，Hojas G.J..Chem.Soc.，PerkinTrans.1.[J]，2000，3085-3087)的报道。目前，吡唑[4，3-c]喹啉衍生物合成是以3-氰基-4-氯-喹啉或类似物为原料，经过肼解合环而制得。由于在喹啉的骨架上3位引入氰基较困难、原料较难得到，本合成方法的应用受到了限制。
发明创造内容
本发明的目的是提供一种吡唑[4，3-c]喹啉类化合物。
本发明所提供的吡唑[4，3-c]喹啉类化合物，是下述式(I)表示的3-氨基-6/8取代-1H-吡唑[4，3-c]喹啉类化合物：
式(I)
其中，R2可为-CH3、-OCH3、C4H9N2、-F、-Cl或CH3CO等取代基。
表1给出了部分3-氨基-6/8取代-1H-吡唑[4，3-c]喹啉类化合物：
表1、10种3-氨基-6/8取代-1H-吡唑[4，3-c]喹啉类化合物
| 编号 | 名称 | R2的具体位置和取值 |
| 1 | 8-甲基-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉 | 8-CH3 |
| 2 | 6-甲基-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉 | 6-CH3 |
| 3 | 8-甲氧基-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉 | 8-OCH3 |
| 4 | 6-甲氧基-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉 | 6-OCH3 |
| 5 | 8-氯-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉 | 8-Cl |
| 6 | 6-氯-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉 | 6-Cl |
| 7 | 6，8-二甲基-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉 | 6-CH3，8-CH3 |
| 8 | 6，8-二甲氧基-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉 | 6-OCH3，8-OCH3 |
| 9 | 6-甲基-8-甲氧基-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉 | 6-CH3，8-OCH3 |
| 10 | 8-甲基-6-甲氧基-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉 | 6-OCH3，8-CH3 |
本发明的第二个目的是提供一种制备式(I)化合物的方法。
本发明所提供的制备式(I)化合物的方法，包括以下步骤：
1)制备3-芳基-6-(6-/8-取代-4-氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑；
2)将摩尔比为1∶3-6的步骤1)中制备的3-芳基-6-(6-/8-取代-4-氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑和水合肼溶于无水乙醇中，98-105℃加热回流至所述3-芳基-6-(6-/8-取代-4-氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑消失，得到的沉淀即为3-氨基-6/8取代-1H-吡唑[4，3-c]喹啉类化合物。
其中，步骤1)中的3-芳基-6-(6-/8-取代-4-氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑可按照下述方法制备：将摩尔比为1∶0.8-1的3-芳基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑和6-/8-取代-4-氯喹啉酸溶于POCl3中，115-125℃加热回流6-10小时，冷却后倾入NaHCO3的冰水溶液中，过滤，水洗至中性，干燥，即得到3-芳基-6-(6-/8-取代-4-氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑产品，产物不需要纯化而用于下一步反应。步骤2)中的3-芳基-6-(6-/8-取代-4-氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑在无水乙醇中的浓度为0.02-0.08mol/L，优选为0.05mol/L。步骤2)中，可采用薄层层析监测反应体系中3-芳基-6-(6-/8-取代-4-氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑的含量。
在3-芳基-6-(6-/8-取代-4-氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑的制备过程中，3-芳基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑在POCl3中的浓度可为0.275-0.255mol/L。
其中，上述3位芳基可为4-甲苯基、3-甲苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、4-氯苯基或苯基。
制备式(I)化合物的反应过程如下式所示：
其中，R1可为4-甲基、3-甲基、3-甲氧基、4-甲氧基、4-氯或氢。
本发明的3-氨基-6/8取代-1H-吡唑[4，3-c]喹啉类化合物具有抗感染、扑热镇痛等潜在的药物作用，此类化合物也是一类重要的药物中间体。
与以3-氰基-4-氯-喹啉或类似物为原料经过肼解合环制备吡唑[4，3-c]喹啉衍生物相比，本发明的制备方法以较易得到的6-/8-取代-4-氯喹啉酸为原料经过与3-芳基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑在三氯氧磷中合环和肼解开环两步反应，高产率地合成了3-氨基-6/8取代-1H-吡唑[4，3-c]喹啉类化合物。避免了从4-羟基-取代喹啉-3-羧酸或酯制备4-氯-3-氰基取代喹啉的复杂步骤或昂贵试剂的使用。本发明的化合物和制备方法具有广阔的工业应用前景。
具体实施方式
实施例1、6-甲基-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉的合成
将0.0025mol的3-(3’-甲苯基)-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑和0.002mol的8-甲基-4-羟基喹啉酸(制备方法见Renzhong Qiao，Xinping Hui，Ziyi Zhang，Dongliang Cheng，Jinxi Liu.Journal of Chinese Universities，2002，23(1)，53-57)于6mL POCl3中，100-110℃加热回流4小时，冷却后倾入NaHCO3的冰水溶液中，过滤，水洗至中性，干燥，即得到3-(3’-甲苯基)-6-(8-甲基-4-氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑粗产品。将所生成的3-(3’-甲苯基)-6-(8-甲基-4-氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑1mmol和水合肼3mmol溶于20ml无水已醇中，78-85℃加热回流，TLC薄层层析跟踪反应，原料3-(3-甲苯基)-6-(8-甲基-4-氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑消失终止反应，将生成的沉淀过滤，沉淀用水重结晶即得到针状结晶体6-甲基-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉。
实施例2、6-甲氧基-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉的合成
将0.0025mol的3-苯基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑和0.002mol的8-甲氧基-4-氯喹啉酸于6mL POCl3中，105-110℃加热回流8小时，冷却后倾入NaHCO3的冰水溶液中，过滤，水洗至中性，干燥，即得到3-苯基-6-(8-甲氧基-4-氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑粗产品。将所生成的3-苯基-6-(8-甲氧基-4-氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑1mmol和水合肼6mmol溶于20ml无水已醇中，78-85℃加热回流，TLC薄层层析跟踪反应，原料3-苯基-6-(8-甲氧基-4-氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑消失终止反应，将生成的沉淀过滤，沉淀用水重结晶即得到针状的结晶体6-甲氧基-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉。
实施例3、8-甲氧基-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉的合成
将0.0025mol的3-(4’-甲氧苯基)-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑和0.002mol的6-甲氧基-4-氯喹啉酸于6mL POCl3中，110-118℃加热回流5小时，冷却后倾入NaHCO3的冰水溶液中，过滤，水洗至中性，干燥，即得到3-(4’-甲氧苯基)-6-(6-甲氧基-4-氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑粗产品。将所生成的3-(4’-甲氧苯基)-6-(6-甲氧基-4-氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑1mmol和水合肼5mmol溶于20ml无水已醇中，78-85℃加热回流，TLC薄层层析跟踪反应，原料3-(4’-甲氧苯基)-6-(6-甲氧基-4-氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑消失终止反应，将生成的沉淀过滤，沉淀用水重结晶即得到针状结晶体8-甲氧基-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉。
实施例4、6-氯-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉的合成
将0.0025mol的3-(4’-甲苯基)-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑和0.002mol的4，8-二氯喹啉酸于6mL POCl3中，105-110℃加热回流6-9小时，冷却后倾入NaHCO3的冰水溶液中，过滤，水洗至中性，干燥，即可得到3-(4’-甲苯基)-6-(4，8-二氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑粗产品。将所生成的3-(4’-甲苯基)-6-(4，8-二氯喹啉-4-氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑1mmol和水合肼4-6mmol溶于20ml无水已醇中，78-85℃加热回流，TLC薄层层析跟踪反应，原料3-(4’-甲苯基)-6-(4，8-二氯喹啉-4-氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑消失终止反应，将生成的沉淀过滤，沉淀用水重结晶即可得到针状的结晶体6-氯-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉的合成。
实施例5、8-二甲基-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉的合成
将0.0025mol的3-(4’-甲苯基)-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑和0.002mol的5，8-二甲基-4-氯喹啉酸于6mL POCl3中，105-110℃加热回流6-9小时，冷却后倾入NaHCO3的冰水溶液中，过滤，水洗至中性，干燥，即可得到3-(4’-甲苯基)-6-(4-氯-5，8-二甲基喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑粗产品。将所生成的3-(4’-甲苯基)-6-(4，8-二氯喹啉-4-氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑1mmol和水合肼4-6mmol溶于20ml无水已醇中，78-85℃加热回流，TLC薄层层析跟踪反应，原料3-(4’-甲苯基)-6-(4，8-二氯喹啉-4-氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑消失终止反应，将生成的沉淀过滤，沉淀用水重结晶即可得到针状的结晶体6、8-二甲基-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉的合成。
实施例6、8-氯-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉的合成
将0.0025mol的3-(3’-甲苯基)-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑和0.002mol的4，5-二氯喹啉酸于6mL POCl3中，105-110℃加热回流6-9小时，冷却后倾入NaHCO3的冰水溶液中，过滤，水洗至中性，干燥，即可得到3-(3’-甲苯基)-6-(4，5-二氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑粗产品。将所生成的3-(3’-甲苯基)-6-(4，5-二氯喹啉-4-氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑1mmol和水合肼4-6mmol溶于20ml无水已醇中，78-85℃加热回流，TLC薄层层析跟踪反应，原料3-(3′-甲苯基)-6-(4，5-二氯喹啉-4-氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑消失终止反应，将生成的沉淀过滤，沉淀用水重结晶即可得到针状的结晶体8-氯-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉的合成。
实施例7、3-氨基-6/8取代-1H-吡唑[4，3-c]喹啉类化合物的表征
按照常规方法对8-甲基-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉、6-甲基-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉、8-甲氧基-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉、6-甲氧基-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉和8-氯-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉的组成元素进行分析，并进行了1HNMR、IR谱和质谱分析，结果分别如表2、表3和表4所示。
表2.产率及元素分析
| 名称 | 产率(％) | 熔点(℃) | 元素分析(％，理论值) | ||
| C | H | N | |||
| 8-甲基-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉6-甲基-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉8-甲氧基-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉6-甲氧基-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉8-氯-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉 | 9490958990 | ＞310283-284298-300293-294286-288 | 66.69(66.65)66.61(66.65)61.70(61.67)61.69(61.67)54.96(54.93) | 5.10(5.08)5.07(5.08)4.73(4.71)4.78(4.71)4.79(4.71) | 28.30(28.26)28.19(28.26)28.19(28.26)28.21(28.26)26.20(26.15) |
表3.1H NMR数据
| 名称 | 1H NMR of 1-9(CDCl3，δ，ppm) |
| 8-甲基-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉 | 2.72(s，3H，CH3，5.85(s，2H，NH2)，7.45-8.14(m，3H，ArH)，9.11(s，1H，4-CH)，12.74(s，1H，NH).2+D2O2.72(s，3H，6-CH3)，7.45-8.14(m，4H，ArH)，9.11(s，1H，4-CH) |
| 6-甲基-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉8-甲氧基-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉6-甲氧基-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉8-氯-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉 | 2.72(s，3H，8-CH3)，5.84(s，2H，NH2)，7.44-8.14(m，3H，ArH)，9.10(s，1H，4-CH)，12.73(s，1H，NH).3+D2O 2.72(s，3H，8-CH3)，7.44-8.14(m，3H，ArH)，9.10(s，1H，4-CH)2.40(s，3H，8-OCH3)，5.81(s，2H，NH2)，7.21-7.98(m，3H，ArH)，8.96(s，1H，4-CH)，12.65(s，1H，NH).4+D2O 2.40(s，3H，8-OCH3)，7.21-7.98(m，3H，ArH)，8.96(s，.1H，4-CH)2.39(s，3H，8-OCH3)，5.80(s，2H，NH2)，7.20-7.97(m，3H，ArH)，8.97(s，1H，4-CH)，12.69(s，1H，NH).5+D2O 2.39(s，3H，8-OCH3)，7.20-7.97(m，3H，ArH)，8.97(s，1H，4-CH)5.81(s，2H，NH2)，7.41-8.0(m，3H，ArH)，9.03(s，1H，4-CH)，12.69(s，1H，NH).6+D2O 7.41-8.0(m，3H，ArH)，9.03(s，1H，4-CH) |
表4.IR和MS数据
| 编号 | IR(νmax/cm-1，KBr disc) | M+ | 编号 | IR(νmax/cm-1，KBr disc) | M+ | ||||||
| NH， | NH2 | C＝N | NH， | NH2 | C＝N | ||||||
| 123 | 314530953124 | 320631873217 | 331733023321 | 163816291632 | 199(M+1)199(M+1)216(M+1) | 45 | 30983086 | 31963193 | 33093303 | 16301628 | 216(M+1)220(M+1) |
注：1为8-甲基-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉，2为6-甲基-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉，3为8-甲氧基-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉，4为6-甲氧基-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉，5为8-氯-3-氨基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉。
Claims (8)
1、一种3-氨基-6/8取代-1H-吡唑[4，3-c]喹啉类化合物，具有下述式(I)的结构：
式(I)
其中，R2为-CH3、-OCH3、C4H9N2、-F、-Cl或CH3CO。
2、一种制备权利要求1所述的3-氨基-6/8取代-1H-吡唑[4，3-c]喹啉类化合物的方法，包括以下步骤：
1)制备3-芳基-6-(6-/8-取代-4-氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑；
2)将摩尔比为1∶3-6的步骤1)中制备的3-芳基-6-(6-/8-取代-4-氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑和水合肼溶于无水乙醇中，98-105℃加热回流至所述3-芳基-6-(6-/8-取代-4-氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑消失，得到的沉淀即为3-氨基-6/8取代-1H-吡唑[4，3-c]喹啉类化合物。
3、根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中的3-芳基-6-(6-/8-取代-4-氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑按照下述方法制备：将摩尔比为1∶0.8-1的3-芳基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑和6-/8-取代-4-氯喹啉酸溶于POCl3中，115-125℃加热回流6-10小时，冷却后倾入NaHCO3的冰水溶液中，过滤，水洗至中性，干燥，即得到3-芳基-6-(6-/8-取代-4-氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑产品。
4、根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述3-芳基-6-(6-/8-取代-4-氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑在无水乙醇中的浓度为0.02-0.08mol/L。
5、根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述3-芳基-6-(6-/8-取代-4-氯喹啉-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑在无水乙醇中的浓度为0.05mol/L。
6、根据权利要求3、4或5所述的方法，其特征在于：所述3-芳基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑在POCl3中的浓度为0.275-0.255mol/L。
7、根据权利要求2、3、4或5所述的方法，其特征在于：所述3位芳基为4-甲苯基、3-甲苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、4-氯苯基或苯基。
8、根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述3位芳基为4-甲苯基、3-甲苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、4-氯苯基或苯基。
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