CN102464639A - 麦考酚酸钠的新晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属药物化学领域，具体为麦考酚酸钠的新晶型MK1、MK2、MK3及其制备方法。

Description

麦考酚酸钠的新晶型及其制备方法

技术领域

本发明属药物化学领域，具体为麦考酚酸钠的新晶型及其制备方法。

背景技术

麦考酚酸钠(Mycophenolate Sodium)化学名：E-4-甲基-6-(1，3-二氢-7-甲基-4-羟基-6-甲氧基-3-氧代-5-异苯并呋喃基)-4-己烯酸钠，1960年末，Elililly公开了其对恶性肿瘤细胞生长有抑制作用。其化学结构式为：

Novartis研制了一种麦考酚酸钠的肠溶衣制剂，称为Myfortic，为一种新型的免疫抑制剂。麦考酚酸可以形成一钠或二钠盐，南非专利NO.6804959描述了麦考酚酸一钠和二钠的制备，一摩尔当量的甲醇钠与麦考酚酸在甲醇和氯仿的混合溶剂中反应后，麦考酚酸一钠可通过用正戊烷沉淀分离，同时也描述了相应的二钠盐的制备，在该情况下，将两摩尔当量的甲醇钠加入到麦考酚酸苯-氯仿混合溶剂中，蒸发后的物质用丙酮/水结晶。

WO97/38689的合成路线与南非专利NO.6804959中描述的相同，化合物可通过在丙酮/乙醇中重结晶以结晶型式获得(m.p.189-191℃)。

多晶型物可产生不同于无定形物质或另一种多晶型物的热行为，热行为在实验室中可通过例如毛细管熔点、热重量分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)的技术测定。并可用于区别某些多晶型物。特定的多晶型物也可产生不同的光谱性质，这些性质可通过粉末X-射线晶体学、固态C-NMR光谱测定法和红外光谱测定法检测。

WO2004/020426公开了通过将麦考酚酸或其铵盐或二苄基-胺盐与C₂-C₁₀羧酸钠盐反应，来制备麦考酚酸钠。通过与氨反应将麦考酚酸转化为铵盐。将该化合物与乙酸钠反应得到麦考酚酸的钠盐。

WO2004/064806公开了麦考酚酸钠和麦考酚酸的另外多晶型。

南非专利No.68/4959提供了制备麦考酚酸一钠盐的实施例。将甲醇钠的无水甲醇溶液加入到麦考酚酸的氯仿溶液中，然后通过加入正戊烷使一钠盐析出，并过滤收集和真空干燥。

Acta Chrtystallographica Sect.C，(2000)，C56，432-433描述了制备麦考酚酸一钠的另一种方法。将市售麦考酚酸的甲醇溶液用一当量的甲醇钠处理。室温搅拌1小时后，将溶剂真空蒸发至干。产物的熔点为463K(190℃)。将水/乙酸乙酯溶液蒸发并从323K冷却至室温，使单晶生长。也描述了由单晶衍射仪测定的所产生的麦考酚酸钠的晶体结构(M2晶型)。

PCT97/38689描述了南非专利中已知的麦考酚酸钠盐，也描述了通过丙酮/乙醇重结晶获得结晶形式的一钠盐的方法，其熔点为189-191℃；J.Med.Chem.(1996)，39，1236-1242描述了于室温，用等摩尔乙醇钠处理麦考酚酸乙醇溶液，并搅拌30分钟，真空蒸发溶剂；

J.Pharm.Sciences(1970)，59(8)，1157-1159宣称麦考酚酸一钠可通过用氢氧化钠调节麦考酚酸浆状物至pH 7-8形成，未提供物理数据。

WO2006/012385描述了包括命名为M1、M3、M4、M5、M6、M7、M8、M9、M10、M11、M15、M16、M17、M18、M19、M20、M21、M22、M26、M27和M28晶型的麦考酚酸一钠结晶形式，无定形麦考酚酸一钠M12，结晶麦考酚酸二钠晶型D1和D2及其制备。

如M1晶型的结晶麦考酚酸钠其特征在于具有4.7、6.6、8.2、11.2、15.6、21.5和23.4±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱。其制备方法为将麦考酚酸的C₁-C₄醇溶液与碱和钠源溶液混合；将该混合物冷却使结晶形式析出，并在转化成另一种结晶形式前回收该结晶形式。

发明内容

本发明包括命名为MK1、MK2、MK3晶型的麦考酚酸一钠结晶形式，及其制备方法。本发明也包括包含本发明麦考酚酸钠晶型的任一形式的药用组合物。

本发明的麦考酚酸钠的晶型MK1，其X-射线粉末衍射图谱在下列2-θ角有衍射线：4.48、12.02、13.37、17.23和17.85±0.2度，其中强度最大的衍射线对应于2-θ角13.37度(图1)。晶型MK2，其X-射线粉末衍射图谱在下列2-θ角有衍射线：5.2、8.9、20.54、26.38、30.22、31.86、32.3、39.2、43.30和43.7度±0.2度，其中强度最大的衍射线对应于2-θ角26.38度(图2)。晶型MK3，其X-射线粉末衍射图谱在下列2-θ角有衍射线：4.94、5.85、16.56、17.18、19.72、21.98±0.2度，其中强度最大的衍射线对应于2-θ角4.94度(图3)。

本发明的麦考酚酸钠的晶型X-射线粉末衍射分析是在环境温度及环境湿度下，经日本Rigaku D/max-2400 X-射线粉末衍射仪的Cu K_α1＝1.54056A测定完成的。X-射线粉末衍射测定时的“环境温度”一般是0～40℃；“环境湿度”一般是30％～80％的相对湿度。

本发明的麦考酚酸钠的晶型的制备方法，为使麦考酚酸酯在醇类、酯类溶剂中和在碱或钠源反应后析出结晶，过滤，减压干燥得到；醇类溶剂如甲醇等，酯类溶剂如乙酸乙酯等，碱或钠源可以为甲醇钠、氢氧化钠。

本发明包括一种药用组合物，包含治疗有效量的本发明的结晶麦考酚酸钠MK1、MK2和MK3，及至少一种药学上可接受的载体。

药学上可接受的辅料或载体如口服制剂常用辅料，注射剂辅料等，并被制备成口服剂如肠溶片剂、肠溶胶囊、颗粒、注射液、冻干粉针等制剂形式，所采用的辅料、载体及制剂技术为一般公知技术，在《药剂学》(高等教育出版社，第四版)等书籍中有详细描述，制剂形式及其质量要求以现行的中国药典描述为准。

本发明的麦考酚酸钠晶型MK1的制备方法包括以下步骤：使麦考酚酸酯在甲醇溶液中溶解，加入等摩尔的甲醇钠，冷冻析出结晶，过滤，减压干燥得到。

本发明的麦考酚酸钠晶型MK2的制备方法包括以下步骤：使麦考酚酸酯在乙酸乙酯中溶液中溶解，加入等摩尔的甲醇钠反应，冷冻析出结晶，过滤，减压干燥得到。

本发明的麦考酚酸钠晶型MK3的制备方法包括以下步骤：使麦考酚酸酯在乙酸乙酯中溶液中溶解，加入等摩尔的氢氧化钠溶液反应，冷冻析出结晶，过滤，减压干燥得到。

具体实施方式

以下实施例只是更具体地说明本发明，本发明并不仅限于以下实施例的内容。

实施例1

在500ml的反应瓶中，加入吗替麦考酚酸酯10.43g，加入甲醇52ml，室温下滴加30％甲醇钠甲醇溶液3.8ml，加热回流，固体完全溶解，冷冻静止析晶，大量固体析出，过滤，50℃真空干燥12小时得类白色粉末固体4.4g，收率64.27％，其X-射线粉末衍射图谱见图1。

实施例2

在500ml的反应瓶中，加入吗替麦考酚酸酯10.43g，加入乙酸乙酯250ml，室温下滴加30％甲醇钠甲醇溶液3.8ml，加热回流，冷冻静止析晶，大量固体析出，过滤，50℃真空干燥12小时得类白色粉末固体1.2g，收率17.53％，其X-射线粉末衍射图谱见图2。

实施例3

在500ml的反应瓶中，加入吗替麦考酚酸酯10.43g，加入乙酸乙酯200ml，室温下滴加4N的氢氧化钠溶液5ml，加热回流，冷冻静止析晶，大量固体析出，过滤，50℃真空干燥12小时得类白色粉末固体3.9g，收率45.2％，其X-射线粉末衍射图谱见图3。

附图说明

图1为麦考酚酸钠晶型MK1的X-射线粉末衍射特征图。

图2为麦考酚酸钠晶型MK2的X-射线粉末衍射特征图。

图3为麦考酚酸钠晶型MK3的X-射线粉末衍射特征图。

Claims (6)

1.一种结晶麦考酚酸钠，所述结晶麦考酚酸钠选自：

结晶麦考酚酸钠形式(MK1)，其特征在于具有4.48、12.02、13.37、17.23和17.85±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱；

结晶麦考酚酸钠形式(MK2)，其特征在于具有5.2、8.9、20.54、26.38、30.22、31.86、32.3、39.2、43.30和43.7度±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱；

结晶麦考酚酸钠形式(MK3)，其特征在于具有4.94、5.85、16.56、17.18、19.72和21.98±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱。

2.如权利要求1所述的麦考酚酸钠的晶型的制备方法，其特征在于：使麦考酚酸酯在醇类、酯类溶剂中和在碱或钠源反应后析出结晶，过滤，减压干燥得到。

3.如权利要求2所述的制备方法，其中醇类溶剂是甲醇。

4.如权利要求2所述的制备方法，其中酯类溶剂是乙酸乙酯。

5.如权利要求2所述的制备方法，其中碱或钠源为甲醇钠、氢氧化钠。

6.一种药用组合物，其特征在于：包含治疗有效量的如权利要求1所述的结晶麦考酚酸钠，及至少一种药学上可接受的载体。

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