CN103880800A - 麦考酚酸钠的新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明于属药物化学领域,具体为麦考酚酸钠的新晶型MK1、MK2、MK3及其制备方法。
Description
技术领域
本发明属药物化学领域,具体为麦考酚酸钠的新晶型及其制备方法。
背景技术
麦考酚酸钠(Mycophenolate Sodium)化学名:E-4-甲基-6-(1,3-二氢-7-甲基-4-羟基-6-甲氧基-3-氧代-5-异苯并呋喃基)-4-己烯酸钠,1960年末,Elililly公开了其对恶性肿瘤细胞生长有抑制作用。其化学结构式为:
Novartis研制了一种麦考酚酸钠的肠溶衣制剂,称为Myfortic,为一种新型的免疫抑制剂。麦考酚酸可以形成一钠或二钠盐,南非专利NO.6804959描述了麦考酚酸一钠和二钠的制备,一摩尔当量的甲醇钠与麦考酚酸在甲醇和氯仿的混合溶剂中反应后,麦考酚酸一钠可通过用正戊烷沉淀分离,同时也描述了相应的二钠盐的制备,在该情况下,将两摩尔当量的甲醇钠加入到麦考酚酸苯-氯仿混合溶剂中,蒸发后的物质用丙酮/水结晶。
WO97/38689的合成路线与南非专利NO.6804959中描述的相同,化合物可通过在丙酮/乙醇中重结晶以结晶型式获得(m.p.189-191℃)。
多晶型物可产生不同于无定形物质或另一种多晶型物的热行为,热行为在实验室中可通过例如毛细管熔点、热重量分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)的技术测定。并可用于区别某些多晶型物。特定的多晶型物也可产生不同的光谱性质,这些性质可通过粉末X-射线晶体学、固态C-NMR光谱测定法和红外光谱测定法检测。
WO2004/020426公开了通过将麦考酚酸或其铵盐或二苄基-胺盐与C2-C10羧酸钠盐反应,来制备麦考酚酸钠。通过与氨反应将麦考酚酸转化为铵盐。将该化合物与乙酸钠反应得到麦考酚酸的钠盐。
WO2004/064806公开了麦考酚酸钠和麦考酚酸的另外多晶型。
南非专利No.68/4959提供了制备麦考酚酸一钠盐的实施例。将甲醇钠的无水甲醇溶液加入到麦考酚酸的氯仿溶液中,然后通过加入正戊烷使一钠盐析出,并过滤收集和真空干燥。
Acta Chrtystallographica Sect.C,(2000),C56,432-433描述了制备麦考酚酸一钠的另一种方法。将市售麦考酚酸的甲醇溶液用一当量的甲醇钠处理。室温搅拌1小时后,将溶剂真空蒸发至干。产物的熔点为463K(190℃)。将水/乙酸乙酯溶液蒸发并从323K冷却至室温,使单晶生长。也描述了由单晶衍射仪测定的所产生的麦考酚酸钠的晶体结构(M2晶型)。
PCT97/38689描述了南非专利中已知的麦考酚酸钠盐,也描述了通过丙酮/乙醇重结晶获得结晶形式的一钠盐的方法,其熔点为189-191℃;J.Med.Chem.(1996),39,1236-1242描述了于室温,用等摩尔乙醇钠处理麦考酚酸乙醇溶液,并搅拌30分钟,真空蒸发溶剂;
J.Pharm.Sciences(1970),59(8),1157-1159宣称麦考酚酸一钠可通过用氢氧化钠调节麦考酚酸浆状物至pH7-8形成,未提供物理数据。
WO2006/012385描述了包括命名为M1、M3、M4、M5、M6、M7、M8、M9、M10、M11、M15、M16、M17、M18、M19、M20、M21、M22、M26、M27和M28晶型的麦考酚酸一钠结晶形式,无定形麦考酚酸一钠M12,结晶麦考酚酸二钠晶型D1和D2及其制备。
如M1晶型的结晶麦考酚酸钠其特征在于具有4.7、6.6、8.2、11.2、15.6、21.5和23.4±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱。其制备方法为将麦考酚酸的C1-C4醇溶液与碱和钠源溶液混合;将该混合物冷却使结晶形式析出,并在转化成另一种结晶形式前回收该结晶形式。
发明内容
本发明包括命名为MK1、MK2、MK3晶型的麦考酚酸一钠结晶形式,及其制备方法。本发明也包括包含本发明麦考酚酸钠晶型的任一形式的药用组合物。
本发明的麦考酚酸钠的晶型MK1,其X-射线粉末衍射图谱在下列2-θ角有衍射线:4.48、12.02、13.37、17.23和17.85±0.2度,其中强度最大的衍射线对应于2-θ角13.37度(图1)。晶型MK2,其X-射线粉末衍射图谱在下列2-θ角有衍射线:5.2、8.9、20.54、26.38、30.22、31.86、32.3、39.2、43.30和43.7度±0.2度,其中强度最大的衍射线对应于2-θ角26.38度(图2)。晶型MK3,其X-射线粉末衍射图谱在下列2-θ角有衍射线:4.94、5.85、16.56、17.18、19.72、21.98±0.2度,其中强度最大的衍射线对应于2-θ角4.94度(图3)。
本发明的麦考酚酸钠的晶型X-射线粉末衍射分析是在环境温度及环境湿度下,经日本Rigaku D/max-2400X-射线粉末衍射仪的Cu Kα1=1.54056A测定完成的。X-射线粉末衍射测定时的“环境温度”一般是0~40℃;“环境湿度”一般是30%~80%的相对湿度。
本发明的麦考酚酸钠的晶型的制备方法,为使麦考酚酸酯在醇类、酯类溶剂中和在碱或钠源反应后析出结晶,过滤,减压干燥得到;醇类溶剂如甲醇等,酯类溶剂如乙酸乙酯等,碱或钠源可以为甲醇钠、氢氧化钠。
本发明包括一种药用组合物,包含治疗有效量的本发明的结晶麦考酚酸钠MK1、MK2和MK3,及至少一种药学上可接受的载体。
药学上可接受的辅料或载体如口服制剂常用辅料,注射剂辅料等,并被制备成口服剂如肠溶片剂、肠溶胶囊、颗粒、注射液、冻干粉针等制剂形式,所采用的辅料、载体及制剂技术为一般公知技术,在《药剂学》(高等教育出版社,第四版)等书籍中有详细描述,制剂形式及其质量要求以现行的中国药典描述为准。
本发明的麦考酚酸钠晶型MK1的制备方法包括以下步骤:使麦考酚酸酯在甲醇溶液中溶解,加入等摩尔的甲醇钠,冷冻析出结晶,过滤,减压干燥得到。
本发明的麦考酚酸钠晶型MK2的制备方法包括以下步骤:使麦考酚酸酯在乙酸乙酯中溶液中溶解,加入等摩尔的甲醇钠反应,冷冻析出结晶,过滤,减压干燥得到。
本发明的麦考酚酸钠晶型MK3的制备方法包括以下步骤:使麦考酚酸酯在乙酸乙酯中溶液中溶解,加入等摩尔的氢氧化钠溶液反应,冷冻析出结晶,过滤,减压干燥得到。
具体实施方式
以下实施例只是更具体地说明本发明,本发明并不仅限于以下实施例的内容。
实施例1
在500ml的反应瓶中,加入吗替麦考酚酸酯10.43g,加入甲醇52ml,室温下滴加30%甲醇钠甲醇溶液3.8ml,加热回流,固体完全溶解,冷冻静止析晶,大量固体析出,过滤,50℃真空干燥12小时得类白色粉末固体4.4g,收率64.27%,其X-射线粉末衍射图谱见图1。
实施例2
在500ml的反应瓶中,加入吗替麦考酚酸酯10.43g,加入乙酸乙酯250ml,室温下滴加30%甲醇钠甲醇溶液3.8ml,加热回流,冷冻静止析晶,大量固体析出,过滤,50℃真空干燥12小时得类白色粉末固体1.2g,收率17.53%,其X-射线粉末衍射图谱见图2。
实施例3
在500ml的反应瓶中,加入吗替麦考酚酸酯10.43g,加入乙酸乙酯200ml,室温下滴加4N的氢氧化钠溶液5ml,加热回流,冷冻静止析晶,大量固体析出,过滤,50℃真空干燥12小时得类白色粉末固体3.9g,收率45.2%,其X-射线粉末衍射图谱见图3。
附图说明
图1为麦考酚酸钠晶型MK1的X-射线粉末衍射特征图。
图2为麦考酚酸钠晶型MK2的X-射线粉末衍射特征图。
图3为麦考酚酸钠晶型MK3的X-射线粉末衍射特征图。
Claims (3)
1.一种结晶麦考酚酸钠,其特征在于具有附图3含4.94、5.85、16.56、17.18、19.72和21.98±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱。
2.如权利要求3所述的麦考酚酸钠的晶型的制备方法,其特征在于:使麦考酚酸酯在乙酸乙酯中溶液中溶解,加入等摩尔的氢氧化钠溶液反应,冷冻析出结晶,过滤,减压干燥得到。
3.一种药用组合物,其特征在于:包含治疗有效量的如权利要求1所述的结晶麦考酚酸钠,及至少一种药学上可接受的载体。
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