CN110678178B - Mk2抑制剂的形式和组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了MK2抑制剂的固体形式，其组合物，以及使用其的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年3月16日提交的美国临时专利申请号62/472,015的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
发明领域
本发明提供了用作MK2激酶抑制剂的化合物的固体形式。本发明还提供了包含本发明固体形式的药学上可接受的组合物，以及使用所述组合物治疗各种病症的方法。
发明背景
近年来，通过更好地了解与疾病相关的酶和其他生物分子的结构，极大地有助于寻找新的治疗剂。已作为广泛研究对象的一类重要的酶是蛋白激酶。
蛋白激酶构成了结构相关酶的一大家族，这些酶负责控制细胞内的各种信号转导过程。由于其结构和催化功能的保守性，认为蛋白激酶从共同的祖先基因进化而来。几乎所有的激酶都含有相似的250-300个氨基酸催化结构域。激酶可通过其磷酸化的底物(例如，蛋白质-酪氨酸，蛋白质-丝氨酸/苏氨酸，脂质等)而分成各家族。
丝裂原激活的蛋白激酶激活的蛋白激酶2(MAPKAP K2或MK2)介导多个p38 MAPK依赖性细胞应答。MK2是与许多急性和慢性炎症性疾病(例如类风湿关节炎和炎症性肠病)有关的细胞因子(诸如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)和干扰素γ(IFNγ))的产生的重要的细胞内调节因子。MK2驻留在未受刺激细胞的细胞核中，并且在受刺激后，它易位至细胞质并且磷酸化和激活薯球蛋白(Tuberin)和HSP27。MK2还与心力衰竭、脑缺血性损伤、应激抗性的调节和TNF-α的产生有关(参见Deak等人，EMBO.17:4426-4441(1998)；Shi等人，Biol.Chem.383:1519-1536(2002)；Staklatvala.，Curr.Opin.Pharmacol.4:372-377(2004)，和Shiroto等人，J.Mol.Cardiol.38:93-97(2005))。
如上所述，许多疾病与由蛋白激酶介导的事件所触发的异常细胞反应有关。这些疾病包括但不限于自身免疫性疾病、炎症性疾病、骨骼疾病、代谢性疾病、神经和神经退行性疾病、癌症、心血管疾病、过敏和哮喘、阿尔茨海默氏病和激素相关疾病。因此，仍然需要寻找可用作治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
发明概述
现已发现，本发明的新型固体形式及其组合物可用作一种或多种蛋白激酶的抑制剂，并表现出理想的特性。通常，盐形式、游离碱形式和/或复合物形式及其药学上可接受的组合物可用于治疗或减轻多种疾病或病症的严重性，如本文所详述。
附图简述
图1描绘了化合物1形式A的XRPD图谱。
图2描绘了化合物1形式B的XRPD图谱。
图3描绘了化合物1形式C的XRPD图谱。.
图4描绘了化合物1形式D的XRPD图谱。
图5描绘了化合物1形式E的XRPD图谱。
图6描绘了化合物1形式F的XRPD图谱。
图7描绘了化合物1形式G的XRPD图谱。
图8描绘了化合物1形式H的XRPD图谱。
图9描绘了化合物1形式I的XRPD图谱。
图10描绘了通过化合物1在THF/水中重结晶而获得的化合物1形式I的XRPD图谱(顶部)和由形式H在水中的浆料获得的化合物1形式I的XRPD图谱(底部)的比较。
图11描绘了化合物1形式A的DSC热谱图。
图12描绘了化合物1形式B的DSC热谱图。
图13描绘了化合物1形式C的DSC热谱图。
图14描绘了化合物1形式D的DSC热谱图。
图15描绘了化合物1形式E的DSC热谱图。
图16描绘了化合物1形式F的DSC热谱图。
图17描绘了化合物1形式G的DSC热谱图。
图18描绘了化合物1形式H的DSC热谱图。
图19描绘了由形式H在水中的浆料获得的化合物1形式I的DSC热谱图。
图20描绘了通过化合物1在THF/水中重结晶而获得的化合物1形式I的DSC热谱图。
图21描绘了化合物1形式A的TGA热谱图。
图22描绘了化合物1形式B的TGA热谱图。
图23描绘了化合物1形式C的TGA热谱图。
图24描绘了化合物1形式D的TGA热谱图。
图25描绘了化合物1形式E的TGA热谱图。
图26描绘了化合物1形式H的TGA热谱图。
图27描绘了由形式H在水中的浆料获得的化合物1形式I的TGA热谱图。
图28描绘了通过化合物1在THF/水中重结晶而获得的化合物1形式I的TGA热谱图。
图29描绘了化合物1形式A的DVS等温线图。
图30描绘了化合物1形式C的DVS等温线图。
图31描绘了化合物1形式D的DVS等温线图。
图32描绘了化合物1形式E的DVS等温线图。
图33描绘了化合物1形式I的DVS等温线图。
图34描绘了化合物1形式A的1H NMR谱图。
图35描绘了化合物1形式B的1H NMR谱图。
图36描绘了化合物1形式C的1H NMR谱图。
图37描绘了化合物1形式D的1H NMR谱图。
图38描绘了化合物1形式E的1H NMR谱图。
图39描绘了化合物1形式F的1H NMR谱图。
图40描绘了化合物1形式G的1H NMR谱图。
图41描绘了通过化合物1在THF/水中重结晶而获得的化合物1形式I的1H NMR谱图。
图42描绘了化合物1形式A(a)原样，(b)DVS后，(c)2000psi下压缩后，和(d)190℃下加热后的XRPD图谱的比较。
图43描绘了化合物1形式B(a)原样，(b)2000psi下压缩后，和(c)190℃下加热后的XRPD图谱的比较。
图44描绘了化合物1形式C(a)原样，(b)DVS后，(c)2000psi下压缩后，和(d)190℃下加热后的XRPD图谱的比较。
图45描绘了化合物1形式D(a)原样，(b)2000psi下压缩后，(c)190℃下加热后，和(d)DVS后的XRPD图谱的比较。
图46描绘了化合物1形式E(a)原样，(b)2000psi下压缩后，(c)190℃下加热后，和(d)DVS后的XRPD图谱的比较。
图47描绘了由形式H在水中的浆料获得的化合物1形式I(a)原样和(b)DVS后的XRPD图谱的比较。
图48是描绘化合物1的结晶形式之间的相互转化的示意图。
图49描绘了化合物1与t-乌头酸的复合物的XRPD图谱。
图50描绘了化合物1与L-抗坏血酸的复合物的XRPD图谱。
图51描绘了化合物1与天冬氨酸的复合物的XRPD图谱。
图52描绘了化合物1与苯甲酸的复合物的XRPD图谱。
图53描绘了化合物1与柠檬酸的复合物的XRPD图谱。
图54描绘了化合物1与龙胆酸的复合物的形式1的XRPD图谱。
图55描绘了化合物1与龙胆酸的复合物的形式2的XRPD图谱。
图56描绘了化合物1与戊二酸的复合物的XRPD图谱。
图57描绘了化合物1与1-羟基-2-萘甲酸的复合物的形式1的XRPD图谱。
图58描绘了化合物1与1-羟基-2-萘甲酸的复合物的形式2的XRPD图谱。
图59描绘了化合物1与羟乙磺酸的复合物的XRPD图谱。
图60描绘了化合物1与马来酸的复合物的XRPD图谱。
图61描绘了化合物1与酮戊二酸的复合物的XRPD图谱。
图62描绘了化合物1与丙二酸的复合物的XRPD图谱。
图63描绘了化合物1与甲磺酸的复合物的XRPD图谱。
图64描绘了化合物1与糖精的复合物的XRPD图谱。
图65描绘了化合物1与萘-1,5-二磺酸的复合物的XRPD图谱。
图66描绘了化合物1与草酸的复合物的XRPD图谱。
图67描绘了化合物1与磷酸的复合物的XRPD图谱。
图68描绘了化合物1与对甲苯磺酸复合物的XRPD图谱。
图69描绘了化合物1与硫氰酸的复合物的XRPD图谱。
图70描绘了化合物1与香草醛的复合物的XRPD图谱。
图71描绘了化合物1与L-抗坏血酸的复合物以及化合物1与L-赖氨酸的复合物的XRPD图谱的重叠。
图72描绘了化合物1与t-乌头酸的复合物以及形式A的XRPD图谱的重叠。
图73描绘了化合物1与天冬氨酸的复合物以及共形成剂天冬氨酸的XRPD图谱的重叠。
图74描绘了化合物1与苯甲酸的复合物、形式A、以及共形成剂苯甲酸的XRPD图谱的重叠。
图75描绘了化合物1与柠檬酸的复合物以及共形成剂柠檬酸的XRPD图谱的重叠。
图76描绘了化合物1与龙胆酸的复合物的形式1、化合物1与龙胆酸的复合物的形式2、以及共形成剂龙胆酸的XRPD图谱的重叠。
图77描绘了化合物1与戊二酸的复合物以及共形成剂戊二酸的XRPD图谱的重叠。
图78描绘了化合物1与1-羟基-2-萘甲酸的复合物的形式1以及化合物1与1-羟基-2-萘甲酸的复合物的形式2的XRPD图谱的重叠。
图79描绘了化合物1与羟乙磺酸的复合物以及化合物1与马来酸的复合物的XRPD图谱的重叠。
图80描绘了化合物1与酮戊二酸的复合物以及共形成剂酮戊二酸的XRPD图谱的重叠。
图81描绘了化合物1与丙二酸的复合物以及形式A的XRPD图谱的重叠。
图82描绘了化合物1与甲磺酸的复合物以及化合物1与糖精的复合物的XRPD图谱的重叠。
图83描绘了化合物1与萘-1,5-二磺酸的复合物以及未知的游离碱晶体形式的XRPD图谱的重叠。
图84描绘了化合物1与草酸的复合物以及共形成剂草酸的XRPD图谱的重叠。
图85描绘了化合物1与磷酸的复合物以及形式A的XRPD图谱的重叠。
图86描绘了化合物1与硫氰酸的复合物以及化合物1与对甲苯磺酸的复合物的XRPD图谱的重叠。
图87描绘了化合物1与香草醛的复合物以及形式A的XRPD图谱的重叠。
图88描绘了化合物1与马来酸的复合物的1H NMR谱图。
图89描绘了化合物1与糖精的复合物的1H NMR谱图。
图90描绘了化合物1与马来酸的复合物的XRPD图谱。
图91描绘了化合物1与糖精的复合物的XRPD图谱。
发明详述
本发明某些方面的一般描述：
于2015年9月16日提交并于2016年3月24日以WO2016/044463公布的PCT专利申请PCT/US2015/050495(“'463申请”，其全部内容通过引用并入本文)描述了某些共价和/或不可逆地抑制MK2活性的化合物。此类化合物包括化合物1：
化合物1((R)-3-((2-氯-5-(乙氧基甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮杂卓并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮)在'463申请中指定为化合物I-82，且化合物1的合成详细描述于其中的实施例82。
化合物1在证明共价、不可逆地抑制MK2激酶的各种测定和治疗模型中具有活性(在酶和细胞测定中)。值得注意的是，发现化合物1抑制Thp-1人急性单核细胞白血病细胞中的MK2。因此，化合物1可用于治疗与MK2激酶的活性有关或由其介导的一种或多种病症。
与无定形化合物1相比，化合物1的结晶形式赋予或可能赋予诸如改善的水溶性、稳定性和易于配制等特性。因此，本发明提供了化合物1的若干结晶形式。
根据一个实施方式，本发明提供了化合物1，其为无定形形式、结晶形式或其混合物。以下更详细地描述化合物1的示例性结晶形式。
在其他实施方式中，本发明提供了基本上不含杂质的化合物1。如本文所用，术语“基本上不含杂质”是指该化合物不含显著量的外来物质。这些外来物质可能包括起始材料、残留溶剂或可能源自化合物1的制备和/或分离的任何其他杂质。在某些实施方式中，存在至少约90重量％的化合物1。在某些实施方式中，存在至少约95重量％的化合物1。在本发明的其他实施方式中，存在至少约99重量％的化合物1。
根据一个实施方式，化合物1的存在量为至少约95、97、97.5、98.0、98.5、99、99.5、99.8重量％，其中百分数基于组合物的总重量。根据另一实施方式，相对于HPLC色谱图的总面积，化合物1包含不超过约5.0面积％HPLC的总有机杂质，在某些实施方式中不超过约3.0面积％HPLC的总有机杂质，且在某些实施方式中不超过约1.5面积％HPLC的总有机杂质。在其他实施方式中，相对于HPLC色谱图的总面积，化合物1包含不超过约1.0面积％HPLC的任何单一杂质，不超过约0.6面积％HPLC的任何单一杂质，并且在某些实施方式中，不超过约0.5面积％HPLC的任何单一杂质。
针对化合物1描述的结构还旨在包括化合物1的所有互变异构形式。另外，本文描述的结构还意在包括不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，除了用氘或氚替代氢或用富含13C或14C的碳替代碳之外，具有当前结构的化合物都在本发明的范围内。
化合物1的结晶形式：
已经发现化合物1可以多种结晶形式存在。结晶形式可以是化合物1的溶剂化物、水合物和非溶剂化物形式。本发明考虑了所有这些形式。在某些实施方式中，本发明提供了作为一种或多种结晶形式的混合物的化合物1。
如本文所用，术语“多晶型物”是指其中化合物可结晶的不同晶体结构(溶剂化或非溶剂化形式)。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指具有化学计量或非化学计量量的溶剂的固体形式(例如通道溶剂化物)。对于多晶型物，溶剂被掺入晶体结构中。类似地，术语“水合物”是指具有化学计量或非化学计量量的水的固体形式。对于多晶型物，水会掺入晶体结构中。
如本文所用，当用于提及°2θ值时，术语“约”是指规定值±0.3°2θ。在某些实施方式中，“约”是指±0.2°2θ或±0.1°2θ。
在某些实施方式中，化合物1是结晶固体。在其他实施方式中，化合物1是基本上不含无定形化合物1的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含无定形化合物1”是指该化合物不含显著量的无定形化合物1。在某些实施方式中，存在至少约90重量％的结晶化合物1，或存在至少约95重量％的结晶化合物1。在本发明的其他实施方式中，存在至少约97重量％、98重量％或99重量％的结晶化合物1。
在某些实施方式中，化合物1是纯净的或非溶剂化的晶体形式，因此在晶体结构中没有掺入任何水或溶剂。已经发现化合物1可以以至少三种不同的纯净(即无水)晶体形式或多晶型物存在。在一些实施方式中，本发明提供了化合物1的一种无水多晶型(即结晶)形式，其在本文中称为形式A。在其他实施方式中，本发明提供了化合物1的一种无水多晶型(即结晶)形式，其在本文中称为形式B。在其他实施方式中，本发明提供了化合物1的一种无水多晶型(即结晶)形式，其在本文中称为形式D。
已发现化合物1可以以至少两种不同的水合物晶体形式或多晶型物存在。在一些实施方式中，本发明提供了化合物1的一种水合物多晶型(即结晶)形式，其在本文中称为形式C。在其他实施方式中，本发明提供了化合物1的一种水合物多晶型(即结晶)形式，其在本文中称为形式E。
化合物1也可以以至少四种不同的溶剂化物晶体形式或多晶型物存在。在一些实施方式中，本发明提供了化合物1的一种溶剂化物多晶型(即结晶)形式，其在本文中称为形式F。在一些实施方式中，本发明提供了化合物1的一种溶剂化物多晶型(即结晶)形式，其在本文中称为形式G。在一些实施方式中，本发明提供了化合物1的一种溶剂化物多晶型(即结晶)形式，其在本文中称为形式H。在一些实施方式中，本发明提供了化合物1的一种溶剂化物多晶型(即结晶)形式，其在本文中称为形式I。在一些实施方式中，本发明提供了化合物1的多种多晶型(即结晶)形式的混合物。例如，在一些实施方式中，本发明提供了化合物1的形式A和选自形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H和形式I中的一种或多种形式的混合物。
在某些实施方式中，本发明提供了化合物1的形式A。根据一个实施方式，化合物1的形式A的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约6.19°、约9.33°、约9.64°、约12.39°、约12.49°、约12.59°、约13.11°、约13.25°、约16.31°、约18.70°、约18.84°、约19.09°、约20.92°、约21.35°、约23.17°、约24.02°、约24.94°、约26.44°、约29.14°和约30.04°2θ。
在一些实施方式中，化合物1的形式A的特征在于粉末X射线衍射图谱在约9.33°、约9.64°和约16.31°2θ处具有峰。在一些实施方式中，化合物1的形式A的特征在于粉末X射线衍射图谱在约6.19°、约9.33°、约9.64°和约16.31°2θ处具有峰。在一些实施方式中，化合物1的形式A的特征在于粉末X射线衍射图谱在约6.19°、约9.33°、约9.64°、约16.31°和约24.02°2θ处具有峰。在一个示例性实施方式中，化合物1的形式A的特征在于其X射线粉末衍射图谱中基本上所有的在如下位置处的峰：
在某些实施方式中，本发明提供了化合物1的形式B。根据一个实施方式，化合物1的形式B的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约6.19°、约7.04°、约9.30°、约9.58°、约9.64°、约12.54°、约18.69°、约19.33°、约21.34°、约27.52°和约29.18°2θ。
在一些实施方式中，化合物1的形式B的特征在于粉末X射线衍射图谱在约7.04°、约12.54°和约21.34°2θ处具有峰。在一些实施方式中，化合物1的形式B的特征在于粉末X射线衍射图谱在约6.19°、约7.04°、约12.54°和约21.34°2θ处具有峰。在一个示例性实施方式中，化合物1的形式B的特征在于其X射线粉末衍射图谱中基本上所有的在如下位置处的峰：
在某些实施方式中，本发明提供了化合物1的形式C。根据一个实施方式，化合物1的形式C的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约7.03°、约13.54°、约13.91°、约14.13°、约21.25°、约21.51°、约24.73°和25.77°2θ。
在一些实施方式中，化合物1的形式C的特征在于粉末X射线衍射图谱在约7.03°、约13.54°、约13.91°和约14.13°2θ处具有峰。在一些实施方式中，化合物1的形式C的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约7.03°、约13.54°、约13.91°、约14.13°和约25.77°2θ。在一个示例性实施方式中，化合物1的形式C的特征在于其X射线粉末衍射图谱中基本上所有的在如下位置处的峰：
在某些实施方式中，本发明提供了化合物1的形式D。根据一个实施方式，化合物1的形式D的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约4.89°、约6.01°、约6.10°、约9.83°、约12.06°、约20.55°、约20.98°、约25.75°和约26.42°2θ。
在一些实施方式中，化合物1的形式D的特征在于粉末X射线衍射图谱在约4.89°、约6.01°和约9.83°2θ处具有峰。在一些实施方式中，化合物1的形式D的特征在于粉末X射线衍射图谱在约4.89°、约6.01°、约9.83°、约25.75°和约26.42°2θ处具有峰。在一个示例性实施方式中，化合物1的形式D的特征在于其X射线粉末衍射图谱中基本上所有的在如下位置处的峰：
在某些实施方式中，本发明提供了化合物1的形式E。根据一个实施方式，化合物1的形式E的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约6.80°、约7.13°、约9.95°、约15.48°、约15.64°和约21.44°2θ。在一些实施方式中，化合物1的形式E的特征在于粉末X射线衍射图谱在约6.80°和约7.13°2θ处具有峰。在一个示例性实施方式中，化合物1的形式E的特征在于其X射线粉末衍射图谱中基本上所有的在如下位置处的峰：
在某些实施方式中，本发明提供了化合物1的形式F。根据一个实施方式，化合物1的形式F的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约7.11°、约8.92°、约10.41°、约10.68°、约11.00°、约13.70°、约22.11°和约23.73°2θ。在一些实施方式中，化合物1的形式F的特征在于粉末X射线衍射图谱在约7.11°、约8.92°和约11.00°2θ处具有峰。在一个示例性实施方式中，化合物1的形式F的特征在于其X射线粉末衍射图谱中基本上所有的在如下位置处的峰：
在某些实施方式中，本发明提供了化合物1的形式G。根据一个实施方式，化合物1的形式G的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约6.36°、约9.56°、约9.94°、约10.41°、约10.77°、约12.71°、约12.89°、约17.56°、约18.12°、约19.09°、约19.35°、约19.74°、约20.83°、约23.49°和约24.08°2θ。在一些实施方式中，化合物1的形式G的特征在于粉末X射线衍射图谱在约6.36°、约12.71°和约12.89°2θ处具有峰。在一个示例性实施方式中，化合物1的形式G的特征在于其X射线粉末衍射图谱中基本上所有的在如下位置处的峰：
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在某些实施方式中，本发明提供了化合物1的形式H。根据一个实施方式，化合物1的形式H的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约10.37°、约12.81°、约19.31°、约19.75°和约24.06°2θ。在一些实施方式中，化合物1的形式H的特征在于粉末X射线衍射图谱在约12.81°、约19.31°和约24.06°2θ处具有峰。在一个示例性实施方式中，化合物1的形式H的特征在于其X射线粉末衍射图谱中基本上所有的在如下位置处的峰：
在某些实施方式中，本发明提供了化合物1的形式I。根据一个实施方式，化合物1的形式I的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约6.73°、约8.44°、约13.45°、约15.27°、约17.53°、约20.54°、约23.95°和约24.49°2θ。在一些实施方式中，化合物1的形式I的特征在于粉末X射线衍射图谱在约6.73°、约8.44°和约23.95°2θ处具有峰。在一些实施方式中，化合物1的形式I的特征在于粉末X射线衍射图谱在约6.73°、约8.44°、约17.53°和约23.95°2θ处具有峰。在一些实施方式中，化合物1的形式I的特征在于粉末X射线衍射图谱在约6.73°、约8.44°、约15.27°、约17.53°和约23.95°2θ处具有峰。在一个示例性实施方式中，化合物1的形式I的特征在于其X射线粉末衍射图谱中基本上所有的在如下位置处的峰：
化合物1的复合物形式：
化合物1也可以存在于复合物中。本文使用的术语“复合物”是指包含与共形成剂非共价结合的化合物1的形式。这样的非共价结合例如包括离子相互作用、偶极-偶极相互作用、π-堆叠相互作用、氢键相互作用等。应当理解的是，术语“复合物”，如本文所用，包括源自化合物1与酸之间的离子相互作用以及化合物1与中性物质之间的非离子结合的盐形式。因此，在一些实施方式中，“复合物”是包合复合物、其盐形式、共晶体、笼合物，或水合物和/或溶剂化物等。在一些实施方式中，术语“复合物”用于指1:1(即，化学计量)比率的化合物1和共形成剂。在一些实施方式中，术语“复合物”不一定表示化合物1与共形成剂的任何特定比例。在一些实施方式中，复合物是盐形式、或其水合物或溶剂化物。在一些实施方式中，复合物是共晶形式、或其水合物或溶剂化物。在一些实施方式中，复合物是包合复合物、或其水合物或溶剂化物。在一些实施方式中，复合物是笼合物、或其水合物或溶剂化物。在一些实施方式中，复合物是无定形固体。在一些实施方式中，复合物是结晶固体。在一些实施方式中，复合物是溶液形式。
在一些实施方式中，本发明提供了一种包含化合物1和共形成剂的复合物。在一些这样的实施方式中，所述共形成剂选自下组：t-乌头酸、L-抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、柠檬酸、龙胆酸、戊二酸、1-羟基-2-萘甲酸、羟乙磺酸、酮戊二酸、L-赖氨酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、草酸、磷酸、糖精、硫氰酸、对甲苯磺酸和香草醛。
因此，在一些实施方式中，本发明提供了一种包含化合物1和共形成剂X的复合物，其中X选自下组：t-乌头酸、L-抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、柠檬酸、龙胆酸、戊二酸、1-羟基-2-萘甲酸、羟乙磺酸、酮戊二酸、L-赖氨酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、草酸、磷酸、糖精、硫氰酸、对甲苯磺酸和香草醛。
在一些实施方式中，包含化合物1和共形成剂X的复合物在本文中称为化合物2。因此，在一些实施方式中，化合物2包含化合物1和共形成剂X，其中X选自下组：t-乌头酸、L-抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、柠檬酸、龙胆酸、戊二酸、1-羟基-2-萘甲酸、羟乙磺酸、酮戊二酸、L-赖氨酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、草酸、磷酸、糖精、硫氰酸、对甲苯磺酸和香草醛。
在一些实施方式中，化合物2是结晶的。在某些此类实施方式中，与无定形化合物1或无定形化合物2相比，化合物2(即化合物1和共形成剂X的复合物)的结晶形式赋予或可能赋予诸如改善的水溶性、稳定性和易配制性等特征。
根据一个实施方式，本发明提供了化合物2，其为无定形形式、结晶形式或其混合物。在一些实施方式中，本发明提供了化合物1和化合物2的混合物。在一些这样的实施方式中，混合物包含化合物1的形式A和化合物2。在一些实施方式中，本发明提供了化合物2和共形成剂的混合物。在一些实施方式中，本发明提供了包含化合物1、化合物2和共形成剂的混合物。在一些这样的实施方式中，化合物1是形式A。
在其他实施方式中，本发明提供了化合物2，其基本不含杂质，所述杂质例如起始材料、残留溶剂或任何其他可能源自化合物2的制备和/或分离的杂质。在某些实施方式中，存在至少约90重量％的化合物2。在某些实施方式中，存在至少约95重量％的化合物2。在本发明的其他实施方式中，存在至少约99重量％的化合物2。
根据一个实施方式，化合物2以至少约95、97、97.5、98.0、98.5、99、99.5、99.8重量％的量存在，其中百分数是基于组合物的总重量。根据另一实施方式，相对于HPLC色谱图的总面积，化合物2含有不超过约5.0面积％HPLC的总有机杂质，在某些实施方式中不超过约3.0面积％HPLC的总有机杂质，且在某些实施方式中不超过约1.5面积％HPLC的总有机杂质。在其他实施方式中，相对于HPLC色谱图的总面积，化合物2含有不超过约1.0面积％HPLC的任何单一杂质，不超过约0.6面积％HPLC的任何单一杂质，并且在某些实施方式中不超过约0.5面积％HPLC的任何单一杂质。
在一些实施方式中，本发明提供了化合物2，其中X是t-乌头酸(“t-乌头酸复合物”)。在一些实施方式中，所述t-乌头酸复合物是结晶的。在一些这样的实施方式中，所述t-乌头酸复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约3.91°、约7.81°、约10.98°、约23.58°、约23.90°、约24.54°和约30.90°2θ。在一些实施方式中，所述t-乌头酸复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中在约3.91°、约7.81°、约10.98°和约30.90°2θ处具有峰。
在一些实施方式中，本发明提供了化合物2，其中X是L-抗坏血酸(“L-抗坏血酸复合物”)。在一些实施方式中，所述L-抗坏血酸复合物是结晶的。在一些这样的实施方式中，所述L-抗坏血酸复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约6.79°、约14.06°、约24.76°和约25.68°2θ。在一些实施方式中，所述L-抗坏血酸复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中在约6.79°、约24.76°和约25.68°2θ处具有峰。
在一些实施方式中，本发明提供了化合物2，其中X是天冬氨酸(“天冬氨酸复合物”)。在一些实施方式中，所述天冬氨酸复合物是结晶的。在一些这样的实施方式中，所述天冬氨酸复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约6.81°、约6.97°、约13.63°、约13.94°、约14.17°、约15.21°、约15.61°、约20.97°和约24.03°2θ。在一些实施方式中，所述天冬氨酸复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中在约6.81°、约6.97°、约20.97°和约24.03°2θ处具有峰。
在一些实施方式中，本发明提供了化合物2，其中X是苯甲酸(“苯甲酸复合物”)。在一些实施方式中，所述苯甲酸复合物是结晶的。在一些这样的实施方式中，所述苯甲酸复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约9.94°、约10.55°、约14.91°、约19.90°和约20.38°2θ。在一些实施方式中，所述苯甲酸复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中在约10.55°、约14.91°和约19.90°2θ处具有峰。
在一些实施方式中，本发明提供了化合物2，其中X是柠檬酸(“柠檬酸复合物”)。在一些实施方式中，所述柠檬酸复合物是结晶的。在一些这样的实施方式中，所述柠檬酸复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约11.07°、约12.97°、约14.52°、约15.58°、约21.30°、约22.10°、约23.79°和约24.09°2θ。在一些实施方式中，所述柠檬酸复合物的特征在于粉末X射线衍射图谱在约11.07°、约12.97°、约15.58°和约21.30°2θ处具有峰。在一个示例性实施方式中，所述柠檬酸复合物的特征在于其X射线粉末衍射图谱中的基本上所有的在约11.07°、约12.97°和约15.58°2θ处的峰。
在一些实施方式中，本发明提供了化合物2，其中X是龙胆酸(“龙胆酸复合物”)。在一些实施方式中，本发明提供了龙胆酸复合物的形式1。在一些实施方式中，所述龙胆酸复合物的形式1是结晶的。在一些这样的实施方式中，所述龙胆酸复合物的形式1的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约6.65°、约13.10°、约13.30°、约13.49°、约14.01°、约14.96°、约20.03°、约24.79°和约25.63°2θ。在一些实施方式中，所述龙胆酸复合物的形式1的特征在于粉末X射线衍射图谱在约6.65°、约20.03°、约24.79°和约25.63°2θ处具有峰。
在一些实施方式中，本发明提供了龙胆酸复合物的形式2。在一些实施方式中，所述龙胆酸复合物的形式2是结晶的。在一些这样的实施方式中，龙胆酸复合物的形式2的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约8.42°、约9.80°、约24.74°和约27.60°2θ。在一些实施方式中，龙胆酸复合物的形式2的特征在于粉末X射线衍射图谱在约8.42°、约9.80°、约24.74°和约27.60°2θ处具有峰。
在一些实施方式中，本发明提供了化合物2，其中X是戊二酸(“戊二酸复合物”)。在一些实施方式中，所述戊二酸复合物是结晶的。在一些这样的实施方式中，所述戊二酸复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约4.59°、约7.15°、约11.97°、约16.78°、约17.49°、约37.25°和约37.39°2θ。在一些实施方式中，所述戊二酸复合物的特征在于粉末X射线衍射图谱在约4.59°、约7.15°、约11.97°和约16.78°2θ处具有峰。
在一些实施方式中，本发明提供了化合物2，其中X是1-羟基-2-萘甲酸(“1-羟基-2-萘甲酸复合物”)。在一些实施方式中，本发明提供了1-羟基-2-萘甲酸复合物的形式1。在一些实施方式中，所述1-羟基-2-萘甲酸复合物的形式1是结晶的。在一些这样的实施方式中，所述1-羟基-2-萘甲酸复合物的形式1的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约7.40°、约9.53°、约11.18°、约17.24°、约22.46°、约23.37°和约25.99°2θ。在一些实施方式中，所述1-羟基-2-萘甲酸复合物的形式1的特征在于粉末X射线衍射图谱在约7.40°、约9.53°、约11.18°和约17.24°2θ处具有峰。
在一些实施方式中，本发明提供了1-羟基-2-萘甲酸复合物的形式2。在一些实施方式中，所述1-羟基-2-萘甲酸复合物的形式2是结晶的。在一些这样的实施方式中，所述1-羟基-2-萘甲酸复合物的形式2的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约5.09°、约7.62°、约10.15°、约12.12°、约12.37°、约17.46°、约19.46°和约24.04°2θ。在一些实施方式中，所述1-羟基-2-萘甲酸复合物的形式2的特征在于粉末X射线衍射图谱在约5.09°、约7.62°、约12.12°、约12.37°、约19.46°和约24.04°2θ处具有峰。
在一些实施方式中，本发明提供了化合物2，其中X是羟乙磺酸(“羟乙磺酸复合物”)。在一些实施方式中，所述羟乙磺酸复合物是结晶的。在一些这样的实施方式中，所述羟乙磺酸复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约5.07°、约5.77°、约6.84°、约18.24°、约26.72°和约27.35°2θ。在一些实施方式中，所述羟乙磺酸复合物的特征在于粉末X射线衍射图谱在约5.07°、约5.77°、约6.84°、约26.72°和约27.35°2θ处具有峰。
在一些实施方式中，本发明提供了化合物2，其中X是酮戊二酸(“酮戊二酸复合物”)。在一些实施方式中，所述酮戊二酸复合物是结晶的。在一些这样的实施方式中，所述酮戊二酸复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约8.31°、约9.25°、约11.23°、约20.08°、约25.50°、约32.44°、约33.12°、约33.74°和约37.75°2θ。在一些实施方式中，所述酮戊二酸复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中在约8.31°、约9.25°、约11.23°和约20.08°2θ处具有峰。在一些实施方式中，所述酮戊二酸复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中在约8.31°、约9.25°、约11.23°、约20.08°和约25.50°2θ处具有峰。
在一些实施方式中，本发明提供了化合物2，其中X是L-赖氨酸(“L-赖氨酸复合物”)。在一些实施方式中，所述L-赖氨酸复合物是结晶的。在一些这样的实施方式中，所述L-赖氨酸复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约7.04°、约7.64°、约14.05°、约22.69°、约24.58°和约25.80°2θ。在一些实施方式中，所述L-赖氨酸复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中在约7.04°、约7.64°和约22.69°2θ处具有峰。
在一些实施方式中，本发明提供了化合物2，其中X是马来酸(“马来酸复合物”)。在一些实施方式中，所述马来酸复合物是结晶的。在一些这样的实施方式中，所述马来酸复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约8.37°、约10.54°、约12.07°、约13.01°、约13.81°、约14.84°、约19.31°、约24.76°和约25.27°2θ。在一些实施方式中，所述马来酸复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中在约8.37°、约10.54°、约12.07°、约13.01°和约19.31°2θ处具有峰。
在一些实施方式中，本发明提供了化合物2，其中X是丙二酸(“丙二酸复合物”)。在一些实施方式中，所述丙二酸复合物是结晶的。在一些这样的实施方式中，所述丙二酸复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约7.26°、约8.51°、约11.63°、约14.52°、约15.52°、约15.82°、约19.71°、约23.38°和约27.98°2θ。在一些实施方式中，所述丙二酸复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中在约7.26°、约8.51°、约11.63°、约14.52°、约15.52°、约15.82°和约19.71°2θ处具有峰。
在一些实施方式中，本发明提供了化合物2，其中X是甲磺酸(“甲磺酸复合物”)。在一些实施方式中，所述甲磺酸复合物是结晶的。在一些这样的实施方式中，所述甲磺酸复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约5.04°、约5.90°、约13.08°、约21.83°、约23.46°、约24.08°和约26.02°2θ。在一些实施方式中，所述甲磺酸复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中在约5.04°、约5.90°、约13.08°和约21.83°2θ处具有峰。
在一些实施方式中，本发明提供了化合物2，其中X是萘-1,5-二磺酸(“萘-1,5-二磺酸复合物”)。在一些实施方式中，所述萘-1,5-二磺酸复合物是结晶的。在一些这样的实施方式中，所述萘-1,5-二磺酸复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约12.02°、约20.61°、约20.98°、约21.25°、约22.49°和约24.39°2θ。在一些实施方式中，所述萘-1,5-二磺酸复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中在约12.02°、约20.61°、约20.98°和约21.25°2θ处具有峰。
在一些实施方式中，本发明提供了化合物2，其中X是草酸(“草酸复合物”)。在一些实施方式中，所述草酸复合物是结晶的。在一些这样的实施方式中，所述草酸复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约11.14°、约20.52°、约21.22°、约23.13°、约24.08°和约24.67°2θ。在一些实施方式中，所述草酸复合物的特征在于粉末X射线衍射图谱在约11.14°、约20.52°、约24.08°和约24.67°2θ处具有峰。在一个示例性实施方式中，所述草酸复合物的特征在于其X射线粉末衍射图谱中的基本上所有的在约11.14°、约24.08°和约24.67°2θ处的峰。
在一些实施方式中，本发明提供了化合物2，其中X是磷酸(“磷酸复合物”)。在一些实施方式中，所述磷酸复合物是结晶的。在一些这样的实施方式中，所述磷酸复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约6.79°、约7.08°、约7.39°、约9.93°、约11.95°、约14.18°和约14.88°2θ。在一些实施方式中，所述磷酸复合物的特征在于粉末X射线衍射图谱在约6.79°、约7.08°、约7.39°、约9.93°和约11.95°2θ处具有峰。
在一些实施方式中，本发明提供了化合物2，其中X是糖精(“糖精复合物”)。在一些实施方式中，所述糖精复合物是结晶的。在一些这样的实施方式中，所述糖精复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约6.82°、约10.24°、约20.53°和约24.63°2θ。在一些实施方式中，所述糖精复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中在约6.82°、约10.24°和约20.53°2θ处具有峰。
在一些实施方式中，本发明提供了化合物2，其中X是硫氰酸(“硫氰酸复合物”)。在一些实施方式中，所述硫氰酸复合物是结晶的。在一些这样的实施方式中，所述硫氰酸复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约6.86°、约6.95°、约14.17°、约25.80°2θ。
在一些实施方式中，本发明提供了化合物2，其中X是对甲苯磺酸(“对甲苯磺酸复合物”)。在一些实施方式中，所述甲苯磺酸复合物是结晶的。在一些这样的实施方式中，所述对甲苯磺酸复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约6.49°、约9.65°、约10.00°、约13.22°、约19.99°、约23.55°、约23.79°和约27.56°2θ。在一些实施方式中，所述对甲苯磺酸复合物的特征在于在其粉末X射线衍射图谱中在约6.49°、约9.65°、约10.00°和约13.22°2θ处具有峰。
在一些实施方式中，本发明提供了化合物2，其中X是香草醛(“香草醛复合物”)。在一些实施方式中，所述香草醛复合物是结晶的。在一些这样的实施方式中，所述香草醛复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约10.93°、约11.43°、约11.58°、约12.22°、约14.42°、约15.45°、约17.28°、约22.89°、约23.53°和约23.77°2θ。在一些实施方式中，所述香草醛复合物的特征在于粉末X射线衍射图谱在约10.93°、约11.43°、约11.58°、约14.42°、约15.45°和约17.28°2θ处具有峰。在一个示例性实施方式中，所述香草醛复合物的特征在于在其X射线粉末衍射图谱中基本上所有的在约11.43°、约11.58°、约14.42°、约15.45°和约17.28°2θ处的峰。
提供化合物1和化合物2的一般方法：
化合物1是根据'463申请中详细描述的方法制备的，该申请的全部内容通过引用并入本文。可以通过将化合物1溶解在各种合适的溶剂中，然后使化合物1返回到固相来制备化合物1的各种结晶形式。在实施例中更详细地讨论了溶剂和化合物1返回到固相的条件的特定组合。
合适的溶剂可以部分或完全溶解化合物1。可用于本发明中的合适溶剂的实例是质子溶剂、极性非质子溶剂或其混合物。在某些实施方式中，合适的溶剂包括醚、酯、醇、酮或它们的混合物。在某些实施方式中，合适的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇(IPA)或丙酮，其中所述溶剂是无水的或与水、甲基叔丁基醚(MTBE)或庚烷结合使用。在其他实施方式中，合适的溶剂包括乙酸甲酯、乙酸异丙酯、甲苯、四氢呋喃(THF)、1,4-二恶烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、甲乙酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、叔丁醇、正丁醇和乙腈。
根据一种实施方式，本发明提供了一种制备化合物1的结晶形式的方法，其包括将化合物1溶解在合适的溶剂中，任选地加热以形成其溶液，以及分离化合物1的步骤。在一些实施方式中，化合物1是通过在合适的溶剂中平衡制备的。在一些这样的实施方式中，将化合物1溶解在适当的溶剂中，并在室温下搅拌溶液一段时间，例如1天。在一些实施方式中，然后将该样品轻轻加热(例如，在50℃下)一段时间，例如1天。然后可以通过除去上清液(例如通过过滤)来分离化合物1。
在一些实施方式中，化合物1是通过蒸发合适的溶剂而制备的。在一些实施方式中，将化合物1溶解在合适的溶剂中并使溶剂蒸发。在一些实施方式中，所述溶剂是THF。在一些实施方式中，所述溶剂是THF/水。在一些实施方式中，所述溶剂是二氯甲烷(DCM)。在一些实施方式中，所述溶剂是乙醇。在一些实施方式中，所述溶剂是乙醇/水。
在一些实施方式中，将化合物1在溶剂/反溶剂系统中重结晶。在一些实施方式中，将化合物1溶解在合适的溶剂中，然后将溶液添加到反溶剂中。可用于化合物1重结晶的反溶剂包括丙酮、乙腈(ACN)、异丙醇，庚烷、乙酸甲酯、甲苯和水。可以冷却该混合物并通过例如过滤分离出化合物1。在一些实施方式中，所述溶剂为DMSO而反溶剂为ACN。在一些实施方式中，所述溶剂为DMSO而反溶剂为IPA。在一些实施方式中，所述溶剂为DMSO而反溶剂为水。
如上一般所述，将化合物1溶解在适当的溶剂中，任选进行加热。在某些实施方式中，化合物1在约50至约60℃下溶解。在其他实施方式中，化合物1在约50至约55℃下溶解。在其他实施方式中，化合物1在溶剂的沸腾温度下溶解。在其他实施方式中，化合物1无需加热即可溶解(例如，在环境温度下，约20-25℃)。
在一些实施方式中，本发明提供了用于制备化合物1的结晶形式的方法，其包括将化合物1溶解在合适的溶剂中，任选地加热以形成其溶液，以及分离化合物1。在一些实施方式中，用于制备化合物1的结晶形式的方法包括(a)将化合物1溶解在合适的溶剂中以形成混合物，(b)加热来自步骤(a)的混合物以形成化合物1的溶液，(c)使溶液冷却，以及(d)分离化合物1的结晶形式。
在一些实施方式中，本发明提供了用于制备化合物1的无水物形式的方法，其包括在存在化合物1的无水物形式的条件下将化合物1溶解在合适的溶剂中，任选地加热以形成其溶液，以及分离化合物1。
在一些实施方式中，本发明提供了用于制备化合物1的无水物形式的方法，其包括在存在化合物1的无水物形式的条件下将化合物1的水合物或溶剂化物溶解在合适的溶剂中，任选地加热以形成其溶液，以及分离化合物1。
在一些实施方式中，本发明提供了用于制备化合物1的形式A的方法，其包括在存在化合物1的形式A的条件下将化合物1的溶剂化物溶解在合适的溶剂中，任选地加热以形成其溶液，以及分离化合物1。在一些实施方式中，用于制备化合物1的结晶形式的方法包括(a)将化合物1溶解在合适的溶剂中，(b)加热来自步骤(a)的混合物以形成化合物1的溶液，(c)使溶液与化合物1的形式A接触，(d)使溶液在存在化合物1的形式A的条件下冷却，以及(e)分离化合物1的结晶形式。
在一些实施方式中，本发明提供了用于制备化合物1的形式A的方法，其包括在存在化合物1的形式A的条件下将化合物1的形式I溶解在合适的溶剂中，任选地加热以形成其溶液，以及分离化合物1。在一些实施方式中，用于制备化合物1的结晶形式的方法包括(a)将形式I化合物1溶解在合适的溶剂中，(b)加热来自步骤(a)的混合物以形成化合物1的溶液，(c)使溶液与化合物1的形式A接触，(d)使溶液在存在化合物1的形式A的条件下冷却，以及(e)分离化合物1的形式A。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于制备化合物2的方法，其包括将化合物1溶解在合适的溶剂中，向溶液中添加共形成剂，任选地加热以形成其溶液，以及分离化合物2的步骤。
在一些实施方式中，化合物2是通过如下方式制得：将化合物1溶解在适当的溶剂中，向溶液中加入共形成剂，并使溶剂蒸发。在一些实施方式中，使溶剂在室温下蒸发。
在一些实施方式中，化合物2是通过如下方式制得：在适当溶剂中的共形成剂溶液中浆化化合物1，并分离化合物2。在一些实施方式中，化合物2是通过如下方式制得：在适当溶剂中的共形成剂溶液中研磨化合物1，以及分离化合物2。在一些实施方式中，化合物2是通过如下方式制得：将化合物1溶解在合适的溶剂中，加入共形成剂，冷却溶液，以及分离化合物2。
在某些实施方式中，化合物1或化合物2自混合物中沉淀。在另一实施方式中，化合物1或化合物2自混合物中结晶。在其他实施方式中，化合物1或化合物2在溶液接种(即，向溶液中添加化合物1或化合物2的晶体)后自溶液中结晶。
结晶化合物1或化合物2可以从反应混合物中沉淀出来，或者通过以下方式生成：通过诸如蒸发、蒸馏、过滤(例如，纳滤、超滤)、反渗透、吸收和反应的方法除去部分或全部溶剂、通过添加反溶剂(例如水、MTBE和/或庚烷)、通过冷却(例如速冷)，或通过这些方法的不同组合。
如上一般所述，任选地分离化合物1或化合物2。应当理解，可以通过本领域普通技术人员已知的任何合适的物理手段来分离化合物1或化合物2。在某种实施方式中，通过过滤将沉淀的固体化合物1或化合物2从上清液分离。在其他实施方式中，通过倒出上清液而将沉淀的固体化合物1或化合物2从上清液分离。
在某些实施方式中，通过过滤将沉淀的固体化合物1或化合物2从上清液分离。
在某些实施方式中，将分离的化合物1或化合物2在空气中干燥。在其他实施方式中，将分离的化合物1或化合物2在减压下，任选地在升高的温度下干燥。
用途、制剂和施用
药学上可接受的组合物
根据另一实施方式，本发明提供了组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在某些实施方式中，化合物在本发明的组合物中的量使得其有效用以可测量地抑制生物样品或患者中的MK2或其突变体。在某些实施方式中，本发明的组合物经配制以用于向需要此类组合物的患者施用。在一些实施方式中，本发明的组合物经配制以用于向患者口服施用。
使用可有效治疗或减轻本文中提供的病症(即MK2介导的疾病或病症)的严重度的任何量和任何施用途径来施用根据本发明的方法的化合物和组合物。所需精确量将随每一受试者而变化，视受试者的种属、年龄和一般状况、感染的严重程度、具体药剂、其施用模式等而定。优选以单位剂型形式配制本发明的化合物以实现施用便利和剂量均一。
本发明的组合物可经口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、颊内、经阴道、腹膜内、脑池内或经由植入储库进行施用。在一些实施方式中，经口服、腹膜内或静脉内施用组合物。
本发明的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据所属领域中已知的技术使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如为在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可使用的是水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。
出于这一目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(如油酸和其甘油酯衍生物)适用于制备可注射剂，天然的药学上可接受的油(如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化形式)也可以。这些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂。其它常用表面活性剂(如吐温(Tween)、司盘(Span)和其它乳化剂)或通常用于制备药学上可接受的固体、液体或其它剂型的生物利用度增强剂也可用于配制的目的。
可注射制剂可例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过掺入杀菌剂来灭菌，呈可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。
为了延长本发明的化合物的作用，通常希望减缓来自皮下或肌肉内注射的化合物的吸收。这可通过使用具有不良水溶性的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。此外，化合物的吸收率视其溶出率而定，溶出率又可能视晶体尺寸和结晶形式而定。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒介物中来实现肠胃外施用的化合物的延迟吸收。通过在如聚丙交酯-聚乙交酯的生物可降解聚合物中形成化合物的微胶囊基质来制备可注射贮库形式。视化合物与聚合物的比率和所使用的具体聚合物的性质而定，可控制化合物释放速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物覆埋于与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备贮库可注射制剂。
在一些实施方式中，所提供的药学上可接受的组合物经配制用于口服施用。这类制剂可在具有或不具有食品的情况下施用。在一些实施方式中，本发明的药学上可接受的组合物在不具有食品的情况下施用。在其它实施方式中，本发明的药学上可接受的组合物在具有食品的情况下施用。
本发明的药学上可接受的组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，所述剂型包括但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于口服使用的片剂的情况下，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服施用，可用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当水性悬浮液需要用于口服使用时，活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。若需要，还可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或如下试剂混合：a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油，d)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)阻溶剂，如石蜡，f)吸收加速剂，如季铵化合物，g)湿润剂，如单硬脂酸鲸蜡醇酯和单硬脂酸甘油酯，h)吸附剂，如高岭土和膨润土，和/或i)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物还可用作使用诸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备为具有包衣和壳层，所述包衣和壳层例如是肠溶衣和药物配制技术中众所周知的其它包衣。它们可任选地含有遮光剂，且还可以具有如下组成：所述组成使得它们仅在或优先在肠道的某些部分中任选地以延迟方式释放活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。类似类型的固体组合物还可用作使用诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物还可与一种或多种上述赋形剂一起以微囊封形式存在。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备为具有包衣和壳层，所述包衣和壳层例如是肠溶衣、控释包衣和药物配制技术中众所周知的其它包衣。在这类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。如在一般实践中，这类剂型还可包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。它们可任选地含有遮光剂，且还可以具有如下组成，所述组成使得它们仅在或优先在肠道的某些部分中任选地以延迟方式释放活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。
用于口服施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物以外，液体剂型可含有本领域中常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，和其混合物。除惰性稀释剂以外，口服组合物还可包括佐剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
或者，本发明的药学上可接受的组合物可以以用于经直肠施用的栓剂形式施用。这些栓剂可通过将药剂与适合的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体，且因此会在直肠中熔化以释放药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
用于经直肠或经阴道施用的组合物优选是可通过将本发明的化合物与适合的非刺激性赋形剂或载体(如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合而制备的栓剂，所述赋形剂或载体在环境温度下是固体但在体温下是液体，且因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。
本发明的药学上可接受的组合物还可局部施用，尤其当治疗目标包括易于通过局部施用而到达的区域或器官时，包括眼睛、皮肤或低位肠道的疾病。容易制备的适合的局部制剂以用于这些区域或器官中的每一个。
用于低位肠道的局部施用可以以直肠栓剂制剂(参见上文)形式或以适合的灌肠制剂来实现。还可使用局部经皮贴片。
对于局部施用，所提供的药学上可接受的组合物可配制成含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分的适合的软膏剂。用于本发明的化合物的局部施用的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可配制成含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的适合的洗剂或乳膏剂。适合的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
对于经眼使用，所提供的药学上可接受的组合物可配制成具有或不具有防腐剂(如苯扎氯铵(benzylalkonium chloride))的如下形式：在等渗的pH经调整的无菌生理盐水中的微米化的悬浮液，或优选地在等渗的pH经调整的无菌生理盐水中的溶液。或者，对于经眼使用，药学上可接受的组合物可配制为软膏(如凡士林)。
本发明的药学上可接受的组合物还可通过经鼻气雾剂或吸入来施用。这类组合物是根据药物配制领域中众所周知的技术制备，且可使用苯甲醇或其它适合的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备成在生理盐水中的溶液。
用于本发明的化合物的局部或经皮施用的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也涵盖于本发明的范围内。此外，本发明涵盖透皮贴片的使用，所述透皮贴片具有向身体可控递送化合物的额外优点。可通过将化合物溶解或分散于适当介质中来制备这类剂型。还可使用吸收促进剂来增加化合物通过皮肤的通量。速率可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
本文所述的化合物和组合物通常可用于抑制一种或多种酶的激酶活性。由本文所述的化合物和组合物抑制的且本文所描述的方法适于抵抗的激酶的实例包括MK2或其突变体。
可在体外、体内或细胞株中测定在本发明中用作MK2激酶或其突变体的抑制剂的化合物的活性。体外测定包括以下测定：测定磷酸化活性和/或后续功能性结果的抑制，或者活化的MK2激酶或其突变体的ATP酶活性的抑制。替代性体外测定定量测试化合物与MK2结合的能力。可通过在结合之前放射性标记测试化合物、分离测试化合物/MK2复合物和测定结合的放射性标记的量来测量抑制剂结合。或者，可通过进行竞争实验来测定抑制剂结合，在所述实验中测试化合物与结合于已知放射性配体的MK2激酶一起孵育。用于测定在本发明中用作MK2或其突变体的抑制剂的化合物的详细条件详细描述于'463申请的实施例136-138中。
根据一个实施方式，本发明涉及抑制生物样品中的蛋白质激酶活性的方法，其包括使所述生物样品与本发明的化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
根据另一实施方式，本发明涉及抑制生物样品中MK2激酶或其突变体活性的方法，其包括使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。在某些实施方式中，本发明涉及不可逆地抑制生物样品中MK2激酶或其突变体活性的方法，其包括使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
根据另一实施方式，本发明涉及在患者中抑制MK2激酶或其突变体活性的方法，其包括向所述患者施用本发明的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。根据某些实施方式，本发明涉及在患者中不可逆地抑制MK2激酶或其突变体活性的方法，其包括向所述患者施用本发明的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。在其它实施方式中，本发明提供了一种用于在有此需要的患者中治疗MK2介导的疾病或病症的方法，其包括向所述患者施用本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。此类病症在本文中详细描述。
MK2激酶
MAP激酶活化蛋白质激酶2(“MK2”)是在人类中由MAPKAPK2基因编码的酶。MAPKAPK2基因编码Ser/Thr蛋白激酶家族的成员，并已发现了编码两种不同同种型的两种转录变异体。MK2通过p38MAP激酶的直接磷酸化而受到调节。
MK2是由N末端脯氨酸富集域、催化域、自抑制域和C末端的核输出信号(NES)和核定位信号(NLS)组成的多域蛋白质。已表征了人类MK2的两种同种型。一种同种型由400个氨基酸组成，另一同种型由370个残基组成，其被认为是缺失C末端NLS的剪接变异体。
已知MK2参与许多细胞过程，包括应激反应和炎症反应、核输出、基因表达调控和细胞增殖。的确，MK2通过转录后机制调节肿瘤坏死因子α(TNFα)的生物合成，TNFα在诸如类风湿性关节炎和炎症性肠病的炎症性疾病中过量产生。参见Natesan等人，J.Med.Chem.2012，55，2035-2047。
已经显示本发明的化合物抑制热激蛋白27(Hsp27)的磷酸化。参见'463申请的实施例138。通过抑制p38激酶-MK2-Hsp27信号转导复合物的形成而发生Hsp27磷酸化的抑制。Hsp27的磷酸化是响应于细胞外刺激而发生的复合物信号级联反应中的倒数第二事件。参见Zheng等人，The Journal of Biological Chemistry，第281卷，第48期，37215-37226，2006年12月1日。Hsp27通常以低聚物形式存在，并在许多细胞功能的调节中发挥作用，例如抑制死亡受体介导的细胞凋亡，通过充当分子伴侣来促进变性蛋白正确重折叠，以及调节细胞骨架。MK2的存在是在细胞中形成p38激酶-MK2-Hsp27信号转导复合物的必要条件。参见Zheng等人，The Journal of Biological Chemistry，第281卷，第48期，37215-37226，2006年12月1日。
证据表明，许多信号转导蛋白形成多聚体复合物。参见Zheng等人，The Journalof Biological Chemistry，第281卷，第48期，37215-37226，2006年12月1日。一种这样的复合物是Hsp27/Akt(一种丝氨酸/苏氨酸激酶)二聚体，它在细胞的细胞质中形成。在MK2和p38之间形成了另一种复合物。参见Ben-Levy等人，Current Biology 1998，8:1049-1057；Natesan等人，J.Med.Chem.2012，55，2035-2047；Zheng等人，The Journal of BiologicalChemistry，第281卷，第48期，37215-37226，2006年12月1日。
在未受刺激的条件下，非活性p38和未磷酸化的MK2在细胞核中形成这种二聚体。激活后，p38将MK2磷酸化，从而引起MK2自抑制域的构象变化，并暴露用于底物结合的活性位点。一旦MK2被磷酸化，p38-MK2二聚体就转位至细胞质，并与Hsp27-Akt二聚体在此形成四元复合物。参见Zheng等人，The Journal of Biological Chemistry，第281卷，第48期，37215-37226，2006年12月1日。然后，Hsp27被MK2磷酸化，导致四元复合物降解并释放p-Hsp27单体和二聚体。由于对MK2的抑制阻止了Hsp27的磷酸化，因此不希望受到理论的束缚，据信对MK2的抑制阻止了p38-MK2-Akt-Hsp27四元复合物的降解，从而改变了下游效应。由于抑制了四元复合物的降解，因此四元复合物的量将增加。而且，p38和MK2在细胞质与细胞核之间的平衡将会向细胞质转移。
有趣的是，MK2/p38复合物转运出核无需具有催化活性的MK2，因为活性位点突变体Asp207Ala仍被转运到细胞质。人类MK2在残基T222、S272和T334上通过p38磷酸化被认为通过引起自抑制域的构象变化，由此暴露用于底物结合的活性位点而使酶活化。鼠MK2中的两个自抑制域残基W332A和K326E的突变证实基本活性的增加，且自抑制域的C末端缺失使得酶具有组成型活性，从而提供了此结构域在抑制MK2活性中的作用的额外证据。
由本发明的化合物治疗的与MK2相关的疾病或病症包括自身免疫病症、慢性炎症性病症、急性炎症性病症、自身炎症性病症、纤维化病症、代谢障碍、瘤形成或心血管或脑血管病症。因此，在一些实施方式中，本发明提供了一种用于有此需要的患者中治疗MK2介导的疾病或病症的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的所提供的化合物或其组合物。这类MK2介导的疾病或病症包括但不限于本文中所述的那些。
在一些实施方式中，MK2介导的疾病或病症是自身免疫病症、慢性和/或急性炎症性病症和/或自身炎症性病症。示例性的自身免疫和/或炎症性和/或自身炎症性病症包括：炎症性肠道疾病(例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病)、多发性硬化、牛皮癣、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年期关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、僵直性脊椎炎、隐热蛋白相关周期性综合症、穆克尔-韦尔斯综合症(Muckle-Wells syndrome)、家族性冷因性自身炎症性综合症、新生儿发作多系统炎症疾病、TNF受体相关周期性综合症、急性和慢性胰脏炎、动脉粥样硬化、痛风、僵直性脊椎炎、纤维化病症(例如肝纤维化或特发性肺部纤维化)、肾病、肉样瘤病、硬皮病、过敏反应、糖尿病(例如1型糖尿病或2型糖尿病)、糖尿病性视网膜病变、斯蒂尔氏病(Still's disease)、脉管炎、肉样瘤病、肺部炎症、急性呼吸窘迫综合症、湿性和干性年龄相关的黄斑变性、自身免疫性溶血性综合症、自身免疫性和炎症性肝炎、自身免疫性神经病、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性睪丸炎、自身免疫性血小板减少、硅酮植入相关自身免疫疾病、休格连氏综合症(Sjogren's syndrome)、家族性地中海热、全身性红斑性狼疮症、脉管炎综合症(例如颞动脉炎、高安氏(Takayasu’s)动脉炎和巨细胞动脉炎、白塞氏病(disease)或韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis))、白斑病、自身免疫疾病的继发血液表现(例如贫血)、药物诱导的自身免疫、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、垂体炎、特发性血小板性紫癜、金属诱导的自身免疫、重症肌无力、天疱疮、自身免疫性聋(例如梅尼尔氏病(Meniere's disease))、古德巴士德氏综合症(Goodpasture's syndrome)、格雷夫斯氏病(Graves'disease)、HW相关自身免疫性综合症、格林-巴利病(Guillain-Barre disease)、阿狄森氏病(Addison’s disease)、抗磷脂综合症、哮喘、异位性皮肤炎、乳糜泻、库欣氏综合症(Cushing’s syndrome)、皮肌炎、特发性肾上腺萎缩、特发性血小板减少、川崎氏综合症(Kawasaki syndrome)、兰伯特-伊顿综合症(Lambert-Eaton Syndrome)、恶性贫血、花粉病、结节性多动脉炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、雷劳德氏病(Raynaud’s)、莱特尔氏综合症(Reiter’s Syndrome)、复发性多软骨炎、施密特氏综合症(Schmidt’s syndrome)、甲状腺毒症、败血症、败血性休克、内毒素性休克、外毒素诱导的毒素性休克、革兰氏阴性败血症、毒素性休克综合症、肾小球肾炎、腹膜炎、间质性膀胱炎、氧过多诱导的炎症、慢性阻塞性肺病(COPD)、脉管炎、移植物抗宿主反应(例如移植物抗宿主疾病)、同种异体排斥反应(例如急性同种异体排斥反应或慢性同种异体排斥反应)、早期移植排斥反应(例如急性同种异体排斥反应)、再灌注损伤、疼痛(例如急性疼痛、慢性疼痛、神经痛或肌肉纤维疼痛)、慢性感染、脑膜炎、脑炎、心肌炎、牙龈炎、手术后创伤、组织损伤、创伤性脑损伤、小肠结肠炎、鼻窦炎、葡萄膜炎、眼炎、视神经炎、胃溃疡、食道炎、腹膜炎、牙周炎、皮肌炎、胃炎、肌炎、多肌痛、肺炎和支气管炎。
在一些实施方式中，MK2介导的疾病或病症是纤维化病症。示例性纤维化病症包括全身性硬化症/硬皮病、狼疮肾炎、结缔组织疾病、伤口愈合、手术疤痕、脊髓损伤、CNS疤痕、急性肺损伤、肺纤维化(例如特发性肺部纤维化或囊性纤维化)、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合症、急性肺损伤、药物诱导的肺损伤、肾小球肾炎、慢性肾病(例如糖尿病性肾病)、高血压诱导的肾病、消化道或胃肠道纤维化、肾纤维化、肝或胆纤维化、肝纤维化(例如非酒精性脂肪变性肝炎、C型肝炎或肝细胞癌)、肝硬化(例如原发性胆汁性肝硬化或由脂肪肝病(例如酒精性和非酒精性脂肪变性)引起的肝硬化)、辐射诱导的纤维化(例如头部和颈部、胃肠道或肺)、原发性硬化性胆管炎、再狭窄、心脏纤维化(例如心内膜心肌纤维化或心房纤维化)、眼科疤痕、纤维硬化、纤维化癌症、类纤维瘤(fibroids)、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维肉瘤、移植动脉病、瘢痕瘤、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性块状纤维化和肾源性全身性纤维化。
在一些实施方式中，MK2介导的疾病或病症是代谢障碍。示例性代谢障碍包括肥胖症、类固醇抗性、葡萄糖不耐和代谢综合症。
在一些实施方式中，MK2介导的疾病或病症是瘤形成。示例性瘤形成包括癌症。在一些实施方式中，示例性瘤形成包括血管生成病症、多发性骨髓瘤、白血病(例如急性淋巴细胞白血病、急性和慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病或前髓细胞性白血病)、淋巴瘤(例如B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、毛状细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、肥大细胞肿瘤、霍奇金氏病或非霍奇金氏病)、骨髓增生异常综合症、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、胶质瘤和神经鞘瘤、黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌症、卡波氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、黑素瘤、畸胎瘤、横纹肌肉瘤、转移性和骨骼病症，以及骨骼、口腔/咽喉、食道、喉、胃、肠、结肠、直肠、肺(例如非小细胞肺癌或小细胞肺癌)、肝、胰腺、神经、大脑(例如神经胶瘤或多形性胶质母细胞瘤)、头颈、咽喉、卵巢、子宫、前列腺、睪丸、膀胱、肾脏、乳房、胆囊、子宫颈、甲状腺、前列腺和皮肤的癌症。
在一些实施方式中，MK2介导的病症是心血管或脑血管病症。示例性心血管病症包括动脉粥样硬化、动脉粥样硬化性冠状动脉的再狭窄、急性冠状动脉综合症、心肌梗塞、心脏同种异体移植血管病变和中风。示例性脑血管疾病包括伴有炎症性或凋亡性组分的中枢神经系统病症、阿兹海默氏症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、脊髓损伤、神经元局部缺血和周围神经病变。
本发明的每个方面的所有特征在细节上作必要修改后均适用于所有其他方面。
为了使本文所述的发明得到更充分的理解，阐述了以下实施例。应当理解，这些实施例仅用于说明性目的，而不应以任何方式解释为限制本发明。
实施例
如以下实施例中所述，在某些示例性实施方式中，根据以下一般步骤制备化合物。应当理解，尽管通用方法描述了本发明某些化合物的合成，但是以下通用方法以及本领域普通技术人员已知的其他方法可以应用于如本文所述的所有化合物以及每个这些化合物的亚类和种属。
实施例1.化合物1的多晶型物筛选.
对化合物1进行了初步的多晶型物筛选，以研究是否可以在各种条件下，例如不同的溶剂、温度和湿度变化下，生成化合物1的不同的固体形式。在筛选过程中鉴定出九种独特的化合物1的结晶形式(形式A到I)，包括三种无水物(形式A、B和D)和两种水合物(形式C和E)。通过X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、动态气相吸附(DVS)、卡尔费休(KF)和1H-核磁共振(NMR)进行筛选过程中产生的结晶形式的表征。
形式A的溶解度在以下溶剂中近似：乙腈(ACN)、ACN/水(1:1)、正丁醇(n-BuOH)、无水乙醇(EtOH)、乙醇/水(1:1)、甲醇(MeOH)、2-丙醇(IPA)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸甲酯(MeOAc)、二氯甲烷(DCM)、甲乙酮(MEK)、甲基叔丁基醚(MTBE)、庚烷、甲苯、乙酸甲酯(MeOAc)、乙酸异丙酯(IPAc)、甲基异丁基酮(MIBK)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、1,4-二氧六环、四氢呋喃(THF)、THF/水(1:1)、水、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMA、DMAc)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。用已知体积的测试溶剂处理经称重的形式A样品(约50mg)。将得到的混合物在室温下搅拌1天。如果通过目视检查发现所有固体均已溶解，则根据用于提供完整溶液的溶剂总体积计算估算的溶解度。如果存在固体，则将已知体积的滤液蒸发至干，并测量残留物的重量以估计溶解度。
结果汇总于表1中。发现形式A在DMSO、DMA和NMP中最易溶解(>50mg/mL)。形式A在THF/水、THF和DCM中显示出中等溶解度(8～16mg/mL)，且在丙酮、1,4-二氧六环和MEK中(>2mg/mL)。形式A在所有其他测试溶剂中均显示出低或非常低的溶解度(<3mg/mL)。
表1.室温下化合物1形式A的近似溶解度
| 溶剂 | 近似溶解度(mg/mL) |
| 丙酮 | <3 |
| ACN | <2 |
| ACN/水(1:1) | <1 |
| n-BuOH | <1 |
| EtOH | <2 |
| EtOH/水(1:1) | <1 |
| EtOAc | <1 |
| 庚烷 | <1 |
| IPA | <1 |
| DCM | <9 |
| MeOAc | <2 |
| MeOH | <3 |
| MTBE | <1 |
| MEK | <3 |
| 甲苯 | <1 |
| THF | <10 |
| THF/水(1:1) | <16 |
| 水 | <1 |
| 1,4-二氧六环 | <6 |
| MIBK | <1 |
| IPAc | <1 |
| 2-MeTHF | <2 |
| DMA | >50 |
| NMP | >50 |
| DMSO | >50 |
平衡/浆料和蒸发.通过将过量的化合物1固体添加至至多1mL的测试溶剂中而在室温和50℃下进行平衡和蒸发实验。将所得混合物分别在室温下搅拌1天和在50℃下搅拌1天。达到平衡后，将饱和的上清溶液除去，使用0.45μm PTFE过滤器过滤，并分别在室温和50℃下，在氮气下于敞口瓶中蒸发。在分析之前，将源自平衡的固体分离并风干。
结果汇总于表2中。所有平衡实验均得到形式A。从蒸发实验中获得了四种独特的结晶固体。在EtOH/水中50℃下蒸发得到的固体称为形式B。在THF中50℃下蒸发得到的固体称为形式C。在DCM中50℃下蒸发得到的固体称为形式D。在THF/水样品中50℃下蒸发得到固体称为形式E。由于溶解度相对较低，大多数其他蒸发实验没有提供可分析的固体。
表2.平衡(EQ)和蒸发(EV)结果汇总
-：不可分析
重结晶.对于冷却重结晶，将所选的每种溶剂在50℃下用化合物1固体饱和。溶剂包括THF/水(1:1)、THF和DCM。将溶液搅拌60分钟，使用0.45μm PTFE注射器式过滤器过滤，然后通过将小瓶放入冷冻箱或冰箱中而冷却至-15℃和4℃。在分析之前，将重结晶产生的固体分离并风干。
使用溶剂DCM、THF/水(1:1)和THF进行冷却重结晶实验。结果汇总在表3中。从DCM获得的固体经确认为形式D。从THF和THF/水未获得固体。
表3.冷却重结晶的结果
| 溶剂 | 冷却曲线 | 通过XRPD观测的形式 |
| DCM | 60℃至-15℃ | D |
| THF | 60℃至-15℃ | - |
| THF/水(1:1) | 60℃至4℃ | - |
| DMSO | 100℃至-15℃ | H(扩散) |
-：无沉淀
对于反溶剂重结晶，将所选溶剂DMSO在50℃下用化合物1材料饱和。固体完全溶解后，将一部分溶液过滤到装有选定反溶剂(丙酮、ACN、IPA、庚烷、MeOAc、甲苯和水)的小瓶中。通过将小瓶放入冷冻箱或冰箱中而将混合物冷却至-15℃和4℃。在分析之前，将重结晶产生的固体分离并风干。
使用DMSO作为主溶剂进行采用反溶剂的重结晶。使用丙酮、ACN、IPA、庚烷、MeOAc、甲苯和水作为反溶剂。结果汇总在表4中。观测到另外三种独特的XRPD图谱。从DMSO/ACN获得的固体称为形式F。从DMSO/IPA获得的固体称为形式G，而从DMSO/水获得的固体称为形式H。从使用庚烷、MeOAc、丙酮或甲苯作为反溶剂的实验中未观察到沉淀。
表4.反溶剂重结晶的结果
-：无沉淀
进行另外的实验以生成用于进一步表征的材料，如表5中所详示。从这些实验中再产生了形式C、D和E。
表5.生成用于表征的材料的实验
| 溶剂 | 实验条件 | 通过XRPD观测的形式 |
| EtOH/水(1:1) | 在50℃下蒸发1天 | A* |
| THF | 在50℃下蒸发1天 | C |
| DCM | 在50℃下蒸发1天 | D |
| THF/水(1:1) | 在50℃下蒸发1天 | E |
*目标形式B，但生成形式A；重复两次
进行形式转换实验以确定固体形式之间的相互转换。结果汇总在表6中。
表6.形式转换实验汇总
*起始材料：形式H在水中的浆料
**起始材料：THF/水中重结晶的化合物1
如表6中所汇总的，通过形式转化实验探索了形式之间的相互转化关系。探索了所选有机溶剂或溶剂/水混合物中单一形式和混合形式的浆料实验，所有固体均转化为最终形式的形式A。这些结果表明形式A是最稳定的无水物形式。通过表6中汇总的来自热湿应力实验的其他结果进一步证实了这一结论。图48描绘了化合物1的各种结晶形式之间的相互转化示意图。
化合物1的结晶形式的表征.
X射线粉末衍射(XRPD).通过XRPD分析了在多晶型物筛选中生成的所有固体样品。XRPD分析是在PANalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上使用Cu Kα辐射在处进行的。
PANalytical Empyrean仪器配备了细聚焦X射线管。X射线发生器的电压和安培数分别设置为45kV和40mA。发散狭缝设定为1/16°和1/8°，接收狭缝设定为1/16°。使用Pixel2D检测器测量衍射辐射。θ-2θ连续扫描从3°到40°2θ的步长设为0.013或0.026，同时样品旋转速率为4。使用烧结的氧化铝标准检查峰位置。图1-9分别描绘了形式A、B、C、D、E、F、G、H和I的XRPD图谱。
差示扫描量热法(DSC).DSC分析在TA Discovery差示扫描量热仪上进行。使用铟作为校准标准。将约1-5mg的样品放入DSC盘中。在氮气下以10℃/分钟的速度加热样品，直至最终温度为300℃。熔点报告为推测的起始温度。图11-20描绘了形式A、B、C、D、E、F、G、H和I的DSC热谱图。
热重分析(TGA).TGA分析在TA Discovery热重分析仪上进行。将约2-10mg精确称重的样品放在盘上，然后装入TGA炉中。在氮气下以10℃/分钟的速度加热样品，直至最终温度为300℃。图21-28描绘了形式A、B、C、D、E、H和I的TGA热谱图。
动态气相吸附(DVS).在Surface Measurement Systems DVS上测定吸湿性。将5-20mg的样品量装入DVS仪器样品盘，并在室温下在DVS自动吸附分析仪上分析样品。相对湿度以10％RH的步长从0％RH增加至90％RH，然后以相似的方式降低，以完成一个完整的吸附/解吸循环。图29-33描绘了形式A、C、D、E和I的DVS等温线图。
核磁共振(NMR).在Bruker 300MHz NMR光谱仪上获得1H NMR谱图。将样品溶解在DMSO-d6中并进行64次扫描分析。图34-41描绘了形式A、B、C、D、E、F、G和I的NMR谱图。
卡尔费休(KF).使用配备烤箱样品处理器的Metrohm KF库仑烤箱滴定仪测量水含量。烤箱温度设定为190℃。
表7中汇总了化合物1的结晶形式的表征数据。
表7.化合物1的结晶形式的表征数据汇总
^：DSC热谱图中的放热峰
n/a：无法获得
形式A.形式A被指定为用于多晶型物筛选的起始材料的结晶形式。形式A具有如图1中所示的结晶XRPD图谱。
表8.形式A XRPD峰列表
图11和图21中分别显示了形式A的DSC和TGA热谱图。DSC热谱图显示起始温度为246℃的熔化/分解事件。直至190℃时观测到约0.2％的TGA重量损失，且在分解前观测到另外的重量损失。形式A的1H NMR谱图与化合物1的结构一致，并具有一些残留的DMSO(图34)。由于信号重叠，DMSO含量难以量化，但似乎对应于在较高温度下观察到的TGA重量损失。形式A的DVS等温线图在图29中示出。形式A略具吸湿性，在0和90％RH之间吸收约2.5wt％的水。DVS实验后，XRPD未观察到形式变化(图42(b))。形式A的KF结果显示约0.3wt％的水。这些结果表明形式A是化合物1的无水物。
通过压缩测试和形式转化实验进一步表征形式A的稳定性(表6)。施加2000psi压力约1分钟后，该材料仍为形式A，具有更宽的衍射峰(图42(c))。在KF烘箱中于190℃下加热时获得的固体被证实为形式A(图42(d))。溶剂介导的转化实验结果进一步证实，形式A是化合物1最稳定的无水形式。
形式B.形式B是通过在50℃下在乙醇/水(1:1)中进行蒸发实验而生成的。形式B具有如图2中所示的结晶XRPD图谱。
表9.形式B XRPD峰列表
图12和图22中分别显示了形式B的DSC和TGA热谱图。DSC热谱图显示起始温度为243℃的熔化/分解事件。直至190℃时观测到形式B的最小TGA重量损失，在分解前观测到另外的重量损失。在50℃下在EtOH/水中蒸发得到的形式B样品的1H NMR图谱与化合物1的结构一致，没有可检测的残留EtOH(图35)。该形式B样品的KF结果显示约0.5wt％的水。这些发现表明形式B是无水物。
通过压缩测试和形式转化实验进一步表征形式B的稳定性(表6)。施加2000psi压力约1分钟后，该材料被证明主要是形式B，具有少量的形式A(图43(b))。在KF烘箱中于190℃下加热形式B后得到的固体被确认为形式A(图43(c))。在小瓶中储存后，还观察到一些形式B样品转化为形式A。这些结果连同溶剂介导的转化实验证实形式B是亚稳态的无水物。
形式C.形式C是通过在50℃下在THF中的蒸发实验而生成的。形式C具有如图3中所示的结晶XRPD图谱。
表10.形式C XRPD峰列表
形式C的DSC和TGA热谱图分别显示在图13和图23中。直至190℃观察到约0.3％的TGA重量损失。DSC热谱图显示了若干热事件。62℃附近的小吸热峰归因于水的流失。231℃附近的放热峰很可能归因于脱水材料重结晶为形式A，所述形式A在246℃处熔化。形式C的KF结果显示约1.4％的水。1H NMR未观察到明显的降解或残留溶剂(图36)。形式C的DVS等温线图在图30中示出。形式C具有吸湿性，在0和90％RH之间观察到约4.1wt％的水吸收。这些观察表明形式C是通道水合物。
通过压缩测试和形式转化实验进一步表征形式C的稳定性(表6)。施加2000psi压力约1分钟后，形式C似乎部分转化为形式E(图44(c))。XRPD图谱还包含一些额外的峰，这可能归因于本研究中其他实验未发现的另一种亚稳态形式。对于DVS实验后回收的固体，观察到相似的形式变化(图44(b))。在KF烘箱中于190℃下加热形式C所获得的固体是形式A和形式C的混合物，形式C的衍射峰移位至更高的2θ角(图44(d))。当在THF/水(5:95)中浆化时，也观察到形式C转化为形式E。这些结果表明形式C是亚稳态水合物。
形式D.形式D是通过在室温或50℃下在DCM中的蒸发或重结晶实验生成的。形式D具有如图4中所示的结晶XRPD图谱。
表11.形式D XRPD峰列表
形式D的DSC和TGA热谱图分别显示在图14和图24中。DSC热谱图显示了在154-171℃下的的熔化/重结晶事件(峰到峰)，随后是峰值温度为230℃的熔化/分解事件。直至190℃观察到约0.2％的TGA重量损失。分解起始温度为约223℃。通过1H NMR未观察到形式D样品有明显的降解或残留溶剂(图37)。形式D的DVS等温线图在图31中示出。形式D略具吸湿性，在0和90％RH之间吸收约2.6wt％的水。DVS实验后，XRPD未观察到形式变化(图45(d))。形式D的KF结果显示约0.4wt％的水。这些观察结果证实形式D是无水物。
通过压缩测试和形式转化实验进一步表征形式D的稳定性(表6)。施加2000psi压力约1分钟后，该材料被证明主要是形式D(图45(b))。压缩样品中也可能存在少量形式A，但由于衍射峰宽而无法确定。在KF烘箱中于190℃下加热形式D所获得的固体被确认为形式A(图45(c))。这些结果连同溶剂介导的转化实验证实形式D是亚稳态无水物。
形式E.形式E是通过50℃下在THF/水(1:1)中的蒸发实验生成的。形式E具有如图5中所示的结晶XRPD图谱。
表12.形式E XRPD峰列表
形式E的DSC和TGA热谱图分别显示在图15和图25中。DSC热谱图显示了若干热事件。66℃附近的小吸热峰归因于水的流失。214-217℃的吸热-放热峰(峰至峰)归因于晶格塌陷和脱水形式E材料的重排。最后，重结晶材料经历了峰值温度为230℃的熔化/分解。直至190℃观察到约0.3％的TGA重量损失。分解的起始温度为约234℃。通过1H NMR未观察到明显的降解或残留溶剂(图38)。形式E的DVS等温线图在图32中示出。在0和60％RH之间，水吸收约为2.2wt％，随后在90％RH下急剧增加至7.5wt％。解吸后在80％至50％RH之间观察到轻微的迟滞现象。DVS实验后，XRPD未观察到形式变化(图46(d))。形式E的KF结果显示约1.2wt％的水。这些观察结果表明形式E是水合物，并且可能存在水含量较高的亚稳态水合物。
通过压缩测试和形式转化实验进一步表征形式E的稳定性(表6)。施加2000-psi压力约1分钟后，该材料仍为形式E(图46(b))。在KF烘箱中于190℃下加热形式E后得到的固体经确认为形式E(图46(c))。溶剂介导的转化实验表明，在丙酮中浆化后，形式E转化为形式A。长时间平衡后，形式E在THF/水(5/95)中也转化为形式A。
形式F.形式F在DMSO/ACN中通过反溶剂重结晶实验生成。形式F具有如图6中所示的结晶XRPD图谱。
表13.形式F XRPD峰列表
形式F的DSC热谱图在图16中示出。DSC热谱图显示在117℃附近有一个吸热峰，随后在134℃附近有一个放热峰，最后在238℃附近有一个主要的吸热峰。1H NMR未观察到明显的降解(图39)，但观察到残留的DMSO和约6.5wt％的ACN。基于可获得的信息，形式F为溶剂化物。
形式G.形式G在DMSO/IPA中通过反溶剂重结晶实验生成。形式G具有如图7中所示的结晶XRPD图谱。
表14.形式G XRPD峰列表
形式G的DSC热谱图在图17中示出。DSC热谱图显示了多个事件，包括70℃和119℃附近的吸热峰，122℃附近的放热峰，153℃附近的额外吸热峰，最后是236℃附近的主要吸热峰。1H NMR未观察到明显的降解(图40)，但观察到残留的DMSO和约14.3wt％的IPA。基于可获得的信息，形式G很可能是溶剂化物。
形式H.形式H通过在DMSO中从100℃至-15℃冷却重结晶而生成。形式H具有如图8中所示的半结晶XRPD图谱。
表15.形式H XRPD峰列表
形式H的DSC和TGA热谱图分别显示在图18和图26中。DSC热谱图显示了多个吸热事件。直至100℃观察到约6.1％的TGA重量损失，直至约200℃观察到另外12.6％的重量损失。由于该材料的半结晶性质，形式H未进行进一步表征。如下所述，将形式H在水中进一步制浆并生成形式I。基于可用信息，形式H可能是溶剂化物或水合物。
形式I.通过在水中将形式H平衡4天而生成形式I。形式I具有如图9中所示的结晶XRPD图谱。
表16.形式I XRPD峰列表
形式I的DSC和TGA热谱图分别显示在图19和图27中。DSC热谱图显示了多个事件，包括124℃附近的一个吸热峰，随后是230℃附近的吸热/放热峰，最后是241℃附近的一个主要吸热峰。直至150℃观察到约13.1％的TGA重量损失。形式I的DVS等温线图在图33中示出。在0和90％RH之间观察到约1.5wt％的水吸收，且发现DVS后获得的固体变为形式A(图47(b))。DVS观察结果似乎与TGA观察到的大重量损失并不相符。怀疑形式I样品不稳定，并在DVS实验之前或期间转化为形式A。基于表征数据，形式I是水合物或水合物/溶剂化物。
当化合物1在THF/水中重结晶时，也观察到形式I。图10中示出了在THF/水中重结晶获得的形式I的XRPD图谱与由形式H在水中的浆料获得的形式I的XRPD的比较。DSC和TGA热谱图分别显示在图20和图28中。直至150℃观察到约10.5％的TGA重量损失。DSC热谱图显示137℃附近的一个小吸热峰，以及以247℃为起始温度的一个主要吸热峰。在THF/水中重结晶获得的形式I的1H NMR(图41)显示约0.73摩尔当量的THF，与观察到的TGA重量损失一致。基于这些数据，在THF/水中重结晶获得的形式I可能是THF溶剂化物或溶剂化物/水合物。
从不同溶剂体系获得的所观察到的两种形式I样品表明形式I是同构溶剂化物//水合物。
实施例2.化合物1的盐和共晶筛选.
进行盐/共晶筛选以鉴定具有更好水溶性的形式。在各种条件下，将称为形式A的化合物1的结晶形式与共形成剂混合，以尝试生成盐和/或共晶。
X射线粉末衍射(XRPD):Rigaku Smart-Lab X射线衍射系统配置为使用线源X射线束反射Bragg-Brentano几何形状。x射线源是在40kV和44ma下操作的Cu Long Fine Focus管。该源在样品处提供了入射光束轮廓，该轮廓从高角度的窄线变为低角度的宽矩形。线X射线源上使用光束调节狭缝，以确保沿线和垂直于线的最大光束尺寸小于10mm。Bragg-Brentano几何形状是对位聚焦几何形状，由被动发散和接收狭缝控制，样品本身充当光学器件的聚焦组件。Bragg-Brentano几何形状的固有分辨率部分取决于衍射仪的半径和所用接收狭缝的宽度。通常，Rigaku Smart-Lab的操作峰宽度为0.1°2θ或更小。X射线束的轴向发散由入射和衍射光束路径中的5.0度Soller狭缝控制。
粉末样品是在低背景Si支架上使用轻微的手动压力制备的，以保持样品表面与样品支架的参考表面齐平并保持水平。使用6°2θ/分钟的连续扫描以0.02°2θ的有效步长对每个样品进行2-40°2θ的分析。
差示扫描量热法(DSC):使用TA Instruments Q2000仪器进行DSC分析。使用铟进行仪器温度校准。在每次分析过程中，将DSC室保持在～50mL/分钟的氮气吹扫下。将样品放在标准的压接铝盘中，以10℃/分钟的速度从25℃加热至350℃。
热重(TG)分析:使用TA Instruments Q50仪器进行TG分析。使用M级砝码校准仪器天平，并使用铝镍合金进行温度校准。在天平处的氮气吹扫为～40mL/分钟，在炉子处为～60mL/分钟。将每个样品放入预先去皮重的铂盘中，并以10℃/分钟的速率从20℃加热至350℃。
核磁共振(NMR)谱图: 1H NMR谱图是在普渡大学化学系的Bruker DRX-500光谱仪上获得的。通过将材料溶解在DMSO-d6中来制备样品。将溶液过滤并置于单独的5-mm NMR管中以用于随后的谱图采集。在DRX-500上获得的温度控制(298K)1H NMR谱图使用5-mm冷冻探针，其在499.89MHz的观测频率下操作。
典型的冷却实验:在一个小瓶中装入16.6mg的化合物1(形式A)。加入丙酮直至固体溶解；使用约6mL。在另一个小瓶中装入4.2mg磷酸。加入丙酮(约1/2mL)并混合。将酸性溶液转移至API溶液中并混合。将所得溶液在冰箱(约-15℃)中放置两天，在此期间发生结晶。倒出溶剂，并将固体在空气中干燥。
典型的蒸发实验:将15.0mg化合物1(形式A)和5.5mg L-抗坏血酸在约4mL四氢呋喃中的溶液放在通风橱中的开口小瓶中过夜。使THF蒸发，得到固体。
典型的研磨实验:将17.9mg化合物1(形式A)和7.2mg对甲苯磺酸的混合物放入具有10μL甲醇和一个钢球的PEEK研磨杯中。将样品放在Retsch磨机上，以100％功率研磨20分钟。使所得固体在空气中干燥。
典型的浆料实验:在一个小瓶中装入17.8mg化合物1(形式A)，5.6mg L-赖氨酸，以及约500μL的API和共形成剂在甲醇中的1:1化学计量溶液。将磁性搅拌棒置于小瓶中，并将其在室温下置于搅拌板上约7天。通过离心分离固体。
结果显示在表17中：
表17.初步结果–盐/共晶筛选
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a.ACN＝乙腈，EtOH＝乙醇，Et2O＝乙醚，hex＝己烷，MeOH＝甲醇，P＝沉淀，THF＝四氢呋喃，RT＝室温.
^未知的游离碱晶体形式
基于该初级盐/共晶筛选，鉴定出二十一种潜在的共晶：t-乌头酸、L-抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、柠檬酸、龙胆酸、戊二酸、1-羟基-2-萘甲酸、羟乙磺酸、酮戊二酸、L-赖氨酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、草酸、磷酸、糖精、硫氰酸、对甲苯磺酸和香草醛。峰值列表在表18-40中示出。
表18.t-乌头酸.
/>
表19.L-抗坏血酸.
/>
表20.天冬氨酸.
/>
表21.苯甲酸.
/>
表22.柠檬酸.
/>
表23.形式1龙胆酸.
/>
表24.形式2龙胆酸.
/>
表25.戊二酸.
/>
表26.形式1 1-羟基-2-萘甲酸.
/>
表27.形式2 1-羟基-2-萘甲酸.
/>
表28.羟乙磺酸.
表29.酮戊二酸.
/>
表30.L-赖氨酸.
/>
表31.马来酸.
/>
表32.丙二酸.
/>
表33.甲磺酸.
/>
/>
表34.萘-1,5-二磺酸.
表35.草酸.
/>
表36.磷酸.
/>
表37.糖精.
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表38.硫氰酸.
表39.对甲苯磺酸.
/>
表40.香草醛.
/>
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图49描绘了t-乌头酸复合物的XRPD图谱。
图50描绘了L-抗坏血酸复合物的XRPD图谱。
图51描绘了天冬氨酸复合物的XRPD图谱。
图52描绘了苯甲酸复合物的XRPD图谱。
图53描绘了柠檬酸复合物的XRPD图谱。
图54描绘了龙胆酸复合物形式1的XRPD图谱。
图55描绘了龙胆酸复合物形式2的XRPD图谱。
图56描绘了戊二酸复合物的XRPD图谱。
图57描绘了1-羟基-2-萘甲酸复合物的形式1的XRPD图谱。
图58描绘了1-羟基-2-萘甲酸复合物的形式2的XRPD图谱。
图59描绘了羟乙磺酸复合物的XRPD图谱。
图60描绘了马来酸复合物的XRPD图谱。
图61描绘了酮戊二酸复合物的XRPD图谱。
图62描绘了丙二酸复合物的XRPD图谱。
图63描绘了甲磺酸复合物的XRPD图谱。
图64描绘了糖精复合物的XRPD图谱。
图65描绘了萘-1,5-二磺酸复合物的XRPD图谱。
图66描绘了草酸复合物的XRPD图谱。
图67描绘了磷酸复合物的XRPD图谱。
图68描绘了对甲苯磺酸复合物的XRPD图谱。
图69描绘了硫氰酸复合物的XRPD图谱。
图70描绘了香草醛复合物的XRPD图谱。
图71描绘了L-抗坏血酸复合物和L-赖氨酸复合物的XRPD图谱的重叠。
图72描绘了t-乌头酸复合物和形式A的XRPD图谱的重叠。
图73描绘了天冬氨酸复合物和共形成剂天冬氨酸的XRPD图谱的重叠。
图74描绘了苯甲酸复合物、形式A和共形成剂苯甲酸的XRPD图谱的重叠。
图75描绘了柠檬酸复合物和共形成剂柠檬酸的XRPD图谱的重叠。
图76描绘了龙胆酸复合物形式1、龙胆酸复合物形式2和共形成剂龙胆酸的XRPD图谱的重叠。
图77描绘了戊二酸复合物和共形成剂戊二酸的XRPD图谱的重叠。
图78描绘了1-羟基-2-萘甲酸复合物形式1和1-羟基-2-萘甲酸复合物形式2的XRPD图谱的重叠。
图79描绘了羟乙磺酸复合物和马来酸复合物的XRPD图谱的重叠。
图80描绘了酮戊二酸复合物和共形成剂酮戊二酸的XRPD图谱的重叠。
图81描绘了丙二酸复合物和形式A的XRPD图谱的重叠。
图82描绘了甲磺酸复合物和糖精复合物的XRPD图谱的重叠。
图83描绘了萘-1,5-二磺酸复合物和化合物1的未知游离碱多晶型物的XRPD图谱的重叠。
图84描绘了草酸复合物和共形成剂草酸的XRPD图谱的重叠。
图85描绘了磷酸复合物和形式A的XRPD图谱的重叠。
图86描绘了硫氰酸复合物和对甲苯磺酸复合物的XRPD图谱的重叠。
图87描绘了香草醛复合物和形式A的XRPD图谱的重叠。
通过DSC和TGA分析具有提示新相形成的XRPD图谱的样品。结果汇总在表41中。
表41.热分析
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实施例3.糖精和马来酸复合物的放大.
基于初步盐/共晶筛选的结果，选择马来酸和糖精复合物进行放大和表征。
表42中示出了马来酸复合物的表征数据。马来酸复合物似乎为非溶剂化的。TGA结果表明，100℃以下的重量损失为0.50％；在100至155℃的重量损失为7.15％。在NMR图谱中未观察到溶剂。马来酸复合物的NMR谱图与包含1:1比例的化合物1与共形成剂的非溶剂化复合物一致(图88)。
DSC中155.61℃处的吸热可能是与分解同时发生的熔化。图90描绘了针对马来酸复合物放大的XRPD图谱。
表42.马来酸复合物的表征
糖精复合物的表征数据在表43中示出。其可能为溶剂化的。TGA结果表明，165℃以下的重量损失为7.63％，尽管在NMR谱图中未观察到溶剂。糖精复合物的NMR谱图与包含1:1比例的化合物1与共形成剂的非溶剂化复合物一致(图89)。
DSC中154.74℃处的吸热可能是熔化。图91描绘了糖精复合物放大的XRPD图谱。
表43.糖精复合物的表征
实施例4:由化合物1形式I制备化合物1形式A的过程.
在化合物1形式A(250mg，0.5mmol)的存在下，搅拌化合物1形式I(29.0g，54.6mmol)和丙酮(290mL)的混合物，将所得混合物加热至50-55℃并在该温度下搅拌48小时。通过XRPD对混合物抽样检验以评估向无水物形式的转化。然后将批料在2小时内冷却至20-25℃，并在该温度下保持16小时。将批料过滤，并将滤饼用丙酮(2×60mL)冲洗。将滤饼在45-55℃下真空干燥以得到24.0g黄色固体状的化合物1的形式A，产率为94％。
枚举的实施方式
1.化合物1的结晶形式：
2.根据实施方式1所述的结晶形式，其中化合物1是非溶剂化的。
3.根据实施方式2所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约6.19°、约9.33°、约9.64°、约12.39°、约12.49°、约12.59°、约13.11°、约13.25°、约16.31°、约18.70°、约18.84°、约19.09°、约20.92°、约21.35°、约23.17°、约24.02°、约24.94°、约26.44°、约29.14°和约30.04°2θ。
4.根据实施方式3所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于粉末X射线衍射图谱在约9.33°、约9.64°和约16.31°2θ处具有峰。
5.根据实施方式3所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于粉末X射线衍射图谱在约6.19°、约9.33°、约9.64°和约16.31°2θ处具有峰。
6.根据实施方式3所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于粉末X射线衍射图谱在约6.19°、约9.33°、约9.64°、约16.31°和约24.02°2θ处具有峰。
7.根据实施方式3所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于粉末X射线衍射图谱在约9.64°、约12.39°、约12.49°、约12.59°、约13.11°、约13.25°、约16.31°、约18.70°、约18.84°、约19.09°、约20.92°、约21.35°、约23.17°、约24.02°、约24.94°、约26.44°、约29.14°和约30.04°2θ处具有峰。
8.根据实施方式2所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约6.19°、约7.04°、约9.30°、约9.58°、约9.64°、约12.54°、约18.69°、约19.33°、约21.34°、约27.52°和约29.18°2θ。
9.根据实施方式8所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于粉末X射线衍射图谱在约7.04°、约12.54°和约21.34°2θ处具有峰。
10.根据实施方式8所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于粉末X射线衍射图谱在约6.19°、约7.04°、约12.54°和约21.34°2θ处具有峰。
11.根据实施方式8所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于粉末X射线衍射图谱在约6.19°、约7.04°、约9.30°、约9.58°、约9.64°、约12.54°、约18.69°、约19.33°、约21.34°、约27.52°和约29.18°2θ处具有峰。
12.根据实施方式2所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约4.89°、约6.01°、约6.10°、约9.83°、约12.06°、约20.55°、约20.98°、约25.75°和约26.42°2θ。
13.根据实施方式12所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于粉末X射线衍射图谱在约4.89°、约6.01°和约9.83°2θ处具有峰。
14.根据实施方式12所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于粉末X射线衍射图谱在约4.89°、约6.01°、约9.83°、约25.75°和约26.42°2θ处具有峰。
15.根据实施方式12所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于粉末X射线衍射图谱在约4.89°、约6.01°、约6.10°、约9.83°、约12.06°、约20.55°、约20.98°、约25.75°和约26.42°2θ处具有峰。
16.根据实施方式1所述的结晶形式，其中所述结晶形式是水合物。
17.根据实施方式16所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约7.03°、约13.54°、约13.91°、约14.13°、约21.25°、约21.51°、约24.73°、和25.77°2θ。
18.根据实施方式17所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于粉末X射线衍射图谱在约7.03°、约13.54°、约13.91°和约14.13°2θ处具有峰。
19.根据实施方式17所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于粉末X射线衍射图谱在约7.03°、约13.54°、约13.91°、约14.13°和约25.77°2θ处具有峰。
20.根据实施方式17所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于粉末X射线衍射图谱在约7.03°、约13.54°、约13.91°、约14.13°、约21.25°、约21.51°、约24.73°、和25.77°2θ处具有峰。
21.根据实施方式16所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约6.80°、约7.13°、约9.95°、约15.48°、约15.64°和约21.44°2θ。
22.根据实施方式20所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于粉末X射线衍射图谱在约6.80°和约7.13°2θ处具有峰。
23.根据实施方式21所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于粉末X射线衍射图谱在约6.80°、约7.13°、约9.95°、约15.48°、约15.64°和约21.44°2θ处具有峰。
24.根据实施方式1所述的结晶形式，其中所述结晶形式是溶剂化物。
25.根据实施方式24所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约7.11°、约8.92°、约10.41°、约10.68°、约11.00°、约13.70°、约22.11°和约23.73°2θ。
26.根据实施方式25所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于粉末X射线衍射图谱在约7.11°、约8.92°和约11.00°2θ处具有峰。
27.根据实施方式25所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于粉末X射线衍射图谱在约7.11°、约8.92°、约10.41°、约10.68°、约11.00°、约13.70°、约22.11°和约23.73°2θ处具有峰。
28.根据实施方式24所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约6.36°、约9.56°、约9.94°、约10.41°、约10.77°、约12.71°、约12.89°、约17.56°、约18.12°、约19.09°、约19.35°、约19.74°、约20.83°、约23.49°和约24.08°2θ。
29.根据实施方式28所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于粉末X射线衍射图谱在约6.36°、约12.71°和约12.89°2θ处具有峰。
30.根据实施方式28所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于粉末X射线衍射图谱在约6.36°、约9.56°、约9.94°、约10.41°、约10.77°、约12.71°、约12.89°、约17.56°、约18.12°、约19.09°、约19.35°、约19.74°、约20.83°、约23.49°和约24.08°2θ处具有峰。
31.根据实施方式24所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约10.37°、约12.81°、约19.31°、约19.75°和约24.06°2θ。
32.根据实施方式31所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于粉末X射线衍射图谱在约12.81°、约19.31°和约24.06°2θ处具有峰。
33.根据实施方式31所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于粉末X射线衍射图谱在约10.37°、约12.81°、约19.31°、约19.75°和约24.06°2θ处具有峰。
34.根据实施方式24所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约6.73°、约8.44°、约13.45°、约15.27°、约17.53°、约20.54°、约23.95°和约24.49°2θ。
35.根据实施方式34所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于粉末X射线衍射图谱在约6.73°、约8.44°和约23.95°2θ处具有峰。
36.根据实施方式34所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于粉末X射线衍射图谱在约6.73°、约8.44°、约17.53°和约23.95°2θ处具有峰。
37.根据实施方式34所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于粉末X射线衍射图谱在约6.73°、约8.44°、约15.27°、约17.53°和约23.95°2θ处具有峰。
38.根据实施方式34所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于粉末X射线衍射图谱在约6.73°、约8.44°、约13.45°、约15.27°、约17.53°、约20.54°、约23.95°和约24.49°2θ处具有峰。
39.一种复合物，其包含化合物1和共形成剂X，
其中X选自下组：t-乌头酸、L-抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、柠檬酸、龙胆酸、戊二酸、1-羟基-2-萘甲酸、羟乙磺酸、酮戊二酸、L-赖氨酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、草酸、磷酸、糖精、硫氰酸、对甲苯磺酸和香草醛。
40.根据实施方式39所述的复合物，其中所述复合物是结晶固体形式。
41.根据实施方式39所述的复合物，其中X是t-乌头酸。
42.根据实施方式41所述的复合物，其中所述复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约3.91°、约7.81°、约10.98°、约23.58°、约23.90°、约24.54°和约30.90°2θ。
43.根据实施方式41所述的复合物，其中所述复合物的特征在于粉末X射线衍射图谱在约3.91°、约7.81°、约10.98°和约30.90°2θ处具有峰。
44.根据实施方式39所述的复合物，其中X是L-抗坏血酸。
45.根据实施方式44所述的复合物，其中所述复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约6.79°、约14.06°、约24.76°和约25.68°2θ。
46.根据实施方式44所述的复合物，其中所述复合物的特征在于粉末X射线衍射图谱在约6.79°、约24.76°和约25.68°2θ处具有峰。
47.根据实施方式39所述的复合物，其中X是天冬氨酸。
48.根据实施方式47所述的复合物，其中所述复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约6.81°、约6.97°、约13.63°、约13.94°、约14.17°、约15.21°、约15.61°、约20.97°和约24.03°2θ。
49.根据实施方式47所述的复合物，其中所述复合物的特征在于粉末X射线衍射图谱在约6.81°、约6.97°、约20.97°和约24.03°2θ处具有峰。
50.根据实施方式39所述的复合物，其中X是苯甲酸。
51.根据实施方式50所述的复合物，其中所述复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约9.94°、约10.55°、约14.91°、约19.90°和约20.38°2θ。
52.根据实施方式50所述的复合物，其中所述复合物的特征在于粉末X射线衍射图谱在约10.55°、约14.91°和约19.90°2θ处具有峰。
53.根据实施方式39所述的复合物，其中X是柠檬酸。
54.根据实施方式53所述的复合物，其中所述复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约11.07°、约12.97°、约14.52°、约15.58°、约21.30°、约22.10°、约23.79°和约24.09°2θ。
55.根据实施方式53所述的复合物，其中所述复合物的特征在于粉末X射线衍射图谱在约11.07°、约12.97°、约15.58°和约21.30°2θ处具有峰。
56.根据实施方式53所述的复合物，其中所述复合物的特征在于粉末X射线衍射图谱在约11.07°、约12.97°和约15.58°2θ处具有峰。
57.根据实施方式39所述的复合物，其中X是龙胆酸。
58.根据实施方式57所述的复合物，其中所述复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约6.65°、约13.10°、约13.30°、约13.49°、约14.01°、约14.96°、约20.03°、约24.79°和约25.63°2θ。
59.根据实施方式57所述的复合物，其中所述复合物的特征在于粉末X射线衍射图谱在约6.65°、约20.03°、约24.79°和约25.63°2θ处具有峰。
60.根据实施方式57所述的复合物，其中所述复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约8.42°、约9.80°、约24.74°和约27.60°2θ。
61.根据实施方式57所述的复合物，其中所述复合物的特征在于粉末X射线衍射图谱在约8.42°、约9.80°、约24.74°和约27.60°2θ处具有峰。
62.根据实施方式39所述的复合物，其中X是戊二酸。
63.根据实施方式62所述的复合物，其中所述复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约4.59°、约7.15°、约11.97°、约16.78°、约17.49°、约37.25°和约37.39°2θ。
64.根据实施方式62所述的复合物，其中所述复合物的特征在于粉末X射线衍射图谱在约4.59°、约7.15°、约11.97°和约16.78°2θ处具有峰。
65.根据实施方式39所述的复合物，其中X是1-羟基-2-萘甲酸。
66.根据实施方式65所述的复合物，其中所述复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约7.40°、约9.53°、约11.18°、约17.24°、约22.46°、约23.37°和约25.99°2θ。
67.根据实施方式65所述的复合物，其中所述复合物的特征在于粉末X射线衍射图谱在约7.40°、约9.53°、约11.18°和约17.24°2θ处具有峰。
68.根据实施方式65所述的复合物，其中所述复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约5.09°、约7.62°、约10.15°、约12.12°、约12.37°、约17.46°、约19.46°和约24.04°2θ。
69.根据实施方式65所述的复合物，其中所述复合物的特征在于粉末X射线衍射图谱在约5.09°、约7.62°、约12.12°、约12.37°、约19.46°和约24.04°2θ处具有峰。
70.据实施方式39所述的固体形式，其中X是羟乙磺酸。
71.根据实施方式70所述的复合物，其中所述复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约5.07°、约5.77°、约6.84°、约18.24°、约26.72°和约27.35°2θ。
72.根据实施方式70所述的复合物，其中所述复合物的特征在于粉末X射线衍射图谱在约5.07°、约5.77°、约6.84°、约26.72°和约27.35°2θ处具有峰。
73.根据实施方式39所述的复合物，其中X是酮戊二酸。
74.根据实施方式73所述的复合物，其中所述复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约8.31°、约9.25°、约11.23°、约20.08°、约25.50°、约32.44°、约33.12°、约33.74°和约37.75°2θ。
75.根据实施方式73所述的复合物，其中所述复合物的特征在于粉末X射线衍射图谱在约8.31°、约9.25°、约11.23°和约20.08°2θ处具有峰。
76.根据实施方式73所述的复合物，其中所述复合物的特征在于粉末X射线衍射图谱在约8.31°、约9.25°、约11.23°、约20.08°和约25.50°2θ处具有峰。
77.根据实施方式39所述的复合物，其中X是L-赖氨酸。
78.根据实施方式77所述的复合物，其中所述复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约7.04°、约7.64°、约14.05°、约22.69°、约24.58°和约25.80°2θ。
79.根据实施方式77所述的复合物，其中所述复合物的特征在于粉末X射线衍射图谱在约7.04°、约7.64°和约22.69°2θ处具有峰。
80.根据实施方式39所述的复合物，其中X是马来酸。
81.根据实施方式80所述的复合物，其中所述复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约8.37°、约10.54°、约12.07°、约13.01°、约13.81°、约14.84°、约19.31°、约24.76°和约25.27°2θ。
82.根据实施方式80所述的复合物，其中所述复合物的特征在于粉末X射线衍射图谱在约8.37°、约10.54°、约12.07°、约13.01°和约19.31°2θ处具有峰。
83.根据实施方式39所述的复合物，其中X是丙二酸。
84.根据实施方式83所述的复合物，其中所述复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约7.26°、约8.51°、约11.63°、约14.52°、约15.52°、约15.82°、约19.71°、约23.38°和约27.98°2θ。
85.根据实施方式83所述的复合物，其中所述复合物的特征在于粉末X射线衍射图谱在约7.26°、约8.51°、约11.63°、约14.52°、约15.52°、约15.82°和约19.71°2θ处具有峰。
86.根据实施方式39所述的复合物，其中X是甲磺酸。
87.根据实施方式86所述的复合物，其中所述复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约5.04°、约5.90°、约13.08°、约21.83°、约23.46°、约24.08°和约26.02°2θ。
88.根据实施方式86所述的复合物，其中所述复合物的特征在于粉末X射线衍射图谱在约5.04°、约5.90°、约13.08°和约21.83°2θ处具有峰。
89.根据实施方式39所述的复合物，其中X是萘-1,5-二磺酸。
90.根据实施方式89所述的复合物，其中所述复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约12.02°、约20.61°、约20.98°、约21.25°、约22.49°和约24.39°2θ。
91.根据实施方式89所述的复合物，其中所述复合物的特征在于粉末X射线衍射图谱在约12.02°、约20.61°、约20.98°和约21.25°2θ处具有峰。
92.根据实施方式39所述的复合物，其中X是草酸。
93.根据实施方式92所述的复合物，其中所述复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约11.14°、约20.52°、约21.22°、约23.13°、约24.08°和约24.67°2θ。
94.根据实施方式92所述的复合物，其中所述复合物的特征在于粉末X射线衍射图谱在约11.14°、约20.52°、约24.08°和约24.67°2θ处具有峰。
95.根据实施方式92所述的复合物，其中所述复合物的特征在于粉末X射线衍射图谱在约11.14°、约24.08°和约24.67°2θ处具有峰。
96.根据实施方式39所述的复合物，其中X是磷酸。
97.根据实施方式96所述的复合物，其中所述复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约6.79°、约7.08°、约7.39°、约9.93°、约11.95°、约14.18°和约14.88°2θ。
98.根据实施方式96所述的复合物，其中所述复合物的特征在于粉末X射线衍射图谱在约6.79°、约7.08°、约7.39°、约9.93°和约11.95°2θ处具有峰。
99.根据实施方式39所述的复合物，其中X是糖精。
100.根据实施方式99所述的复合物，其中所述复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约6.82°、约10.24°、约20.53°和约24.63°2θ。
101.根据实施方式99所述的复合物，其中所述复合物的特征在于粉末X射线衍射图谱在约6.82°、约10.24°和约20.53°2θ处具有峰。
102.根据实施方式39所述的复合物，其中X是硫氰酸。
103.根据实施方式102所述的复合物，其中所述复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约6.86°、约6.95°、约14.17°、约25.80°2θ。104.根据实施方式39所述的复合物，其中X是对甲苯磺酸。
105.根据实施方式104所述的复合物，其中所述复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约6.49°、约9.65°、约10.00°、约13.22°、约19.99°、约23.55°、约23.79°和约27.56°2θ。
106.根据实施方式104所述的复合物，其中所述复合物的特征在于粉末X射线衍射图谱在约6.49°、约9.65°、约10.00°和约13.22°2θ处具有峰。
107.根据实施方式39所述的复合物，其中X是香草醛。
108.根据实施方式107所述的复合物，其中所述复合物的特征在于其粉末X射线衍射图谱中具有选自以下那些位置处的一个或多个峰：约10.93°、约11.43°、约11.58°、约12.22°、约14.42°、约15.45°、约17.28°、约22.89°、约23.53°和约23.77°2θ。
109.根据实施方式107所述的复合物，其中所述复合物的特征在于粉末X射线衍射图谱在约10.93°、约11.43°、约11.58°、约14.42°、约15.45°和约17.28°2θ处具有峰。
110.根据实施方式107所述的复合物，其中所述复合物的特征在于粉末X射线衍射图谱在约11.43°、约11.58°、约14.42°、约15.45°和约17.28°2θ处具有峰。
111.一种组合物，其包含根据实施方式1-38中任一项所述的结晶形式。
112.根据实施方式111所述的组合物，其中所述组合物包含至少约90重量％的结晶化合物1。
113.根据实施方式112所述的组合物，其中所述组合物包含至少约95重量％的结晶化合物1。
114.根据实施方式111所述的组合物，其中所述组合物基本上不含无定形化合物1。
115.一种组合物，其包含根据实施方式39-110中任一项所述的复合物。
116.根据实施方式115所述的组合物，其中所述组合物包含至少约90重量％的结晶复合物。117.根据实施方式116所述的组合物，其中所述组合物包含至少约95重量％的结晶复合物。118.根据实施方式115所述的组合物，其中所述组合物基本上不含无定形化合物1、化合物1的形式A或共形成剂X中的一种或多种。
119.一种抑制生物样品中MK2激酶或其突变体活性的方法，其包括使所述生物样品与根据实施方式1-38中任一项所述的结晶形式或根据实施方式39-110中任一项所述的复合物接触的步骤。
120.一种在患者中抑制MK2激酶或其突变体活性的方法，其包括向所述患者施用根据实施方式1-38中任一项所述的结晶形式、根据实施方式39-110中任一项所述的复合物或根据权利要求111-118中任一项所述的组合物的步骤。
121.根据实施方式120所述的方法，其中所述MK2激酶或其突变体的活性被不可逆地抑制。122.根据实施方式121所述的方法，其中通过共价修饰MK2的Cys140不可逆地抑制所述MK2激酶或其突变体的活性。
123.一种用于在有此需要的患者中治疗MK2介导的疾病或病症的方法，其包括向所述患者施用根据实施方式1-38中任一项的所述结晶形式、根据实施方式39-110中任一项所述的共晶或根据权利要求111-118中任一项所述的组合物的步骤。
124.根据实施方式123所述的方法，其中所述MK2介导的疾病或病症是自身免疫病症、慢性或急性炎症性病症、自身炎症性病症、纤维化病症、代谢障碍、瘤形成或者心血管或脑血管病症。
125.根据实施方式124所述的方法，其中所述MK2介导的疾病或病症是自身免疫病症、慢性或急性炎症性病症或自身炎症性病症。
126.根据实施方式125所述的方法，其中所述自身免疫病症、慢性或急性炎症性病症和/或自身炎症性病症选自下组：炎症性肠道疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、多发性硬化、牛皮癣、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年期关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、僵直性脊椎炎、隐热蛋白相关周期性综合症、穆克尔-韦尔斯综合症(Muckle-Wellssyndrome)、家族性冷因性自身炎症性综合症、新生儿发作多系统炎症疾病、TNF受体相关周期性综合症、急性和慢性胰脏炎、动脉粥样硬化、痛风、僵直性脊椎炎、纤维化病症、肝纤维化、特发性肺部纤维化、肾病、肉样瘤病、硬皮病、过敏反应、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病性视网膜病变、斯蒂尔氏病(Still's disease)、脉管炎、肉样瘤病、肺部炎症、急性呼吸窘迫综合症、湿性和干性年龄相关的黄斑变性、自身免疫性溶血性综合症、自身免疫性和炎症性肝炎、自身免疫性神经病、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性睪丸炎、自身免疫性血小板减少、硅酮植入物相关自身免疫疾病、休格连氏综合症(Sjogren's syndrome)、家族性地中海热、全身性红斑性狼疮症、脉管炎综合症、颞动脉炎、高安氏(Takayasu’s)动脉炎和巨细胞动脉炎、白塞氏病(disease)、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis)、白斑病、自身免疫疾病的继发血液表现、贫血、药物诱导的自身免疫、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、垂体炎、特发性血小板性紫癜、金属诱导的自身免疫、重症肌无力、天疱疮、自身免疫性聋、梅尼尔氏病(Meniere's disease)、古德巴士德氏综合症(Goodpasture's syndrome)、格雷夫斯氏病(Graves'disease)、HW相关自身免疫性综合症、格林-巴利病(Guillain-Barre disease)、阿狄森氏病(Addison’s disease)、抗磷脂综合症、哮喘、异位性皮肤炎、乳糜泻、库欣氏综合症(Cushing’s syndrome)、皮肌炎、特发性肾上腺萎缩、特发性血小板减少、川崎氏综合症(Kawasaki syndrome)、兰伯特-伊顿综合症(Lambert-Eaton Syndrome)、恶性贫血、花粉病、结节性多动脉炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、雷劳德氏病(Raynaud’s)、莱特尔氏综合症(Reiter’sSyndrome)、复发性多软骨炎、施密特氏综合症(Schmidt’s syndrome)、甲状腺毒症、败血症、败血性休克、内毒素性休克、外毒素诱导的毒素性休克、革兰氏阴性败血症、毒素性休克综合症、肾小球肾炎、腹膜炎、间质性膀胱炎、氧过多诱导的炎症、慢性阻塞性肺病(COPD)、脉管炎、移植物抗宿主反应、移植物抗宿主疾病、同种异体排斥反应、急性同种异体排斥反应、慢性同种异体排斥反应、早期移植排斥反应、急性同种异体排斥反应、再灌注损伤、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经痛、肌肉纤维疼痛、慢性感染、脑膜炎、脑炎、心肌炎、牙龈炎、手术后创伤、组织损伤、创伤性脑损伤、小肠结肠炎、鼻窦炎、葡萄膜炎、眼炎、视神经炎、胃溃疡、食道炎、腹膜炎、牙周炎、皮肌炎、胃炎、肌炎、多肌痛、肺炎和支气管炎。
127.根据实施方式124所述的方法，其中所述MK2介导的疾病或病症是纤维化病症。
128.根据实施方式127所述的方法，其中所述纤维化病症选自下组：全身性硬化症/硬皮病、狼疮肾炎、结缔组织疾病、伤口愈合、手术疤痕、脊髓损伤、CNS疤痕、急性肺损伤、肺纤维化、特发性肺部纤维化、囊性纤维化、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合症、急性肺损伤、药物诱导的肺损伤、肾小球肾炎、慢性肾病、糖尿病性肾病、高血压诱导的肾病、消化道或胃肠道纤维化、肾纤维化、肝或胆纤维化、肝纤维化、非酒精性脂肪变性肝炎、C型肝炎或肝细胞癌、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化、由脂肪肝病引起的肝硬化、由酒精性脂肪肝病引起的肝硬化、由非酒精性脂肪变性/非酒精性脂肪肝病引起的肝硬化、辐射诱导的纤维化、头部和颈部纤维化、胃肠道纤维化、肺纤维化、原发性硬化性胆管炎、再狭窄、心脏纤维化、心内膜心肌纤维化、心房纤维化、眼科疤痕、纤维硬化、纤维化癌症、类纤维瘤(fibroids)、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维肉瘤、移植动脉病、瘢痕瘤、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性块状纤维化和肾源性全身性纤维化。
129.根据实施方式124所述的方法，其中所述MK2介导的疾病或病症是代谢障碍。
130.根据实施方式129所述的方法，其中所述代谢障碍选自下组：肥胖症、类固醇抗性、葡萄糖不耐和代谢综合症。
131.根据实施方式124所述的方法，其中所述MK2介导的疾病或病症是瘤形成。
132.根据实施方式131所述的方法，其中所述瘤形成选自下组：血管生成病症、多发性骨髓瘤、白血病、急性淋巴细胞白血病、急性和慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、前髓细胞性白血病、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、毛状细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、肥大细胞肿瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏病、骨髓增生异常综合症、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；星形细胞瘤、神经母细胞瘤、胶质瘤、神经鞘瘤、黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌症、卡波氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、黑素瘤、畸胎瘤、横纹肌肉瘤、转移性和骨骼病症、骨骼、口腔/咽喉、食道、喉、胃、肠、结肠、直肠、肺、肝、胰腺、神经、大脑、头颈、咽喉、卵巢、子宫、前列腺、睾丸、膀胱、肾脏、乳房、胆囊、子宫颈、甲状腺、前列腺和皮肤的癌症、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、神经胶瘤和多形性胶质母细胞瘤。
133.根据实施方式124所述的方法，其中所述MK2介导的疾病或病症是是心血管或脑血管病症。
134.根据实施方式133所述的方法，其中所述心血管或脑血管病症选自下组：动脉粥样硬化、动脉粥样硬化性冠状动脉的再狭窄、急性冠状动脉综合症、心肌梗塞、心肌同种异体移植血管病变、中风、伴有炎症性或凋亡性组分的中枢神经系统病症、阿兹海默氏症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、脊髓损伤、神经元局部缺血和周围神经病变。
Claims (39)
1.化合物1的结晶形式：
，
其中化合物1是非溶剂化的，并且其中所述结晶形式的特征在于其粉末X射线衍射图谱在6.19°±0.2°、9.33°±0.2°、9.64°±0.2°、12.39°±0.2°、12.49°±0.2°、12.59°±0.2°、13.11°±0.2°、13.25°±0.2°、16.31°±0.2°、18.70°±0.2°、18.84°±0.2°、19.09°±0.2°、20.92°±0.2°、21.35°±0.2°、23.17°±0.2°、24.02°±0.2°、24.94°±0.2°、26.44°±0.2°、29.14°±0.2°和30.04°±0.2° 2θ处具有峰。
2.一种组合物，其包含根据权利要求1所述的结晶形式。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述组合物包含至少90重量%的结晶化合物1。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述组合物包含至少95重量%的结晶化合物1。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述组合物基本上不含无定形化合物1。
6.根据权利要求1所述结晶形式或根据权利要求2-5中任一项所述的组合物在制备用于在有此需要的患者中治疗MK2介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述MK2介导的疾病或病症是自身免疫病症、慢性或急性炎症性病症、自身炎症性病症、纤维化病症、代谢障碍、瘤形成或者心血管或脑血管病症。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述MK2介导的疾病或病症是自身免疫病症、慢性或急性炎症性病症或自身炎症性病症。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述自身免疫病症、慢性或急性炎症性病症和/或自身炎症性病症选自下组：炎症性肠道疾病、多发性硬化、牛皮癣、关节炎、僵直性脊椎炎、隐热蛋白相关周期性综合症、穆克尔-韦尔斯综合症（Muckle-Wells syndrome）、家族性冷因性自身炎症性综合症、新生儿发作多系统炎症疾病、TNF受体相关周期性综合症、急性和慢性胰脏炎、动脉粥样硬化、痛风、纤维化病症、肾病、肉样瘤病、硬皮病、过敏反应、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、斯蒂尔氏病（Still's disease）、脉管炎、急性呼吸窘迫综合症、湿性和干性年龄相关的黄斑变性、自身免疫性溶血性综合症、自身免疫性和炎症性肝炎、自身免疫性神经病、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性睪丸炎、自身免疫性血小板减少、硅酮植入物相关自身免疫疾病、休格连氏综合症（Sjogren's syndrome）、家族性地中海热、全身性红斑性狼疮症、颞动脉炎、高安氏（Takayasu’s）动脉炎和巨细胞动脉炎、白塞氏病（Behçet'sdisease）、韦格纳氏肉芽肿病（Wegener's granulomatosis）、白斑病、自身免疫疾病的继发血液表现、贫血、药物诱导的自身免疫、桥本氏甲状腺炎（Hashimoto's thyroiditis）、垂体炎、特发性血小板性紫癜、金属诱导的自身免疫、重症肌无力、天疱疮、自身免疫性聋、梅尼尔氏病（Meniere's disease）、古德巴士德氏综合症（Goodpasture's syndrome）、格雷夫斯氏病（Graves' disease）、HW相关自身免疫性综合症、格林-巴利病（Guillain-Barredisease）、阿狄森氏病（Addison’s disease）、抗磷脂综合症、哮喘、异位性皮肤炎、乳糜泻、库欣氏综合症(Cushing’s syndrome)、特发性肾上腺萎缩、特发性血小板减少、川崎氏综合症（Kawasaki syndrome）、兰伯特-伊顿综合症（Lambert-Eaton Syndrome）、花粉病、结节性多动脉炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、雷劳德氏病（Raynaud’s）、莱特尔氏综合症（Reiter’s Syndrome）、复发性多软骨炎、施密特氏综合症（Schmidt’s syndrome）、甲状腺毒症、败血症、败血性休克、内毒素性休克、外毒素诱导的毒素性休克、革兰氏阴性败血症、毒素性休克综合症、腹膜炎、间质性膀胱炎、氧过多诱导的炎症、慢性阻塞性肺病(COPD)、移植物抗宿主反应、再灌注损伤、疼痛、慢性感染、脑膜炎、脑炎、心肌炎、牙龈炎、手术后创伤、创伤性脑损伤、小肠结肠炎、鼻窦炎、眼炎、胃溃疡、食道炎、腹膜炎、牙周炎、胃炎、肌炎、肺炎和支气管炎。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述自身免疫病症、慢性或急性炎症性病症和/或自身炎症性病症是溃疡性结肠炎或克罗恩氏病。
10.根据权利要求8所述的用途，其中所述自身免疫病症、慢性或急性炎症性病症和/或自身炎症性病症是肾小球肾炎。
11.根据权利要求8所述的用途，其中所述自身免疫病症、慢性或急性炎症性病症和/或自身炎症性病症是恶性贫血。
12.根据权利要求8所述的用途，其中所述自身免疫病症、慢性或急性炎症性病症和/或自身炎症性病症是皮肌炎。
13.根据权利要求8所述的用途，其中所述自身免疫病症、慢性或急性炎症性病症和/或自身炎症性病症是葡萄膜炎或视神经炎。
14.根据权利要求8所述的用途，其中所述自身免疫病症、慢性或急性炎症性病症和/或自身炎症性病症是脉管炎综合症。
15.根据权利要求8所述的用途，其中所述关节炎是类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年期关节炎、牛皮癣性关节炎或反应性关节炎。
16.根据权利要求8所述的用途，其中所述纤维化病症是肝纤维化或特发性肺部纤维化。
17.根据权利要求8所述的用途，其中所述糖尿病是1型糖尿病或2型糖尿病。
18.根据权利要求8所述的用途，其中所述移植物抗宿主反应是同种异体排斥反应或早期移植排斥反应。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述同种异体排斥反应是急性同种异体排斥反应或慢性同种异体排斥反应。
20.根据权利要求8所述的用途，其中所述疼痛是急性疼痛或慢性疼痛。
21.根据权利要求8所述的用途，其中所述疼痛是神经痛、肌肉纤维疼痛或多肌痛。
22.根据权利要求6所述的用途，其中所述MK2介导的疾病或病症是纤维化病症。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述纤维化病症选自下组：全身性硬化症、狼疮肾炎、手术疤痕、脊髓损伤、CNS疤痕、肺纤维化、囊性纤维化、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合症、急性肺损伤、药物诱导的肺损伤、肾小球肾炎、糖尿病性肾病、高血压诱导的肾病、消化道或胃肠道纤维化、肾纤维化、肝或胆纤维化、非酒精性脂肪变性肝炎、C型肝炎或肝细胞癌、肝硬化、辐射诱导的纤维化、头部和颈部纤维化、胃肠道纤维化、原发性硬化性胆管炎、动脉粥样硬化性冠状动脉的再狭窄、心脏纤维化、眼科疤痕、纤维硬化、纤维化癌症、移植动脉病、瘢痕瘤、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性块状纤维化和肾源性全身性纤维化。
24.根据权利要求23所述的用途，其中所述纤维化病症是心内膜心肌纤维化或心房纤维化。
25.根据权利要求23所述的用途，其中所述肺纤维化是特发性肺部纤维化。
26.根据权利要求23所述的用途，其中所述肝硬化是原发性胆汁性肝硬化或由脂肪肝病引起的肝硬化。
27.根据权利要求26所述的用途，其中所述由脂肪肝病引起的肝硬化是由酒精性脂肪肝病引起的肝硬化、或由非酒精性脂肪变性/非酒精性脂肪肝病引起的肝硬化。
28.根据权利要求23所述的用途，其中所述纤维化癌症是类纤维瘤（fibroids）、纤维瘤、纤维腺瘤或纤维肉瘤。
29.根据权利要求6所述的用途，其中所述MK2介导的疾病或病症是代谢障碍。
30.根据权利要求29所述的用途，其中所述代谢障碍选自下组：肥胖症、类固醇抗性、葡萄糖不耐和代谢综合症。
31.根据权利要求6所述的用途，其中所述MK2介导的疾病或病症是瘤形成。
32.根据权利要求31所述的用途，其中所述瘤形成选自下组：血管生成病症、多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、肥大细胞肿瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏病、骨髓增生异常综合症、纤维肉瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、胶质瘤、神经鞘瘤、黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌症、卡波氏肉瘤（Kaposi's sarcoma）、畸胎瘤、横纹肌肉瘤、转移性和骨骼病症、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、神经胶瘤和多形性胶质母细胞瘤。
33.根据权利要求32所述的用途，其中所述白血病是急性淋巴细胞白血病、急性和慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病或前髓细胞性白血病。
34.根据权利要求32所述的用途，其中所述淋巴瘤是B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、毛状细胞淋巴瘤或伯基特氏淋巴瘤（Burkitt’s lymphoma）。
35.根据权利要求31所述的用途，其中所述瘤形成是骨骼、口腔/咽喉、食道、喉、胃、肠、肺、肝、胰腺、神经、大脑、头颈、咽喉、卵巢、子宫、前列腺、睾丸、膀胱、肾脏、乳房、胆囊、子宫颈、甲状腺、前列腺或皮肤的癌症。
36.根据权利要求35所述的用途，其中所述瘤形成是结肠或直肠的癌症。
37.根据权利要求6所述的用途，其中所述MK2介导的疾病或病症是是心血管或脑血管病症。
38.根据权利要求37所述的用途，其中所述心血管或脑血管病症选自下组：动脉粥样硬化、动脉粥样硬化性冠状动脉的再狭窄、急性冠状动脉综合症、心肌梗塞、心肌同种异体移植血管病变、中风、伴有炎症性或凋亡性组分的中枢神经系统病症。
39.根据权利要求38所述的用途，其中所述伴有炎症性或凋亡性组分的中枢神经系统病症是阿兹海默氏症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、脊髓损伤、神经元局部缺血或周围神经病变。
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