CN103755663B - 地尔硫卓中间体副产物L-cis-内酰胺的回收工艺 - Google Patents

地尔硫卓中间体副产物L-cis-内酰胺的回收工艺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及地尔硫卓中间体副产物L-cis-内酰胺的回收工艺，其以L-cis-内酰胺为原料，IBX为氧化剂，含水量为5-15%的DMSO为溶剂，反应，TLC检测至原料消失后停止反应，冲入水中，搅拌1h后过滤，收集滤饼，滤饼用乙酸乙酯洗涤，母液干燥，减压浓缩得到2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂卓-3,4-(2H,5H)-二酮，滤饼干燥回收得到IBA。本发明使用了高选择性的氧化剂IBX，反应条件温和，无需绝对的无水无氧，反应时间较短，后处理简单，无环境污染，IBX的还原产物IBA可以重新氧化为IBX循环套用，降低成本。因此，此法具有便捷、高效、经济的特点，目标产品的收率可到90%以上。

Description

地尔硫卓中间体副产物L-cis-内酰胺的回收工艺
技术领域
本发明涉及一种苯并硫氮杂卓类中间体的回收，尤其是地尔硫卓中间体副产物L-cis-内酰胺的回收工艺。
背景技术
地尔硫卓（Diltiazem，又名硫氮卓酮、恬尔心)，化学名为顺-(+)-5-［(2-二甲氨基)乙基］-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1,5-苯丙硫氮杂卓-4(5H)-酮，通常以盐酸盐的形式存在，属苯并硫氮杂卓类钙拮抗剂，地尔硫通过作用于冠脉血管及末梢血管的血管平滑肌及房室结，抑制钙离子向细胞内流入而显示血管扩张作用及延长房室结传导时间的作用，从而广泛应用于冠心病、高血压、心肌病等疾病的治疗。
地尔硫卓含有手性中心，其关键中间体D-cis-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基丙酸（或酯）是通过化学拆分获得的。然而其手性异构体L-cis-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基丙酸（或酯）成为拆分副产物，如果不对其进行回收利用，将是对资源的浪费以及产生废渣对环境的污染，也会使产品成本大大提高。
专利（US：5102999）报道将拆分副产物L-cis-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基丙酸（5a）环合得到L-cis-内酰胺（4），L-cis-内酰胺在叔丁醇钾下经二苯酮（或芴酮）氧化生成中间体2-(4-甲氧苯基)-1,5苯并硫氮杂卓-3,4-(2H,5H)-二酮（3），然后用硼氢化钠还原、水解，得到地尔硫卓拆分前体化合物DL-3-(4-甲氧基苯基）-3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基丙酸（1a）。此法中，叔丁醇钾和二苯酮（或芴酮）价格较贵，无疑会增加回收的成本，且需要无水无氧条件，工业化操作难度增加。此外，70℃回流条件下反应时间20h，会使得生产周期延长。反应式如下所示。
专利（EP：1025080B1）报道是将拆分副产物L-cis-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基丙酸甲酯（5b）环合得到L-cis-内酰胺（4），L-cis-内酰胺在吡啶、乙酸酐条件下，经二甲基亚砜氧化得到中间体3-乙酰氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1,5-苯并硫氮杂卓-4-(5H)-酮（6），然后经过氢氧化钠水解重排得到中间体2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂卓-3,4-(2H,5H)-二酮（3），再由硼氢化钠还原得到cis-2-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮（2），最后在甲磺酸或对加苯磺酸的作用下开环，得到拆分前体DL-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基丙酸甲酯（1b）。此法中，采用DMSO-Ac2O(Albright-Goldman)氧化方法，反应周期较长，达到了24h，而且羟基甲硫醚的形成是此法不可避免的副反应，同时反应必须无水，此外过程中产生具有恶臭气味的二甲硫醚。此外，反应后生成了酰基化产物，增加了一步水解反应，会导致路线延长，具体反应过程如下所示。
发明内容
本发明所要解决的问题是针对上述现有技术而提供一种地尔硫卓中间体副产物L-cis-内酰胺的回收工艺，此法克服了以上回收方法中关键部分氧化反应所存在的问题，具有高效率、高选择性、简单、高效和安全的特点，满足工业化生产的目的和需求。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：地尔硫卓中间体副产物L-cis-内酰胺的回收工艺，其以L-cis-内酰胺为原料，IBX为氧化剂，含水量为5-15%的DMSO为溶剂，反应，TLC检测至原料消失后停止反应，冲入水中，搅拌1h后过滤，收集滤饼，滤饼用乙酸乙酯洗涤，母液干燥，减压浓缩得到2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂卓-3,4-(2H,5H)-二酮，滤饼干燥回收得到IBA。
按上述方案，氧化剂用量为原料摩尔数的1.1～4.0倍。
按上述方案，所述的反应温度为0-100℃，反应时间5-10h。
按上述方案，所述的DMSO含水量为5-15%。
本发明以拆分副产物L-cis-内酰胺为原料，然后经IBX（化学名为2-碘酰苯甲酸）氧化，得到2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂卓-3,4-(2H,5H)-二酮。同时，IBX氧化后形成的IBA回收套用。
本发明的合成方法如下：
本发明的方法与专利（US：5102999）和（EP：1025080B1）相比，所用起始原料基本相同，但本发明使用了高选择性的氧化剂IBX,，反应条件温和，无需绝对的无水无氧，反应时间较短，后处理简单，无环境污染，IBX的还原产物IBA可以重新氧化为IBX循环套用，降低成本。因此，此法具有便捷、高效、经济的特点，目标产品的收率可到到90%以上。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明做进一步详细的说明。
实施例1：
将5g（0.017mol）L-cis-内酰胺（4）溶于25mlDMSO（含10%水）中，再加入5.35g（0.019mol）IBX，80℃下搅拌反应6h。反应完毕，冲入200ml冷水中，搅拌1h后过滤，收集滤饼。滤饼用乙酸乙酯洗涤，母液用水洗、干燥，减压浓缩得到2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂卓-3,4-(2H,5H)-二酮（3），4.5g，收率90%，mp161-163℃，e.e.%为0。滤饼干燥回收得到IBA，4.49g，回收率89%。
实施例2：
将5g（0.017mol）L-cis-内酰胺（4）溶于25mlDMSO（含5%水）中，再加入9.33g（0.034mol）IBX，5℃下搅拌反应10h。反应完毕，冲入200ml冷水中，搅拌1h后过滤，收集滤饼。滤饼用乙酸乙酯洗涤，母液用水洗、干燥，减压浓缩得到2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂卓-3,4-(2H,5H)-二酮（3），4.62g，收率92%，mp162-163℃，e.e.%为0。滤饼干燥回收得到IBA，7.75g，回收率88%。

Claims (2)

1.地尔硫卓中间体副产物L-cis-内酰胺的回收工艺，其以L-cis-内酰胺为原料，IBX为氧化剂，氧化剂用量为原料摩尔数的1.1～4.0倍，含水量为5-15％的DMSO为溶剂，反应，TLC检测至原料消失后停止反应，冲入水中，搅拌1h后过滤，收集滤饼，滤饼用乙酸乙酯洗涤，母液水洗，干燥，减压浓缩得到2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂卓-3,4-(2H,5H)-二酮，滤饼干燥回收得到IBA。
2.按权利要求1所述的地尔硫卓中间体副产物L-cis-内酰胺的回收工艺，其特征在于所述的反应温度为0-100℃，反应时间5-10h。
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