CN103214327A - 一种芳香环或芳杂环三氟甲基酮化合物及其制备方法 - Google Patents

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李敬亚
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Abstract

本发明公开了一种芳香环或芳杂环三氟甲基酮化合物及其制备方法，属于有机合成技术领域。本发明以芳香环或芳杂环甲醛、三氟甲基三甲基硅为原料，合成相应取代的三氟甲基醇化合物，然后将三氟甲基醇化合物经过氧化，制得芳香环或芳杂环三氟甲基酮化合物。本发明的方法操作简单、容易纯化、产率较高、需要氧化剂当量小，具有广泛的推广价值。本发明制备的三氟甲基酮化合物可以作为酶抑制剂，也是合成三氟甲基取代的杂环及其他化合物的重要中间体；另外，它也是新型的高分子材料的单体，因此本发明制备的三氟甲基酮化合物具有广泛的用途。

Description

一种芳香环或芳杂环三氟甲基酮化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种芳香环或芳杂环三氟甲基酮化合物，同时还涉及该化合物的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
在众多三氟甲基化合物中，三氟甲基酮占有非常重要的位置，它是重要的生物活性分子的关键组件。由于三氟甲基酮中的三氟甲基具有强吸电子效应，因此它可以使三氟甲基酮化合物具有异常的亲核性。目前，三氟甲基酮化合物稳定的水合形式及其相关的四面体结构的特性已经被开发为大量的酶抑制剂；三氟甲基酮化合物也是合成三氟甲基取代的杂环及其他化合物的重要中间体；同时，它也是新型的高分子材料的单体。因此，三氟甲基酮化合物的研究具有重大意义。目前市面上的三氟甲基酮化合物并不能满足实际需要，而且其制备方法主要通过二氧化锰、高锰酸钾等氧化剂氧化制得。这些方法存在后处理复杂，产率较低，需要氧化剂当量大等弊端。
发明内容
本发明的目的是提供一种芳香环或芳杂环三氟甲基酮化合物。
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是提供一种芳香环或芳杂环三氟甲基酮化合物，所述芳香环或芳杂环三氟甲基酮的结构式为：
Figure BDA00002954790400011
Ar为芳香环或芳杂环；其中，所述芳香环为苯、萘或取代的苯；所述芳杂环为取代的吡啶、取代的噻吩、取代的苯并噻吩、取代的呋喃、取代的苯并呋喃或取代的吲哚；所述取代所采用的取代基为烷基、烷氧基、酯基、氰基、硝基、卤素或二取代氨基。
本发明的目的还在于提供一种操作简单、产率高、氧化剂用量少的芳香环或芳杂环三氟甲基酮化合物的制备方法。
本发明所采用的技术方案还在于是提供一种芳香环或芳杂环三氟甲基酮化合物的制备方法，包括以下步骤：
1）将芳香环或芳杂环甲醛、催化剂按照摩尔比20:1溶解在第一有机溶剂中，在惰性气体保护下，降温并搅拌；
2）当步骤1）中温度降至﹣5-0℃时，按照芳香环或芳杂环甲醛：三氟甲基三甲基硅摩尔比1:1.0-4.0的量，加入三氟甲基三甲基硅；加入完三氟甲基三甲基硅15-30min后，升温至室温反应0.5-48h；
3）加入解离剂，搅拌0.5-4h后，倒入水中用有机溶剂萃取；
4）合并有机相，反洗，干燥，蒸出溶剂，得到中间产物；
5）将中间产物与2-碘酰基苯甲酸按照摩尔比1:1.0-5.0加入到第二有机溶剂中，50-100℃反应9-30h，过滤；
6）用乙醚洗涤滤饼，合并有机相，洗涤，干燥，蒸出溶剂，得到芳香环或芳杂环三氟甲基酮化合物。
所述第一有机溶剂为二甲基甲酰胺（DMF）、四氢呋喃（THF）、二甲基亚砜（DMSO）或二氯乙烷（1,2-DCM），优选为二甲基甲酰胺（DMF）；第一有机溶剂的用量为每摩尔芳香环或芳杂环甲醛加入3-5L第一有机溶剂。
所述催化剂为Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、KHCO3、CH3COOLi、K3PO4、KH2PO4或Me3NO。
所述惰性气体为氮气或氩气。
所述解离剂为HCl溶液或TBAF水溶液。当为芳香环甲醛时，采用HCl溶液或TBAF水溶液均可。当为芳杂环甲醛时，优选采用TBAF水溶液。
所述第二有机溶剂为苯（PhH）、甲苯(PhCH3）、乙腈（CH3CN）、二甲基亚砜（DMSO）、1,2-二氯乙烷（1.2-DCE）、叔丁醇（(CH3)3COH）、三氯甲烷（CHCl3）、丙酮（Acetone）或乙酸乙酯（EtOAc），优选为乙酸乙酯（EtOAc）；第二有机溶剂的用量为每摩尔中间产物加入3-5L第二有机溶剂。
所述步骤4）和6）中干燥所用试剂为无水硫酸钠或无水硫酸镁。
本发明的反应通式为：
Figure BDA00002954790400021
Figure BDA00002954790400022
其中，Ar为芳香环或芳杂环；其中，所述芳香环为苯、萘或取代的苯；所述芳杂环为取代的吡啶、取代的噻吩、取代的苯并噻吩、取代的呋喃、取代的苯并呋喃或取代的吲哚。
本发明的氧化剂2-碘酰基苯甲酸（IBX）可以回收，用过一硫酸氢钾复合盐（Oxone）回收的IBX氧化取代的三氟乙醇化合物产率和活性基本不变。
本发明在催化剂条件下，将芳香环或芳杂环甲醛与三氟甲基三甲基硅反应生成中间产物三氟甲基醇化合物，然后以IBX为氧化剂，通过氧化中间产物得到芳香环或芳杂环三氟甲基酮化合物。本发明的方法操作简单、容易纯化、产率较高、需要氧化剂当量小，具有广泛的推广价值。本发明制备的三氟甲基酮化合物可以作为酶抑制剂，也是合成三氟甲基取代的杂环及其他化合物的重要中间体；另外，它也是新型的高分子材料的单体，因此本发明制备的三氟甲基酮化合物具有广泛的用途。
具体实施方式
实施例1
本实施例的芳香环或芳杂环三氟甲基酮化合物为三氟苯乙酮，结构式为：
Figure BDA00002954790400031
本实施例的三氟苯乙酮的制备方法，包括以下步骤：
1）将苯甲醛、K2CO3按照摩尔比20:1溶解在DMF中，并与磁子一同加入三口玻璃瓶中，反复抽真空冲入N24次后，将三口玻璃瓶置于冰浴中，剧烈搅拌；其中DMF用量为每摩尔苯甲醛加入3L DMF；
2）当步骤1）中温度降至0℃时，按照苯甲醛：三氟甲基三甲基硅摩尔比1:1的量，缓慢滴加三氟甲基三甲基硅；滴加完三氟甲基酮30min后，升温至室温反应0.5h；
3）缓慢加入4M HCl溶液5mL，搅拌4h后，倒入20mL水中，用乙醚萃取(4×15mL)；
4）合并有机相，用饱和食盐水反洗3次，用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，得到中间产物α-(三氟甲基)苯甲醇；
5）将中间产物α-(三氟甲基)苯甲醇与IBX按照摩尔比1:3加入至乙酸乙酯中，78℃反应9h，过滤；其中，乙酸乙酯的用量为每摩尔中间产物加入3L乙酸乙酯；
6）用乙醚洗涤滤饼，合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，得到三氟苯乙酮。
本实施例中间产物α-(三氟甲基)苯甲醇的产率为99%，产品三氟苯乙酮的产率为92%。分别对α-(三氟甲基)苯甲醇和三氟苯乙酮进行表征，结果如表3所示。
实施例2
本实施例的芳香环或芳杂环三氟甲基酮化合物为对甲基三氟苯乙酮，结构式为：
本实施例的对甲基三氟苯乙酮的制备方法，包括以下步骤：
1）将对甲基苯甲醛、K2CO3按照摩尔比20:1溶解在DMF中，并与磁子一同加入三口玻璃瓶中，反复抽真空冲入N24次后，将三口玻璃瓶置于冰浴中，剧烈搅拌；其中DMF用量为每摩尔对甲基苯甲醛加入4L DMF；
2）当步骤1）中温度降至﹣5℃时，按照对甲基苯甲醛：三氟甲基三甲基硅摩尔比1:4的量，缓慢滴加三氟甲基三甲基硅；滴加完三氟甲基酮15min后，升温至室温反应48h；
3）缓慢加入4M HCl溶液10mL，搅拌2h后，倒入20mL水中，用乙醚萃取(4×15mL)；
4）合并有机相，用饱和食盐水反洗3次，用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，得到中间产物α-(三氟甲基)对甲基苯甲醇；
5）将中间产物α-(三氟甲基)对甲基苯甲醇与IBX按照摩尔比1:5加入至乙酸乙酯中，50℃反应30h，过滤；其中，乙酸乙酯的用量为每摩尔中间产物加入4L乙酸乙酯；
6）用乙醚洗涤滤饼，合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，得到对甲基三氟苯乙酮。
本实施例中间产物α-(三氟甲基)对甲基苯甲醇的产率为98%，产品对甲基三氟苯乙酮的产率为98%。分别对α-(三氟甲基)对甲基苯甲醇和对甲基三氟苯乙酮进行表征，结果如表3所示。
实施例3
本实施例的芳香环或芳杂环三氟甲基酮化合物为对甲氧基三氟苯乙酮，结构式为：
Figure BDA00002954790400042
本实施例的对甲氧基三氟苯乙酮的制备方法，包括以下步骤：
1）将对甲氧基苯甲醛、Li2CO3按照摩尔比20:1溶解在DMF中，并与磁子一同加入三口玻璃瓶中，反复抽真空冲入N24次后，将三口玻璃瓶置于冰浴中，剧烈搅拌；其中DMF用量为每摩尔对甲氧基苯甲醛加入5L DMF；
2）当步骤1）中温度降至﹣3℃时，按照对甲氧基苯甲醛：三氟甲基三甲基硅摩尔比1:2.5的量，缓慢滴加三氟甲基三甲基硅；滴加完三氟甲基酮20min后，升温至室温反应25h；
3）缓慢加入4M HCl溶液10mL，搅拌0.5h后，倒入20mL水中，用乙醚萃取(4×30mL)；
4）合并有机相，用饱和食盐水反洗3次，用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，得到中间产物α-(三氟甲基)对甲氧基苯甲醇；
5）将中间产物α-(三氟甲基)对甲氧基苯甲醇与IBX按照摩尔比1:1加入至CH3CN中，100℃反应20h，过滤；其中，CH3CN的用量为每摩尔中间产物加入5L CH3CN；
6）用乙醚洗涤滤饼，合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，得到对甲氧基三氟苯乙酮。
本实施例中间产物α-(三氟甲基)对甲氧基苯甲醇的产率为98%，产品对甲氧基三氟苯乙酮的产率为98%。分别对α-(三氟甲基)对甲氧基苯甲醇和对甲氧基三氟苯乙酮进行表征，结果如表3所示。
实施例4-20
实施例4-20的制备方法同上述实施例，具体制备条件见表1。
表1实施例4-20的制备条件
Figure BDA00002954790400051
实施例4-20制得的中间产物、产品，及产品的结构式，如表2所示。
表2实施例4-20制得的中间产物、产品及产品的结构式
Figure BDA00002954790400062
Figure BDA00002954790400071
Figure BDA00002954790400091
实验例：实施例1-20中间产物、产品的表征结果见表3。
表3  实施例1-20中间产物及产品的表征结果
Figure BDA00002954790400092
Figure BDA00002954790400101
Figure BDA00002954790400111
Figure BDA00002954790400121
Figure BDA00002954790400131

Claims (9)

1.一种芳香环或芳杂环三氟甲基酮化合物，其特征在于，所述芳香环或芳杂环三氟甲基酮的结构式为：
Figure FDA00002954790300011
Ar为芳香环或芳杂环；其中，所述芳香环为苯、萘或取代的苯；所述芳杂环为取代的吡啶、取代的噻吩、取代的苯并噻吩、取代的呋喃、取代的苯并呋喃或取代的吲哚；所述取代所采用的取代基为烷基、烷氧基、酯基、氰基、硝基、卤素或二取代氨基。
2.一种如权利要求1所述的芳香环或芳杂环三氟甲基酮化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）将芳香环或芳杂环甲醛、催化剂按照摩尔比20:1溶解在第一有机溶剂中，在惰性气体保护下，降温并搅拌；
2）当步骤1）中温度降至﹣5-0℃时，按照芳香环或芳杂环甲醛：三氟甲基三甲基硅摩尔比1:1.0-4.0的量，加入三氟甲基三甲基硅；加入完三氟甲基三甲基硅15-30min后，升温至室温反应0.5-48h；
3）加入解离剂，搅拌0.5-4h后，倒入水中用有机溶剂萃取；
4）合并有机相，反洗，干燥，蒸出溶剂，得到中间产物；
5）将中间产物与2-碘酰基苯甲酸按照摩尔比1:1.0-5.0加入到第二有机溶剂中，50-100℃反应9-30h，过滤；
6）用乙醚洗涤滤饼，合并有机相，洗涤，干燥，蒸出溶剂，得到芳香环或芳杂环三氟甲基酮化合物。
3.根据权利要求2所述的一种芳香环或芳杂环三氟甲基酮化合物的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜或二氯乙烷；第一有机溶剂的用量为每摩尔芳香环或芳杂环甲醛加入3-5L第一有机溶剂。
4.根据权利要求3所述的一种芳香环或芳杂环三氟甲基酮化合物的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求2所述的一种芳香环或芳杂环三氟甲基酮化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂为Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、KHCO3、CH3COOLi、K3PO4、KH2PO4或Me3NO。
6.根据权利要求2所述的一种芳香环或芳杂环三氟甲基酮化合物的制备方法，其特征在于，所述惰性气体为氮气或氩气。
7.根据权利要求2所述的一种芳香环或芳杂环三氟甲基酮化合物的制备方法，其特征在于，所述解离剂为HCl溶液或TBAF水溶液。
8.根据权利要求2所述的一种芳香环或芳杂环三氟甲基酮化合物的制备方法，其特征在于，所述第二有机溶剂为苯、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、1,2-二氯乙烷、叔丁醇、三氯甲烷、丙酮或乙酸乙酯；第二有机溶剂的用量为每摩尔中间产物加入3-5L第二有机溶剂。
9.根据权利要求8所述的一种芳香环或芳杂环三氟甲基酮化合物的制备方法，其特征在于，所述第二有机溶剂为乙酸乙酯。
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