CN110041329B - 一种甲苯磺酸妥舒沙星一水合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种甲苯磺酸妥舒沙星一水合物的制备方法，该方法使用合成甲苯磺酸妥舒沙星的关键中间体7‑（3‑氨基吡咯烷‑1‑基）‑1‑（2，4‑二氟苯基）‑6‑氟‑4‑氧代‑1，4‑二氢‑[1，8]萘啶‑3‑羧酸乙酯直接与对甲苯磺酸一水合物在有机溶剂与水的混合溶剂中反应制得甲苯磺酸妥舒沙星一水合物。采用本发明的制备方法，制得的甲苯磺酸妥舒沙星一水合物收率约90%，纯度达99%以上，相比现有工艺大幅缩短了生产周期，降低了“三废”排放量，适用于大规模工业化生产。

Description

一种甲苯磺酸妥舒沙星一水合物的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种甲苯磺酸妥舒沙星一水合物的制备方法。
技术背景
甲苯磺酸妥舒沙星化学名为7-[3-氨基-1-（吡咯烷基）]-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸对甲苯磺酸盐一水合物，其化学式如下式Ⅰ所示：
Figure 633721DEST_PATH_IMAGE001
式Ⅰ。
甲苯磺酸妥舒沙星是一种氟喹诺酮类抗菌药，其体外抗菌作用显示：本品对革兰氏阴性菌，抗菌活性大于氧氟沙星（比氧氟沙星大2-4倍），环丙沙星、司帕沙星。本品对革兰氏阳性菌的抗菌活性是目前国际市场上市的所有喹诺酮类药物中最强的，对金葡菌、肺炎链球菌的抗菌活性是环丙沙星和氧氟沙星的4-8倍，对支原体、衣原体、淋病球菌的抗菌作用是环丙沙星和氧氟沙星的8-10倍。对革兰氏阳性厌氧菌的抗菌作用比环丙沙星强2-4倍，比甲硝唑强10倍，可用于治疗由细菌引起的各种系统感染。目前甲苯磺酸妥舒沙星的主要合成路线有以下几种。
专利JP59084963报道了该化合物的合成路线，以2，4-二氟苯胺和β-亚氨基-β-苯氧基丙酸乙酯为原料经取代、环合、氯代、胺化、N-乙酰化、水解、缩合、环合后得到中间体7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸乙酯，再经过水解、碱化、成盐制得。
专利US19870081413 报道了该化合物的另一条合成路线：采用2，6-二氯-5-氟-3-吡啶甲酸乙酯为原料经水解、酰氯化、烃基α位酰化、Knoevenagel反应、Michael反应、环化、胺化后得到中间体7 -（3-乙酰氨基吡咯烷-1-基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸乙酯， 再经水解、碱化、成盐制得。
以上合成路线虽然在起始原料或母核的合成方式上有所差异，但对关键中间体7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸乙酯或7-（3-乙酰氨基吡咯烷-1-基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸乙酯的水解均使用盐酸或氢氧化钠作为催化剂，具体步骤为先利用盐酸或碱对其进行水解，之后再调pH值进行游离，然后再成盐制得甲苯磺酸妥舒沙星，最后经过重结晶纯化得到产品，三步总收率约71%，采用该方法处理关键中间体制备甲苯磺酸妥舒沙星，需经历水解、游离、成盐等多个工艺步骤，不仅操作繁琐，收率较低，产生的废水废液量较大，不利于环保和大规模的生产，同时该方法制备的产品杂质含量较大，颜色较深，需经过多次重结晶纯化才能达到药品制剂的质量要求。
因此，为了克服上述问题，有必要提供一种新的甲苯磺酸妥舒沙星一水合物的制备方法，适用于大规模工业化生产的同时提高了产品收率和质量属性。
发明内容
本发明要解决的技术问题：提供一种“一锅法”制备甲苯磺酸妥舒沙星一水合物的方法，以克服现有技术甲苯磺酸妥舒沙星制备工艺繁琐，收率较低，产生的废水废液量较大，不利于环保和大规模生产，以及产品质量差等问题。
本发明提供的技术方案是：一种甲苯磺酸妥舒沙星一水合物的制备方法，所述制备方法为基于式II与对甲苯磺酸一水合物在有机溶剂与水的混合溶剂中反应制得式I的合成过程：
Figure 71656DEST_PATH_IMAGE002
式Ⅱ 式Ⅰ。
进一步，所述制备方法包括以下步骤：
步骤一：将7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸乙酯（式Ⅱ）与对甲苯磺酸一水合物加入到有机溶剂与水的混合溶剂中搅拌反应，控制反应温度为65～70℃ ；
步骤二：通过HPLC监控检测至原料残余量≤0.5%后，加入活性炭，搅拌0.5~1h，然后趁热过滤，滤液降温析晶；
步骤三：待晶体完全析出后，过滤，用水洗涤滤饼，将滤饼干燥得到甲苯磺酸妥舒沙星一水合物。
进一步，所述有机溶剂为丙酮、乙醇、甲醇中的任一种或几种混合物。
进一步，所述对甲苯磺酸一水合物与式Ⅱ化合物摩尔比为2：1～6：1。
优选的，对甲苯磺酸一水合物与式Ⅱ化合物摩尔比为4:1。
进一步，所述有机溶剂与式Ⅱ化合物的质量比为2:1～8:1，水与式Ⅱ化合物的质量比为2:1～8:1。
优选的，有机溶剂与式Ⅱ化合物的质量比为4:1，水与式Ⅱ化合物的质量比为5:1。
进一步，所述步骤二中活性炭的用量为式Ⅱ化合物质量的5%~20%。
进一步，所述步骤二的析晶温度为0～5℃，析晶时间为2～7h。
进一步，所述步骤三的干燥温度为40～70℃，干燥时间为8～18h。
本发明的有益效果：本发明提供了一种甲苯磺酸妥舒沙星一水合物的制备方法，该方法使用合成甲苯磺酸妥舒沙星的关键中间体7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸乙酯(式Ⅱ)直接与对甲苯磺酸一水合物进行水解反应成盐制得甲苯磺酸妥舒沙星一水合物。其中对甲苯磺酸既充当水解反应中的酸催化剂，又是成盐反应中的原料，从而实现了一步制得甲苯磺酸妥舒沙星一水合物，省去了现有制备方法中处理关键中间体（式Ⅱ）需经过盐酸水解、碱游离、再成盐等冗余步骤；同时，本发明使用有机溶剂和水的混合溶剂作为反应溶剂，向反应后的反应液中加入适量的活性炭，再趁热过滤，有效的除去了大部分有机杂质和生产过程产生的机械杂质，提高产品的纯度，省去了反复精制的步骤，大幅提高了收率。采用本发明的制备方法，制得的甲苯磺酸妥舒沙星一水合物收率约90%，纯度达99%以上，相比现有工艺大幅缩短了生产周期，降低了“三废”排放量，适用于大规模工业化生产。
附图说明
附图1为用本发明制备的甲苯磺酸妥舒沙星一水合物（式Ⅰ）核磁共振碳谱图。
附图2为用本发明制备的甲苯磺酸妥舒沙星一水合物（式Ⅰ）核磁共振氢谱图。
附图3为用本发明制备的甲苯磺酸妥舒沙星一水合物（式Ⅰ）的高效液相色谱图。
具体实施方式
为了更好地阐述该发明的内容，下面通过具体实施例对本发明进一步的验证。特在此说明，实施例只是为更直接地描述本发明，它们只是本发明的一部分，不能对本发明构成任何限制。
实施例1
一种甲苯磺酸妥舒沙星一水合物的制备方法，将2000ml丙酮、2500.0ml水加入到10L反应釜中进行混合，然后依次加入500g的7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸乙酯（式Ⅱ）、对甲苯磺酸一水合物901.83g，机械搅拌并加热，体系控温65~70℃，搅拌反应6小时，取样HPLC检测原料残余量≤0.5%，向体系中加入活性炭50g，65~70℃下继续搅拌0.5h，趁热过滤，滤液搅拌降温至0-5℃，保温搅拌析晶7小时。过滤，滤饼用纯化水1000ml洗涤；滤饼于55~65℃干燥，干燥时间为8~18h，得到类白色甲苯磺酸妥舒沙星一水合物（式Ⅰ）611.9g，收率89.0%，纯度99.90%。
其结构经核磁共振碳谱检测结果如图1所示，数据如下：13C-NMR(DMSO-d6，100MHz)：20.9(1C)，30.8(1C)，46.2(1C)，47.8(1C)，51.9(1C)，104.7~105.2(1C)，108.9(1C)，110.7~110.7(1C)，112.3~112.5(1C)，117.6、117.8(1C)，124.0~124.4(1C)，125.5(2C)，128.3(2C)，130.9、131.0(1C)，138.3(1C)，144.8(1C)，144.9、147.4(1C)，146.2(1C)，147.9(1C)，148.6、148.7(1C)，156.1~158.6(1C)，161.4~164.0(1C)，165.5(1C)，177.0、177.0(1C)。
经核磁共振氢谱检测结果如图2所示，数据如下：
1HNMR(DMSO-d6，400MHz) :10～16(br，2H)，8.82（s，1H），8.11（brs，2H）， 8.01(d，1H)，7.81（dd，1H），7.58（d，1H），7.47（d，2H），7.35（t，1H），7.08（d，2H），3.88（m，3H），3.48（s，2H），3.32（brs，2H），2.24（s，3H），2.27（m，2H）。
其高效液相色谱检测结果如图3所示，数据如表1所示：
表1 高效液相色谱检测峰结果
Figure 429956DEST_PATH_IMAGE003
以面积归一化法计算，纯度99.90%，最大单杂0.08%（对甲苯磺酸峰不计入杂质峰）。
实施例2
将101.3ml乙醇、100.0ml水加入反应瓶中进行混合，再依次加入20.0 g的7-（3-氨基吡咯烷-1-基）- 1 -（2，4-二氟苯基）-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸乙酯（式Ⅱ）和对甲苯磺酸一水合物36.0g，搅拌加热，体系控温65~85℃，保温搅拌回流反应7小时，取样HPLC检测原料残余量≤0.5%，向体系中加入活性炭2.0g，65~70℃下继续搅拌0.5小时，趁热过滤，滤液搅拌降温至0~5℃，保温析晶4h。过滤，滤饼用纯化水40.0ml洗涤；滤饼于55-65℃干燥，干燥时间为8~18h，得到类白色甲苯磺酸妥舒沙星一水合物（式Ⅰ）25.1g，收率91.2%，纯度99.42%
实施例3
将126.6ml甲醇、100.0ml水加入反应瓶中进行混合，再依次加入20.0 g的 7-（3-氨基吡咯烷-1-基）- 1 -（2，4-二氟苯基）-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸乙酯（式Ⅱ）和对甲苯磺酸一水合物36.0g依次加入反应瓶中，搅拌加热，体系控温65~70℃，保温搅拌回流反应7小时，取样HPLC检测原料残余量≤0.5%，向体系中加入活性炭2.0g，65~70℃下继续搅拌0.5h，趁热过滤，滤液搅拌降温至20~25℃，保温析晶4h。过滤，滤饼用纯化水40.0ml洗涤；滤饼于55~65℃干燥，干燥时间为8~18h，得到类白色甲苯磺酸妥舒沙星一水合物（式Ⅰ）24.9g，收率90.5%，纯度99.47%。

Claims (8)

1.一种甲苯磺酸妥舒沙星一水合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法为基于式Ⅱ化合物与对甲苯磺酸一水合物在有机溶剂与水的混合溶剂中反应制得式Ⅰ化合物的合成过程；
Figure 683324DEST_PATH_IMAGE001
式Ⅱ 式Ⅰ
所述制备方法包括以下步骤：
步骤一：将式Ⅱ所示7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸乙酯与对甲苯磺酸一水合物加入到有机溶剂与水的混合溶剂中，控制反应温度为65～70℃；
步骤二：通过HPLC监控检测原料残余量≤0.5%后，加入活性炭，搅拌0.5~1h，趁热过滤，滤液降温析晶；
步骤三：待晶体完全析出后，过滤，用水洗涤滤饼，将滤饼干燥得到甲苯磺酸妥舒沙星一水合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤一中有机溶剂为丙酮、乙醇、甲醇中的任一种或几种混合物。
3.根据权利要求1~2任一项所述的制备方法，其特征在于，所述对甲苯磺酸一水合物与式Ⅱ化合物摩尔比为2：1~6：1。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述对甲苯磺酸一水合物与式Ⅱ化合物摩尔比为4:1。
5.根据权利要求1~2任一项所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂与式Ⅱ化合物的质量比为2:1～8:1，所述水与式Ⅱ化合物的质量比为2:1~8:1。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂与式Ⅱ化合物的质量比为4:1，所述水与式Ⅱ化合物的质量比为5:1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤二中活性炭的用量为式Ⅱ化合物质量的5%~20%。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤三中干燥温度为55~65℃，干燥时间为8~18h。
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