CN103864690A - 伊伐布雷定盐酸盐的s晶型、其制备方法和药物组合物 - Google Patents

伊伐布雷定盐酸盐的s晶型、其制备方法和药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103864690A
CN103864690A CN201410008691.XA CN201410008691A CN103864690A CN 103864690 A CN103864690 A CN 103864690A CN 201410008691 A CN201410008691 A CN 201410008691A CN 103864690 A CN103864690 A CN 103864690A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydrochloric acid
crystal formation
acid ivabradine
ivabradine
crystal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410008691.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN103864690B (zh
Inventor
张小波
崔东冬
张天祥
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BEIJING LUNARSUN MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Original Assignee
BEIJING LUNARSUN MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BEIJING LUNARSUN MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical BEIJING LUNARSUN MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201410008691.XA priority Critical patent/CN103864690B/zh
Publication of CN103864690A publication Critical patent/CN103864690A/zh
Priority to RU2016132469A priority patent/RU2658824C2/ru
Priority to US15/107,406 priority patent/US9676725B2/en
Priority to PCT/CN2014/087405 priority patent/WO2015101072A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103864690B publication Critical patent/CN103864690B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本发明公开了一种新的盐酸伊伐布雷定S晶型，并公开了其制备方法及药物组合物。盐酸伊伐布雷定S晶型的粉末衍射图谱在2θ为：8.5±0.2，11.5±0.2，14.6±0.2，15.3±0.2，16.1±0.2，17.1±0.2，17.4±0.2，17.8±0.2，18.6±0.2，19.3±0.2，21.6±0.2，21.9±0.2，27.2±0.2有特征峰，DSC测定具有特征峰值为111.6℃的吸热和136.9℃的放热晶型转化峰，具有194.9℃的熔融分解峰。S晶型产品易烘干，纯度高，并且非常稳定，容易长期存储而对温度、湿度等没有特别要求，其制备方法易于工业化生产，具有很大的应用价值和市场价值。

Description

伊伐布雷定盐酸盐的S晶型、其制备方法和药物组合物
技术领域
本发明涉及伊伐布雷定盐酸盐的S晶型、其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物。 
背景技术
伊伐布雷定盐酸盐(Ivabradine hydrochloride)，化学名为3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)-氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯丙氮杂卓-2-酮盐酸盐，CASNo.148849-67-6，结构式如式I所述： 
伊伐布雷定盐酸盐是法国施维雅公司研发的第一个选择性和特异性的心脏起搏电流抑制剂，该产品于2005年8月获欧洲医药评审局(EMEA)批准在欧洲27个国家上市，用于治疗伴有正常窦性心律、对B受体阻滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞痛，尤其是室上性节律失常和心力衰竭。 
欧洲专利EP0534859中首次提出了伊伐布雷定及其药学上可接受的酸加成盐，尤其是盐酸盐的制备和治疗用途。因为伊伐布雷定盐酸盐卓越的药学价值，现有技术中公开了大量伊伐布雷定盐酸盐的晶型。 
US20070082887A1公开了盐酸伊伐布雷定α晶型，以甲苯/甲基毗咯烷酮为溶剂制备，晶体的粉末衍射图谱在2θ为4.1，7.7，8.1，10.4，16.5，17.4，20.2，21.9，25.7，26.5左右有特征峰， 
EP1695965A1公开了盐酸伊伐布雷定β晶型，通过盐酸伊伐布雷定在74℃水中溶解室温析晶2天制备，晶体的粉末衍射图谱在2θ为9.2，16.9，18.4，18.8，19.7，21.3，21.6，22.6，23.0，25.3左右有特征峰， 
EP1695710A1公开了盐酸伊伐布雷定βd晶型，通过盐酸伊伐布雷定在74℃水中溶解室温析晶2天制备，晶体的粉末衍射图谱在2θ为9.2，12.5，13.6，16.0，17.3，19.6，20.4，22.3，25.0左右有特征峰， 
US20060194963A1公开了盐酸伊伐布雷定γ晶型，通过盐酸伊伐布雷定在2-氧基乙醇中回流溶解，室温析晶8天，过滤，环己烷冲洗制备，晶体的粉末衍射图谱在2θ为4.2，12.5，13.4，17.0，21.5，13.4，17.0，21.1，24.2，24.5，26.4，28.0左右有特征峰， 
EP1695709A1公开了盐酸伊伐布雷定γd晶型，通过盐酸伊伐布雷定在2-氧基乙醇中回流溶解制备，晶体的粉末衍射图谱在2θ为4.3，12.5，13.4，15.8，16.9，18.9，20.9，24.1，24.4，26.2左右有特征峰， 
US20070082885A1公开了盐酸伊伐布雷定δ晶型，通过盐酸伊伐布雷定在70℃乙腈中溶解后室温保存2天析晶制备，晶体的粉末衍射图谱在2θ为4.1，10.9，14.7，15.3，16.3，16.8，17.9，19.2，21.7，22.2，23.1，24.8，25.2，25.6，26.7，27.6左右有特征峰， 
US20070082886A1公开了盐酸伊伐布雷定δd晶型，通过盐酸伊伐布雷定在70℃乙腈中溶解后室温保存2天析晶，真空过滤，结晶盘上铺展，85℃干燥制备，晶体的粉末衍射图谱在2θ为8.6，14.6，15.3，17.2，18.1，21.4，22.1，22.5，23.9，26.2，26.9，27.6左右有特征峰， 
WO2011098582A1公开了盐酸伊伐布雷定Z、X、K晶型，制备方法为无定形的盐溶于异丙醇22℃下析晶或碱在异丙醇中用浓盐酸成盐2℃下析晶，所得固体不干燥为Z晶，晶型Z在22℃下真空干燥2h得到X晶，晶型Z在70℃下真空干燥2h为Z晶；Z晶体的粉末衍射图谱在2θ为3.9、15.1、16.2、16.6、17.8、19.0、22.0、24.7左右有特征峰；X晶体的粉末衍射图谱在2θ为11.0、16.5、16.9、21.8、22.4、23.7、26.0、27.9左右有特征峰；K晶体的粉末衍射图谱在2θ为8.6、14.6、17.2、18.3、21.6、22.3、24.0、26.4左右有特征峰， 
WO2012025940A1公开了Zeta-晶型，通过盐酸伊伐布雷定在乙腈中重结晶，固体在控制湿℃条件下干燥除去有机溶剂，晶体的粉末衍射图谱在2θ为11.0、14.5、16.5、16.8、22.2、23.5、25.9、27.6、28.9、30.7，34.1左右有特征峰， 
WO2008125006A1公开了一种盐酸伊伐布雷定新晶型，盐酸伊伐布雷定于丁酮(或甲基吡咯烷酮/乙酸乙酯)中重结晶，60～70℃真空干燥制得，晶体的粉末衍射图谱在2θ为4.02、7.69、8.03、10.37、11.81、13.10、13.72、16.41、17.32、18.12、20.02、20.52、21.30、21.86、22.28、25.72、26.42、26.74、28.38左右有特征峰， 
CN101768117A公开了盐酸伊伐布雷定W-晶型，制备方法为盐酸伊伐布雷定在丙酮/甲醇中回流溶解，静置析晶，过滤，固体在85℃真空干燥，晶体的粉末衍射图谱在2θ为4.1、9.1、14.6、17.2、18.2、23.4、25.4、37.7左右有特征峰， 
CN101805289A公开了盐酸伊伐布雷定ω-晶型及制备方法，盐酸伊伐布雷定在水中溶解后冻干，晶体的粉末衍射图谱在2θ为6.6、9.1、14.8、16.8、18.2、18.4、19.6、21.2、21.5、22.5、23.1、23.7、25.3、27.4左右有特征峰， 
CN103012269A公开了盐酸伊伐布雷定C-晶型及制备方法，盐酸伊伐布雷定在乙醇中溶解，加入乙酸乙酯析晶，过滤收集产物，晶体的粉末衍射图谱在2θ为7.9、8.3、9.4、10.7、12.1、14.1、16.7、17.6、18.5、20.4、21.6、22.2、26.0、26.7左右有特征峰， 
WO2008065681A2公开了盐酸伊伐布雷定Form-I晶型，用伊伐布雷定游离碱在HCl/乙腈中制备，晶体的粉末衍射图谱在2θ为8.6、9.1、11.2、11.7、14.6、15.3、17.2、18.2、19.6、20.3、21.0、21.5、22.2、22.7、23.9、26.4、27.0、29.4左右有特征峰， 
WO2013102929公开了盐酸伊伐布雷定Form-II、Form-III两种晶型，盐酸伊伐布雷定在甲乙酮/四氢呋喃混合溶剂中溶解，冷却析晶，产品在40～45℃真空干燥12h，得到II晶，晶体的粉末衍射图谱在2θ为11.0、14.5、16.5、16.8、22.2、23.5、25.9、27.6、28.9、30.7、34.08左右有特征峰；盐酸伊伐布雷 定在甲乙酮中溶解，冷却析晶，产品在40～45℃真空干燥12h，得到III晶，晶体的粉末衍射图谱在2θ为15.48、16.18、19.00、19.78、24.12、24.41左右有特征峰； 
WO2013064307A1公开了盐酸伊伐布雷定Form-IV晶，将盐酸伊伐布雷定于甲苯、乙醇、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、醋酸异丙酯或它们的混合溶剂中打浆，45℃真空干燥制得，晶体的粉末衍射图谱在2θ为8.11、8.74、15.55、17.17、19.18、19.89、21.82、22.49、24.29、24.53左右有特征峰； 
目前原研药厂采用盐酸伊伐布雷定α晶型作为制剂晶型，虽然α晶型具有较好的稳定性，但晶型制备采用甲苯/甲基吡咯烷酮为溶剂进行生产，由于这两种溶剂沸点较高，尤其是甲基吡咯烷酮，导致在产品中残留溶剂很难去除，通常需要高温很长时间才能合格，而该烘料过程很容易导致产品纯℃变差，影响制剂质量。 
众所周知，稳定型晶型熵值小、熔点高，化学稳定性最好，但溶出速率、溶解℃却最小，因此生物利用℃也差；不稳定晶型则相反，而亚稳型晶型则介于两者之间，虽然在稳定性方面比稳定型稍差，但在溶出度，生物利用度等方面比稳定型晶型表现更好。因此众多厂商进行多方探索，希望发现具有优异溶出度和生物利用度，并仍具备相当稳定性的亚稳态晶型。目前文献报道的盐酸伊伐布雷定的晶型较多，但在晶型稳定性、制备方法等等方面并非尽如人意。比如原研报道的δd晶型，在室温保存即不断进行转晶，转变为α晶型，DSC研究发现其在120℃进行晶型转换，转换过程吸热放热峰很小，出峰不明显，因此在室温下保存十天，即有大部分转变为α晶型；Delta晶型含有乙腈，极难除去，难以排除是含乙腈晶型。并且由于盐酸伊伐布雷定以盐酸盐形式存在，产品很容易吸潮，导致水分变化，很多晶型也随之变化，比如γd和γ，βd和β等。 
综上，发现一种新的具有良好稳定性的晶型是众多厂商追求的目标，新的晶型不仅要求制备方法非常容易转化为产业规模，易烘干，纯度高，并且足够稳定，容易长期存储而对温度、湿度等没有特别要求。 
本发明人经过大量的筛选，通过选择不同的盐酸伊伐布雷定晶型或者无定形作为初始原料，采用一系列的常规溶剂以及它们的混合溶剂作为结晶、转晶溶剂，控制不同的转晶时间，转晶温度以及不同的烘干条件，通过大量结晶、转晶实验，意外的发现文献报道的δd、δ等晶型在四氢呋喃中进行长时间的转晶，可以制备得到一种新的S晶型，DSC研究发现其具有显著的晶型转化峰，预示该晶型具有良好的稳定性，通过高温试验、湿度试验证实了该S晶型具有相当的稳定性，含水量高达3％晶型也不发生变化，因此适于常规存放，并且因为使用的转晶溶剂四氢呋喃很容易烘干去除，因此产品的纯度在烘干过程无明显变化，适于制备高纯度产品。 
发明内容
本发明的目的在于提供一种伊伐布雷定盐酸盐S晶型，该晶型不同于前述的任何一种，其具有很好的 温度、湿度稳定性，采用常规的低沸点溶剂进行制备，很容易烘干，具有相当的吸水稳定性适于制剂过程并且适合长期储存。所述伊伐布雷定盐酸盐S晶型具有附图1所述的粉末衍射图谱，具有附图2所述的DSC图谱。 
粉末衍射采用荷兰PANalytical公司的X′Pert PRO MPD多功能粉末衍射仪测定，使用Cu-Ka辐射，得到附图1所述的粉末衍射图谱，其中特征峰参数如表1所述。 
表1本发明所述盐酸伊伐布雷定的S晶型的粉末衍射图的特征峰参数 
Figure BSA0000100062070000041
DSC、TG检测使用的仪器为DSC-204，STA-409，DSC测试条件：温度14-250℃，升温速率10.0K/min；TG测试条件：温度20-250℃，升温速率10.0K/min。 
DSC测定如附图2所示，DSC测定表明制备得到的盐酸伊伐布雷定S晶型具有特征峰值为111.6±1 ℃的吸热和136.9±1℃的放热晶型转化峰，具有194±1℃的熔融分解峰。 
TG测定如附图3所示，TG测定进一步与表明制备得到的盐酸伊伐布雷定S晶型在低温(60℃左右)开始逐渐失去吸附水分，与DSC图谱对照显示DSC图谱在111.6±1℃的吸热和136.9±1℃的放热峰为晶型转化峰，而在194±1℃的吸热峰为熔融分解峰。 
本发明提供一种盐酸伊伐布雷定的S晶型，其特征在于所述的盐酸伊伐布雷定S晶型的粉末衍射图谱在2θ为8.5±0.2，11.5±0.2，14.6±0.2，15.3±0.2，16.1±0.2，17.1±0.2，17.5±0.2，17.8±0.2，18.6±0.2，19.3±0.2，21.6±0.2，21.9±0.2，27.2±0.2有特征峰。 
本发明提供一种盐酸伊伐布雷定的S晶型，其粉末衍射图谱中具备如下表所述的特征峰及其强度： 
表2本发明所述盐酸伊伐布雷定的S晶型的粉末衍射图的特征峰及其强度 
本发明的另一个目的在于提供一种盐酸伊伐布雷定的S晶型的制备方法。包括将结晶形式盐酸伊伐布雷定或无定形形式的盐酸伊伐布雷定在四氢呋喃中长时间搅拌转晶，过滤收集，减压干燥可以得到盐酸伊伐布雷定S晶型。所述的结晶形式盐酸伊伐布雷定优选为盐酸伊伐布雷定的δ晶型或δd晶型。结晶形式盐酸伊伐布雷定或无定形形式的盐酸伊伐布雷定的质量(g)与四氢呋喃的体积(m1)之比为1∶10(g/ml)，优选1∶3-1∶6(g/ml)，转晶搅拌温度为0-50℃，优选25-30℃，转晶搅拌时间为6-72h，优选12-24h。 
本发明的进一步的目的在于提供一种以该化合物为活性成分的药物组合物，可用于治疗或预防心绞痛、心肌梗死和相关节律失常的药物。 
附图说明
图1盐酸伊伐布雷定S晶型的X ray粉末衍射图谱 
图2盐酸伊伐布雷定的DSC图谱 
图3盐酸伊伐布雷定S晶型的TG图谱 
具体实施方式
实施例1 
将1kg盐酸伊伐布雷定加入50L反应釜中，加入20L乙腈，加热回流溶解后搅拌30min，开始自然降温到室温，室温析晶4小时，过滤收集湿品，湿品进行粉末衍射测定确定为δ晶型。 
将上述湿品置于5L四氢呋喃中，控制内温25～30℃，搅拌转晶24h，过滤收集产品，50℃减压干燥24h，得到产品950g，收率95％。 
产品测定纯度：99.82％，最大单杂0.03％；水分：0.46％；残留溶剂：乙腈未检出，THF残留0.001％。 
将制备得到的盐酸伊伐布雷定S晶型进行粉末衍射峰分析，和差热、热重分析。 
粉末衍射采用荷兰PANalytical公司的X′Pert PRO MPD多功能粉末衍射仪测定，使用Cu-Ka辐射，得到附图1所述的粉末衍射图谱，其中特征峰参数如表1所述。 
DSC、TG检测使用的仪器为DSC-204，STA-409，DSC测试条件：温度14-250℃，升温速率10.0K/min；TG测试条件：温度20-250℃，升温速率10.0K/min。 
DSC测定如附图2所示，DSC测定表明制备得到的盐酸伊伐布雷定S晶型具有特征峰值为111.6±1℃的吸热和136.9±1℃的放热晶型转化峰，具有194±1℃的熔融分解峰。 
TG测定如附图3所示，TG测定表明制备得到的盐酸伊伐布雷定S晶型在低温(60℃左右)开始逐渐失去吸附水分，与DSC图谱对照显示DSC图谱在111.6±1℃的吸热和136.9±1℃的放热峰为晶型转化峰，而在194±1℃的吸热峰为熔融分解峰。 
实施例2 
将10g盐酸伊伐布雷定加入200ml乙腈中，加热回流溶解后搅拌30min，开始自然降温到室温，室温析晶4小时，过滤收集，50℃减压干燥12h，得到湿品10g。 
湿品水分：0.46％；残留溶剂：乙腈9.2％；测定晶型为δ晶； 
将上述湿品9.0g置于50ml四氢呋喃中，控制内温25～30℃，搅拌转晶24h，过滤收集产品，50℃减压干燥12h，得到产品8.0g。 
产品测定纯度：99.88％，最大单杂0.02％；产品测定水分：0.32％；残留溶剂：乙腈未检出，THF残留0.001％；产品经X ray粉末衍射分析证明晶型为S晶型。 
实施例3 
将10g盐酸伊伐布雷定加入200ml乙腈中，加热回流溶解后搅拌30min，开始自然降温到室温，室温析晶4小时，过滤收集，60℃减压干燥96h，得到湿品9.0g。 
湿品：0.12％；残留溶剂：乙腈0.015％；测定晶型为δd晶； 
将上述湿品9.0g置于50ml四氢呋喃中，控制内温25～30℃，搅拌转晶24h，过滤收集产品，50℃减压 干燥24h，得到产品8.0g。 
产品测定纯度：99.90％，最大单杂0.02％；产品经测定水分：0.12％；残留溶剂：乙腈未检出，THF未检出；产品经X ray粉末衍射分析证明晶型为S晶型。 
实施例4 
将10g盐酸伊伐布雷定加入90ml丙酮/乙醇(v/v＝6∶1)混合溶剂中，加热回流至溶解，溶解后搅拌30min，开始自然降温到室温，室温析晶4小时，过滤收集，45℃减压干燥24h，得到湿品10.0g。 
湿品水分：0.42％；残留溶剂：丙酮0.2％，乙醇0.30％；测定晶型为δd晶； 
将上述产品9.0g置于50ml四氢呋喃中，控制内温25～30℃，搅拌转晶24h，过滤收集产品，50℃减压干燥24h，得到产品8.0g。 
产品测定纯度：99.92％，最大单杂0.02％；产品测定水分：0.42％；残留溶剂：丙酮、乙醇、THF均未检出；产品经X ray粉末衍射分析证明晶型为S晶型。 
实施例5湿度稳定性试验 
将实施例2中制备得到的盐酸伊伐布雷定S晶于表面皿中摊成薄层，放入保干器上方，在保干器下部放入碳酸钾饱和溶液，检测保干器中湿度(湿度43.1±0.5％)，控制在室温(20℃)恒湿的条件下，于1h，8h，16h，24h，48h，96h取样检测水分送检XRD检测，结果见下表。 
  1h 8h 16h 24h 48h 96h
水分 0.46％ 0.55％ 0.60％ 0.82％ 1.4％ 3.0％
晶型 S S S S S S
结论：产品在湿度下敞口保存，逐渐缓慢吸水，但晶型未有变化；因此在库房条件下，控制湿度小于43.1％±0.5％，密闭封存，产品晶型不会发生变化。 
实施例6高温稳定性试验 
Figure BSA0000100062070000071
结论：60℃高温试验表明样品60℃放置10天，各项指标与第0天比较纯度没有显著变化，晶型也非常稳定，因此在库房室温条件下可以稳定保存。 
实施例7 
1000片5mg盐酸伊伐布雷定片剂处方： 
盐酸伊伐布雷定 5.39克
微晶纤维素 40克
无水乳糖 60克
微粉硅胶 3克
聚维酮K30 12克
硬脂酸镁 1克

Claims (9)

1.结晶形式的盐酸伊伐布雷定。
2.一种盐酸伊伐布雷定的S晶型，其特征在于所述的盐酸伊伐布雷定S晶型的粉末衍射图谱在2θ为8.5±0.2，11.5±0.2，14.6±0.2，15.3±0.2，16.1±0.2，17.1±0.2，17.5±0.2，17.8±0.2，18.6±0.2，19.3±0.2，21.6±0.2，21.9±0.2，27.2±0.2有特征峰。
3.如权利要求2所述的盐酸伊伐布雷定S晶型，其粉末衍射图谱中具备如下表所述的特征峰及其强度：
Figure FSA0000100062060000011
4.如权利要求2所述的盐酸伊伐布雷定S晶型，具有如附图2所述的DSC测定图谱。
5.如权利要求2所述的盐酸伊伐布雷定S晶型，DSC测定图谱具有111.6±1℃的吸热峰、136.9±1℃的放热峰和194±1℃的吸热峰。
6.如权利要求2所述的盐酸伊伐布雷定S晶型，具有如附图1所述的粉末衍射图谱。
7.如权利要求2所述的盐酸伊伐布雷定S晶型的制备方法，包括将结晶形式盐酸伊伐布雷定或无定形形式的盐酸伊伐布雷定在四氢呋喃中长时间搅拌转晶，过滤收集，减压干燥得到盐酸伊伐布雷定S晶型，所述的结晶形式盐酸伊伐布雷定优选为盐酸伊伐布雷定的δ晶型或δd晶型，结晶形式盐酸伊伐布雷定或无定形形式的盐酸伊伐布雷定的质量(g)与四氢呋喃的体积(ml)之比为1∶10(g/m1)，优选1∶3-1∶6(g/ml)，转晶搅拌温度为0-50℃，优选25-30℃，转晶搅拌时间为6-72h，优选12-24h。
8.药物组合物，包括权利要求2-7任一所述的盐酸伊伐布雷定S晶型。
9.如权利要求8所述的药物组合物，制剂形式为片剂、口服崩解片、分散片、缓控释片、胶囊或缓控释胶囊。
CN201410008691.XA 2014-01-06 2014-01-06 伊伐布雷定盐酸盐的s晶型、其制备方法和药物组合物 Expired - Fee Related CN103864690B (zh)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410008691.XA CN103864690B (zh) 2014-01-06 2014-01-06 伊伐布雷定盐酸盐的s晶型、其制备方法和药物组合物
RU2016132469A RU2658824C2 (ru) 2014-01-06 2014-09-25 S-кристаллическая форма хлористоводородного ивабрадина, способ ее получения и фармацевтическая композиция на основе этой формы
US15/107,406 US9676725B2 (en) 2014-01-06 2014-09-25 S-crystal form of ivabradine hydrochloride, and preparation method and pharmaceutical composition thereof
PCT/CN2014/087405 WO2015101072A1 (zh) 2014-01-06 2014-09-25 伊伐布雷定盐酸盐的s晶型、其制备方法和药物组合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410008691.XA CN103864690B (zh) 2014-01-06 2014-01-06 伊伐布雷定盐酸盐的s晶型、其制备方法和药物组合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103864690A true CN103864690A (zh) 2014-06-18
CN103864690B CN103864690B (zh) 2016-09-14

Family

ID=50903761

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410008691.XA Expired - Fee Related CN103864690B (zh) 2014-01-06 2014-01-06 伊伐布雷定盐酸盐的s晶型、其制备方法和药物组合物

Country Status (4)

Country Link
US (1) US9676725B2 (zh)
CN (1) CN103864690B (zh)
RU (1) RU2658824C2 (zh)
WO (1) WO2015101072A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015101072A1 (zh) * 2014-01-06 2015-07-09 北京莱瑞森医药科技有限公司 伊伐布雷定盐酸盐的s晶型、其制备方法和药物组合物
CN107056706A (zh) * 2015-12-21 2017-08-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种用于制备盐酸伊伐布雷定α晶型的方法
IT202000025312A1 (it) 2020-10-26 2022-04-26 Cambrex Profarmaco Milano S R L Processi per la preparazione di polimorfi di ivabradina hcl

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2781509T2 (sl) 2013-03-19 2023-10-30 Chemo Research, S.L. Novi polimorf ivabradin hidroklorida in postopek za njegovo pripravo

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5296482A (en) * 1991-09-27 1994-03-22 Adir Et Compagnie (Benzocycloalkyl) alkylamines
CN101284813A (zh) * 2007-04-12 2008-10-15 上海优拓医药科技有限公司 伊伐布雷定的制备方法
CN103183639A (zh) * 2011-12-30 2013-07-03 浙江京新药业股份有限公司 一种稳定的盐酸伊伐布雷定ii晶型及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2868777B1 (fr) * 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
EP2162438A4 (en) 2007-05-30 2011-07-06 Ind Swift Lab Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE AND CORRESPONDING POLYMORPHIDE
FR2940287B1 (fr) * 2008-12-24 2010-12-24 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
CN101805289A (zh) 2009-02-17 2010-08-18 成都威克药业有限责任公司 伊伐布雷定盐酸盐的ω-晶型、其制备方法和药物组合物
WO2012025940A1 (en) 2010-08-25 2012-03-01 Cadila Healthcare Limited Polymorphic form of ivabradine hydrochloride and process for preparation thereof
WO2013064427A1 (en) 2011-11-04 2013-05-10 Synthon Bv A process for making crystalline delta-form of ivabradine hydrochloride
CN103012269B (zh) 2013-01-05 2014-08-13 江苏宇田生物医药科技有限公司 一种盐酸伊伐布雷定晶型c及其制备方法
CN103864690B (zh) 2014-01-06 2016-09-14 北京莱瑞森医药科技有限公司 伊伐布雷定盐酸盐的s晶型、其制备方法和药物组合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5296482A (en) * 1991-09-27 1994-03-22 Adir Et Compagnie (Benzocycloalkyl) alkylamines
CN101284813A (zh) * 2007-04-12 2008-10-15 上海优拓医药科技有限公司 伊伐布雷定的制备方法
CN103183639A (zh) * 2011-12-30 2013-07-03 浙江京新药业股份有限公司 一种稳定的盐酸伊伐布雷定ii晶型及其制备方法

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015101072A1 (zh) * 2014-01-06 2015-07-09 北京莱瑞森医药科技有限公司 伊伐布雷定盐酸盐的s晶型、其制备方法和药物组合物
US9676725B2 (en) 2014-01-06 2017-06-13 Beijing Lunarsun Pharmaceutical Co., Ltd. S-crystal form of ivabradine hydrochloride, and preparation method and pharmaceutical composition thereof
CN107056706A (zh) * 2015-12-21 2017-08-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种用于制备盐酸伊伐布雷定α晶型的方法
CN107056706B (zh) * 2015-12-21 2020-05-05 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种用于制备盐酸伊伐布雷定α晶型的方法
IT202000025312A1 (it) 2020-10-26 2022-04-26 Cambrex Profarmaco Milano S R L Processi per la preparazione di polimorfi di ivabradina hcl
WO2022090138A1 (en) 2020-10-26 2022-05-05 Cambrex Profarmaco Milano S.R.L. PROCESSES FOR THE PREPARATION OF IVABRADINE HCl POLYMORPHS

Also Published As

Publication number Publication date
US20170044108A1 (en) 2017-02-16
CN103864690B (zh) 2016-09-14
US9676725B2 (en) 2017-06-13
RU2016132469A (ru) 2018-02-13
WO2015101072A1 (zh) 2015-07-09
RU2658824C2 (ru) 2018-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102086195B (zh) 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物
MX2008000899A (es) Formas cristalinas de la 4-metil-n-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-tr ifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benz amida.
CN103864690A (zh) 伊伐布雷定盐酸盐的s晶型、其制备方法和药物组合物
EP2328861A2 (en) Polymorphs of rasagiline hydrochloride
KR20170057441A (ko) Jak 억제제의 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법
FR2883285A1 (fr) Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl) -1,2,3,6-tetrahudro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique
AU2015374763A1 (en) Method for preparing Sofosbuvir crystal form-6
CN105693695A (zh) 一种德拉沙星葡甲胺盐的晶型及其制备方法
CN107033094A (zh) 一种药物共晶的晶型及其制备方法和组合物
CN102282125A (zh) 新方法和纯的多晶型物
CN101353325B (zh) 稳定型盐酸伊伐布雷定结晶及其制备方法
CN103242291A (zh) 一种多晶型高含量苯甲酸阿格列汀的批量生产工艺
WO2017167949A1 (en) Crystalline forms of bilastine
CN104211693B (zh) 一种利伐沙班晶型及其制备方法与用途
CN107056706B (zh) 一种用于制备盐酸伊伐布雷定α晶型的方法
WO2010108417A1 (zh) 阿昔洛韦2/3水合物的制备方法
CN105612167A (zh) 替诺福韦二吡呋酯磷酸二氢盐
CN105153066B (zh) 盐酸沃替西汀的结晶型物及其制备方法
WO2013120496A1 (en) Process for the preparation of linezolid in crystalline form and salts thereof
EP3004104A1 (en) Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihyrdroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders
JP2012509929A (ja) 多型
JP3931884B2 (ja) 錠剤の製造方法
CN102351784B (zh) 一种盐酸贝尼地平晶型及其应用
CN107954947A (zh) 沃替西汀氢溴酸盐晶型c及其制备方法
CN102311430A (zh) 伊潘立酮的新晶态及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CP02 Change in the address of a patent holder
CP02 Change in the address of a patent holder

Address after: 100012 Beijing Chaoyang District Beiyuan East Road 19 hospital 2 building 25 floor 2508

Patentee after: BEIJING LUNARSUN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: 100101 Sunshine Plaza, room 68, an Li Road, Chaoyang District, Beijing, C1-802

Patentee before: BEIJING LUNARSUN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: S crystal form of ivabradine hydrochloride, and preparation method and pharmaceutical composition thereof

Effective date of registration: 20190611

Granted publication date: 20160914

Pledgee: Beijing first financing Company limited by guarantee

Pledgor: BEIJING LUNARSUN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: 2019990000541

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right

Date of cancellation: 20230628

Granted publication date: 20160914

Pledgee: Beijing first financing Company limited by guarantee

Pledgor: BEIJING LUNARSUN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: 2019990000541

PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160914

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee