CN101333201A - 针状药用物质的晶体及其用途、含所述晶体的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及针状药用物质的晶体、含该晶体的药物组合物、该晶体用于制备药物的用途、以及霉酚酸或霉酚酸钠的特定晶形或变体。

Description

针状药用物质的晶体及其用途、含所述晶体的药物组合物

本发明涉及一种改变针状药用物质的结晶习性的方法，涉及由此产生的结晶药用物质并涉及含有该药用物质的药物组合物。

工业结晶的目的特别旨在制造具有规定质量--例如形状、粒度和/或堆积密度--的晶体。

通常，晶体在三个方向即长度、宽度和高度上生长。然而，一些晶体具有一个或两个优选生长方向。例如，针状物(例如针状、杆状或毛状晶体)在一个方向上优选生长。对于针状晶体，晶体的长度和宽度之间的比率，即所谓的长宽比，远远高于1∶1；长宽比越高，针状(needles)、杆状或毛状晶体就越长。

针状晶体通常显示出很差的可加工性能、效率较低的加工(例如对于草药制剂的制造)，其往往具有很差的流动性和/或低堆积密度，例如低于大约200千克/立方米的堆积密度。因此，例如含有所述结晶材料的药片这样的制剂会使例如该制剂的机械强度低、剂型过大和/或可能需要特定的压制方法。

因此，需要改变针状晶体的结晶习性，也就是晶体在不同方向上的相对生长速度。这可以通过阻滞优选生长方向的晶体生长和/或增强较不优选生长方向的生长来实现。优选地，这种方法对多晶现象没有影响。

晶体生长方向的阻滞可以例如通过下述添加剂实现：该添加剂起到竞争剂作用并吸附到最快生长的面上并由此阻碍该方向上的晶体生长。在冰淇淋技术中，这种方法非常完善。加入角叉菜胶抑制水晶体的针状生长以避免“冰”口感。另一个例子是冬天向柴油中加入添加剂以防止石蜡晶体生长成堵塞燃料管的长针状。然而，在是药用物质的情况下，添加剂的加入是有问题的。

已经使用溶剂来影响溶质的结晶习性，然而效果并不令人满意。

已经通过温度振荡来实现针状晶体的粒度增加。当使用温度振荡时，晶体会在不改变或者基本不改变结晶习性的情况下生长得较大。

温度振荡已经与声波振荡结合来改变针状晶体的结晶习性。声处理通过使针状晶体断裂来限制其长度生长。因此，这种方法不适合工业结晶，因为它会产生例如严重的噪音和设备磨损。

因此，需要一种能够改进晶体生长、特别是可用于工业制造的针状药用物质的结晶法。

申请人现在已经发现一种改进药用物质的针状晶体的结晶习性的方法，该方法产生了具有改进的堆积密度和/或减小的平均长宽比的结晶药用物质。不再需要用于使晶体断裂的额外步骤，例如声处理或用高剪切混合器或均化器施加剪切力。

按照本发明的方法获得的药用物质优选具有大于大约200千克/立方米、例如大约300至大约600千克/立方米的堆积密度，和/或平均长宽比小于大约10∶1，例如大约1∶1至大约10∶1，例如大约5∶1，例如大约2∶1。

相应地，本发明提供了一种改变针状药用物质的结晶习性的方法，包括使所述晶体悬浮在对结晶习性具有影响的溶剂体系中，并使所述悬浮液经受温度振荡。在另一实施方案中，本发明提供了一种使针状药用物质再结晶的方法，包括使所述晶体悬浮在对结晶习性具有影响的溶剂体系中，并使所述悬浮液经受温度振荡。本发明进一步提供了一种制造下述针状药用物质晶体的方法--所述药用物质具有大于大约200千克/立方米、例如大约300至大约600千克/立方米的堆积密度，和/或小于大约10∶1、更优选小于大约5∶1、再优选小于大约2∶1的平均长宽比。可以通过所述方法增大晶体的粒度。

对结晶习性具有影响的溶剂体系阻滞了优选生长方向的晶体生长和/或增强了较不优选的晶面的晶体生长。溶剂体系对结晶习性的影响可以很小而且可以通过温度振荡来增强。

“溶剂体系”是指可选择地含有添加剂的溶剂或溶剂混合物。溶剂体系可以在结晶过程的最后去除，例如在对加工过的晶体进行干燥时蒸发去除；优选将其去除。

通常，以下述方式选择溶剂体系：可以在一种溶剂、多种溶剂和/或添加剂和晶面之间形成例如氢键或离子键的化学或物理相互作用。可能还必须考虑位阻效应以使溶剂-晶体或添加剂-晶体可以相互反应。例如，在是离子化合物的情况下，优选选择极性溶剂或添加剂，而在是氢键合的化合物的情况下，优选选择氢键供体或受体溶剂或添加剂。

适宜的溶剂是技术人员已知的那些，例如：

a)极性质子溶剂，例如链烷醇，如C_1-6链烷醇，优选C_1-4链烷醇，其中烷基可以是直链或支链的，例如甲醇、乙醇或异丙醇；或者环烷醇，如环己醇；水；有机酸，例如C_1-8羧酸，例如乙酸，

b)偶极非质子溶剂，例如酯，如羧酸酯，例如乙酸异丙酯、乙酸乙酯；酮，如丙酮；醚，如二乙醚、甲基叔丁基醚；酰胺，如甲酰胺、二甲基甲酰胺；二甲亚砜；腈，如乙腈，

c)非极性溶剂，例如烷，如己烷或庚烷；环烷，如环己烷；或芳烃，例如甲苯或二甲苯；或

d)它们的任何混合物。

适宜的添加剂是技术人员已知的那些，例如J.Nyvlt和J.Ulrich《结晶中的混合物》(Admixtures in Crystallization)(VCH Weinheim，1995)中描述的那些，其内容经此引用并入本文。添加剂的存在量可以是药用物质的大约1ppm至大约10重量％。

通过技术人员已知的方法制备结晶悬浮液。通常，使晶体分散在溶液体系中，使得显著量的药用物质，例如小于70重量％，例如小于50重量％，例如大约10至30重量％的药用物质，在加热时溶解并在冷却时再结晶。

便利地在搅拌下，通过将结晶悬浮液加热并冷却至预定温度来进行温度振荡。温度振荡的参数取决于溶剂或溶剂混合物的性质、晶体性质、所需的粒度和/或所需的堆积密度，而且可以使用标准试验使其最优化。可以例如通过显微镜法确定加工过的晶体的粒度。

可以选择平均温度和温度振幅以使显著量的药用物质(例如10至30％的药用物质)溶于溶液。通常，温度振幅可以为大约±1℃至大约±20℃，例如大约±5℃至10℃。对于每次振荡，温度振幅可以相同或不同，优选对于每次振荡都相同。

温度振荡曲线的形式可以是带有温度保持步骤的近似正弦的曲线，或近似Z字形的曲线，也就是包含基本为线性的加热步骤和基本为线性的冷却步骤的曲线。优选地，温度振荡曲线是近似Z字形的曲线，更优选地具有相同的温度振幅。通常，振荡以悬浮液的加热开始。

为了避免长达数天，例如多达两天的加工时间，加热时间和冷却时间可以各自为大约20至大约120分钟，例如大约80分钟。在加热和冷却之间，可以有例如大约5分钟的温度保持步骤。优选地，加热时间比冷却时间短，例如加热时间为大约25分钟，冷却时间为大约80分钟。

一般而言，振荡次数越多，长宽比就越接近1∶1，而且粒子越大。实践中，振荡次数可以为大约6至大约16次，例如大约8至大约10次振荡。

最后，将悬浮液冷却至低于大约23℃的温度以降低晶体在溶剂体系中的溶解度。加入其它对于晶体具有低溶解度的溶剂可以提高该方法的收率。最后，过滤并干燥晶体。晶体的干燥(例如在转鼓式干燥机中进行的)可以进一步提高堆积密度。

针状药用物质的晶体在进行本发明的方法之前优选具有大约2∶1、更优选大于5∶1、最优选大于10∶1的平均长宽比。特别地，本发明涉及例如针状霉酚酸或霉酚酸盐之类的针状药用物质，优选霉酚酸盐。针状药用物质可以是下述霉酚酸钠多晶型的一种。优选地，针状药用物质的形式是如下在A、B或C中描述的脱水霉酚酸钠(变体A)、水合霉酚酸钠或无水霉酚酸钠半盐的结晶变体。

霉酚酸或霉酚酸盐最优选是大约95％、优选大约98％、再优选大约100％为其脱水形式。霉酚酸盐的例子包括例如，霉酚酸的阳离子盐，例如碱金属盐，尤其是钠盐。优选的盐是单钠盐。

通过本发明的方法获得的晶体具有大约10∶1至大约1∶1，例如大约5∶1至大约2∶1的长宽比，和/或高于大约200千克/立方米，例如大约300至大约600千克/立方米，例如500千克/立方米的堆积密度。

按照前述内容，本发明进一步提供了例如通过本文所述的本发明方法制备的长宽比约为10∶1至1∶1和/或堆积密度高于大约200千克/立方米的针状霉酚酸或霉酚酸盐晶体。优选的溶剂体系是极性质子溶剂的混合物，例如水和如上所述的链烷醇的混合物。典型温度振荡是以±5-7℃的振幅在42-47℃的平均温度下进行的。

在另一方面，本发明涉及具有下述性质的霉酚酸或霉酚酸钠的特定晶形或变体。

A.在一个实施方案中，本发明涉及脱水霉酚酸钠的结晶变体A(ModA)。变体A的单晶结构可以溶解。Mod A结晶为单斜晶空间群P2₁/c。下面显示了晶胞维度和体积。下面，维度的单位是

，体积单位是

³。

空间群：    P2₁/c

a：         16.544(4)

b：         4.477(1)

c：         21.993(3)

β：        92.14(1)

V：         1627.8(6)

Z：         4

计算的密度：1.397克/立方厘米

差示扫描量热法(DSC)

为保持一致，在蒸发皿中以10K/分钟的加热速率测量DSC曲线。由于药用物质的熔融过程，变体A的DSC曲线在大约191℃显示出一个吸热峰(用铟校正的开始温度，设备：Perkin Elmer DSC-7)。

热重量分析法

无水霉酚酸钠Mod A的热重量分析曲线显示，在加热过程中没有显著量的质量损失(设备：Mettler TGA850)。

X-射线粉末衍射

图1中显示了Mod A的X-射线粉末衍射图。使用单晶结构数据计算出的X-射线粉末图与实验XRPD一致(设备：Scintag XDS，例如用CERIUS2软件包(MSI)进行计算)。

形态学

Mod A晶体为针状圆柱形状。

红外光谱

下列红外吸收带对于无水霉酚酸钠变体A是典型的

2927，2863      C-H脂肪族

1718            C＝O内酯

1616            C＝C烯烃族/芳香族

1572            C＝O羧酸

1451            CH₂，CH₃

1372            CH₃

1267            C-O酚

832             C-H o.o.p三取代的烯烃

B.在另一实施方案中，本发明涉及具有下述性质的水合霉酚酸钠结晶变体。

差示扫描量热法(DSC)

为保持一致，在正常封闭和密闭的蒸发皿中以10K/分钟的加热速率测量DSC曲线。在两种类型的蒸发皿中，水合霉酚酸钠的DSC曲线都显示出数个吸热峰和最终的与药用物质的熔融过程相对应的大约191℃的峰(设备：Perkin Elmer DSC-7)。

热重量分析法

水合霉酚酸钠的热重量分析曲线显示出，在加热至最高达约150℃的过程中有对应于一水合物的大约5％的质量损失(设备：Mettler TGA850)。

X-射线粉末衍射

图2中显示了水合霉酚酸钠的X-射线粉末衍射图。该X-射线粉末图可以清楚地与Mod A的衍射图区别开(设备：Scintag XDS)。

形态学

该水合物的晶体是长度为20至600微米的类似于针的、针状的粒子。

水合物形式的温控X-射线衍射

在XPRD样品支架上在0％相对湿度(r.h.)下加热结晶水合物，并在不同的温度记录XRPD图(图3所示)。当在184℃加热成无水结晶ModA时X-射线粉末图出现了变化。在这些条件下在30℃至184℃之间，获得了两种在XRPD图方面与水合物非常相似的其它晶形。这一结果与DSC曲线非常吻合。

C.在另一实施方案中，本发明涉及具有下述性质的霉酚酸钠半盐(无水)的结晶变体。

霉酚酸钠半盐的单晶结构可以溶解。其结晶为三斜晶空间群P-1。下面显示了晶胞维度和体积。

V：              1641(2)

Z：              2

差示扫描量热法(DSC)

为保持一致，在蒸发皿中以10K/分钟的加热速率测量DSC曲线。由于物质的熔融过程，霉酚酸钠加合物(半盐)的DSC曲线在大约158℃显示出吸热峰(设备：Perkin Elmer DSC-7)。

热重量分析法

霉酚酸钠加合物(半盐)的热重量分析曲线显示，在加热至最高使该物质熔化的过程中没有显著量的质量损失(设备：Mettler TGA850)

X-射线粉末衍射

图4中显示了霉酚酸钠加合物(半盐)的X-射线粉末衍射图。使用单晶结构数据计算出的X-射线粉末图与实验XRPD一致(设备：ScintagXDS)。

形态学

该半盐(加合物)的晶体具有长度为20至200微米、宽度为5至50微米的针状、圆柱形和板条形的形态。

D.在另一实施方案中，本发明涉及具有下述性质的霉酚酸钠甲醇溶剂合物的结晶变体。

霉酚酸钠的甲醇溶剂合物的单晶结构可以溶解。其结晶为三斜晶空间群P-1。下面显示了晶胞的维度和体积。

晶体学空间群：P-1，Z＝2，V＝976.3

晶胞维度：   a：7.761         α：109.96°

b：9.588     β：95.99°

c：14.094    γ：83.05°

差示扫描量热法(DSC)

为保持一致，在蒸发皿中以10K/分钟的加热速率测量DSC曲线。ERL080甲醇溶剂合物的DSC曲线显示，由于物质的熔融过程，在大约66℃有吸热峰，其后是小的额外的吸热峰，直至转化成霉酚酸钠Mod A，和在大约188℃的相应的吸热熔融峰(设备：Perkin Elmer DSC-7)。

热重量分析法

该甲醇溶剂合物的热重量分析曲线显示，在加热过程中有大约7.4％的显著量的质量损失(设备：Mettler TGA850)。

X-射线粉末衍射

图5中显示了霉酚酸钠甲醇溶剂合物的X-射线粉末衍射图。使用单晶结构数据计算出的X-射线粉末图与实验XRPD一致(设备：Scintag XDS)。

形态学

该甲醇溶剂合物的晶体主要是直径为100至200微米的圆柱形粒子的板状聚集物。

E.在另一实施方案中，本发明涉及具有下述性质的霉酚酸钠甲醇溶剂合物II的结晶变体。

霉酚酸钠的甲醇溶剂合物II的单晶结构可以溶解。其结晶为三斜晶空间群P-1。下面显示了晶胞维度和体积。

晶体学空间群：P-1，Z＝2，V＝996.4

晶胞维度：    a：9.179    α：113.27°

b：10.724    β：101.76°

c：12.098    γ：104.44°

F.在另一实施方案中，本发明涉及具有下述性质的一水合霉酚酸二钠盐的一种结晶变体。

差示扫描量热法(DSC)

为保持一致，在蒸发皿中以10K/分钟的加热速率测量DSC曲线。一水合霉酚酸二钠盐的DSC曲线在密闭蒸发皿中显示出数个吸热峰直至该物质熔化，而在正常封闭的蒸发皿中仅在大约179℃显示出一个吸热峰(设备：Perkin Elmer DSC-7，vsp盘)。

热重量分析法

一水合霉酚酸二钠盐的热重量分析曲线显示，在加热至最高达大约250℃的过程中有大约5％的质量损失(设备：Mettler TGA850)。

X-射线粉末衍射

图6中显示了一水合酚醛酸二钠盐的X-射线粉末衍射图。该二钠盐的X-射线粉末衍射图可以清楚地与Mod A的X-射线粉末图区别开(设备：Scintag XDS)。

形态学

该一水合二钠盐的晶体是具有粗糙表面(riled surface)的板条状易碎粒子。

G.在另一实施方案中，本发明涉及具有下述性质的五水合霉酚酸二钠盐的结晶变体。

五水合霉酚酸二钠盐的单晶结构可以溶解。其结晶为单斜晶空间群。下面显示了晶胞维度和体积。

晶体学空间群：P2₁/c，Z＝4，V＝2128

晶胞维度：    a：14.495     α：97.15°

b：17.613

c：  8.401

一水合二钠盐在敞口安瓿中在40℃/75％相对湿度下储存4星期后变为五水合二钠盐II。这是除单晶外获得的唯一材料。该五水合物是使用单晶结构数据确认的。

热重量分析法

该五水合二钠盐II的热重量分析曲线显示出，在加热过程中有大约19.8％的显著量的质量损失(设备：Mettler TGA850)。

X-射线粉末衍射

图7中显示了五水合二钠盐II的X-射线粉末衍射图。使用单晶结构数据计算出的X-射线粉末图与实验XRPD一致(设备：Scintag XDS)。

H.在另一实施方案中，本发明涉及具有下述性质的霉酚酸的结晶变体。

霉酚酸(霉酚酸钠的不含盐的形式)的单晶结构可以溶解。它结晶为三斜晶空间群P-1。下面显示了晶胞维度和体积。

晶体学空间群：P-1，Z＝2，V＝796.3

晶胞维度：    a：7.342    α：102.70°

b：9.552     β：90.89°

c：11.643    γ：90.74°

差示扫描量热法(DSC)

为保持一致，在蒸发皿中以10K/分钟的加热速率测量DSC曲线。由于物质的熔融过程，霉酚酸的DSC曲线在大约143℃显示出吸热峰(设备：Perkin Elmer DSC-7)。

热重量分析法

霉酚酸的热重量分析曲线显示，在加热至该物质熔化的过程中没有显著量的质量损失(设备：Mettler TGA850)。

X-射线粉末衍射

图8中显示了霉酚酸的X-射线粉末衍射图。使用单晶结构数据计算出的X-射线粉末图与实验XRPD一致(设备：Scintag XDS)。

形态学

霉酚酸的晶体是具有长度为<50至>400微米的粘性粒子的不规则形状。

I.在另一实施方案中，本发明涉及具有下述性质的水合霉酚酸钠的结晶变体类型B(加热至85℃的水合物)。

通过在X-射线样品支架上将水合物加热至大约85℃然后将该物质冷却至室温来制造类型B。在85℃和在随后冷却至室温后的X-射线图(图9所示)互相对应(设备：Scintag)。

差示扫描量热法(DSC)

为保持一致，在蒸发皿中以10K/分钟的加热速率测量DSC曲线。该DSC曲线显示出三个吸热峰。最后的吸热峰对应于mod A的熔融(设备：Perkin Elmer DSC-7)。

热重量分析法

类型B的热重量分析曲线显示，在加热过程中有大约1％的质量损失(设备：Mettler TGA850)。

X-射线粉末衍射

图10中显示了类型B的X-射线粉末衍射图(设备：Scintag XDS)。

J.在另一实施方案中，本发明涉及具有下述性质的水合霉酚酸钠的结晶变体类型C(加热至155℃的水合物)。

通过在X-射线样品支架上将水合物加热至大约155℃然后将该物质冷却至室温来制造类型C。在155℃和在随后冷却至室温后的X-射线图(图9所示)互相对应(设备：Scintag)。

差示扫描量热法(DSC)

为保持一致，在蒸发皿中以10K/分钟的加热速率测量DSC曲线。类型C的DSC曲线显示出两个吸热峰：类型C转变成Mod A的熔融，然后是Mod A的熔融(第二吸热)(设备：Perkin Elmer DSC-7)。

热重量分析法

类型C的热重量分析曲线显示出在加热过程中有大约0.2％的质量损失(设备：Mettler TGA850)。

X-射线粉末衍射

图12中显示了类型C的X-射线粉末衍射图(设备：Scintag XDS)。

在其它实施方案中，本发明涉及含有一种或多种上述结晶变体(例如单独的或者以含有两种或更多种上述晶体类型的混合物的形式)的药物制剂。优选这些制剂以例如由X-射线粉末衍射、DSC和IR光谱测定的大于90％、更优选大于95％、最优选大于99％的多晶纯度含有结晶变体的一种。本发明还涉及每种上述晶形的基本纯净的形式。

通过任意形式的霉酚酸或霉酚酸钠或它们的混合物在含有水和/或适当溶剂的溶液中结晶或再结晶来制备各种结晶变体。可以通过霉酚酸钠从异丙醇中结晶来形成变体A。可以如下制造水合物形式：将霉酚酸钠溶于甲醇、加入氢氧化钠水溶液并使该溶液在异丙醇中沉淀。将水合物形式加热至85或155℃可分别形成类型B和C。可以通过霉酚酸钠从水中结晶来获得半盐，优选于pH为4至6进行。如果pH降至低于2，可能会获得游离酸形式。可以通过霉酚酸钠从甲醇和水的混合物中结晶来获得甲醇溶剂合物形式。通过从霉酚酸钠水溶液结晶来获得二盐形式，该水溶液优选含有提高浓度的钠离子并且pH值大于8。

上面A至J所述变体之一的形式的晶体以及通过本发明的改变或再结晶法获得的晶体以下称作“本发明的晶体”。可以以任何方便的方式，例如以药片形式，配制本发明的晶体用于给药。可例如通过本发明的晶体的成粒然后压制来获得药片。含有本发明的晶体的药片具有提高的硬度，例如大约130N至大约160N的硬度。磨耗低于大约0.5％，例如低于大约0.3％。药片可以是带涂层的药片，例如包有肠溶衣的药片。适宜的涂敷材料包括，例如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，例如HPMCP HP50，和可选的颜料，例如氧化铁、靛蓝(例如indigotine lake)和/或二氧化钛。

可以使用的制成药片的程序可以是本领域中传统或已知的、或者基于例如L.Lachman等The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，第三版，1986，H.Sucker等，Pharmazeutische Technologie，Thieme，1991，Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis，第四版(SpringerVerlag，1971)和Remington’s Pharmaceutical Sciences，第十三版(MackPubl.，Co.，1970)或以后的版本中描述的那些程序。

相应地，在另一方面，本发明例如以药片形式提供了含有本发明的晶体和制药上可接受的载体的药物组合物。

在另一方面，本发明提供了用作药物或者在药物组合物的制备中使用的本发明的药用物质晶体，所述组合物用在所述药用物质所属领域中描述的任何方法中。此外，本发明提供了本发明的晶体和药物组合物对于治疗已知和本领域所述的任何病症用的药物制备的用途。

含有霉酚酸或霉酚酸盐的本发明的组合物可用作标准测试所示的免疫抑制剂。可以在如WO 97/38689(其内容经此引用并入本文)中所述的标准临床试验或动物试验中显示本发明的组合物的活性和特征。

含有霉酚酸或霉酚酸盐的本发明的药物组合物可用作免疫抑制剂并特别可用于下列病症：

a)天生或转基因器官、组织或细胞同种异基因移植或异种移植排异反应的治疗和预防，例如用于如心脏、肺、联结的心-肺、肝、肾、胰腺、皮肤、胰岛细胞、神经细胞或角膜移植的接受者的治疗；包括急性排异反应的治疗和预防；例如与异种移植有关的超急性排异反应的治疗和预防；例如与移植血管疾病有关的慢性排异反应的治疗和预防。本发明的组合物也用于治疗和预防例如在骨髓移植之后的移植物抗宿主病。

b)自身免疫性疾病的治疗和预防，例如免疫调节性疾病和炎症，特别是具有包括免疫组分的病原学的炎症，例如关节炎(例如风湿性关节炎、关节炎慢性progrediente和关节炎变形)和风湿病。可以使用本发明的组合物的免疫调节性疾病包括，自身免疫性血液失调(包括但不限于溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和先天性血小板减少症)、系统性红斑狼疮、多软骨炎、sclerodoma、Wegener颗粒团形成、皮肌炎、多肌炎、慢性主动型肝炎、原发性胆汁性肝硬化、重症肌无力、牛皮癣、斯-约综合征、天疱疮、自发口炎性腹泻(idiophatic sprue)、炎症性肠病(包括，例如，溃疡性结肠炎和克隆氏病)、内分泌眼病(endocrineophthalmophathy)、格雷夫氏症结节病、多发性硬化、小儿糖尿病(糖尿病mellitus型I)、非传染性眼色素层炎(anterior和posterior)、干燥性角膜结膜炎和春季角结膜炎、肺间质纤维化、银屑病关节炎、血管炎、肾小球性炎症(具有和没有肾病综合征，例如包括自发肾病综合征或微小病变性肾病)和青少年性皮肌炎。

对于上述用途，所需剂量当然要根据所用药用物质、给药模式、待治疗的具体病症和所需效果进行变化。

相应地，本发明进一步提供了在例如人类或其它动物对象的对象上用于治疗和/或预防天生或转基因器官、组织或细胞同种异基因移植或异种移植排异反应或移植物抗宿主病、或用于治疗和/或预防如上所述的自身免疫性疾病的方法，该方法包括对该对象施用有效量的含有霉酚酸或霉酚酸盐的本发明晶体的组合物。

附图的简要说明

图1表示无水霉酚酸钠变体A的X-射线粉末衍射图。

图2表示水合霉酚酸钠的X-射线粉末衍射图。

图3表示当在0％相对湿度下在XRPD样品支架上加热结晶水合物时在不同温度记录的XRPD图。

图4表示霉酚酸钠加合物(半盐)的X-射线粉末衍射图。

图5表示霉酚酸钠甲醇溶剂合物的X-射线粉末衍射图。

图6表示一水合霉酚酸二钠盐的X-射线粉末衍射图。

图7表示五水合二钠盐II的X-射线粉末衍射图。

图8表示霉酚酸的X-射线粉末衍射图。

图9表示水合霉酚酸钠类型B在多个温度的X-射线衍射图。

图10表示类型B的X-射线粉末衍射图。

图11表示水合霉酚酸钠类型C在多个温度的X-射线衍射图。

图12表示类型C的X-射线粉末衍射图。

下列实施例用于阐释本发明。

实施例1：

通过从异丙醇中结晶、过滤并在桨式干燥器中于50℃干燥，获得细长条形的脱水霉酚酸一钠盐(mod A)。这些晶体具有20-50微米的平均长度、大约1微米的平均宽度和大约180-200千克/立方米的堆积密度。如实施例2至6所述改变这些晶体的结晶习性。

实施例2至5：

在搅拌容器中，将40克如实施例1中所述结晶的霉酚酸一钠盐悬浮在120克甲醇/水(混合比为95/5)中。使该悬浮液在44℃的平均温度下以+/-6℃的振幅振荡。一次振荡的周期为110分钟，振荡次数列在表1中。以在一定时间内呈Z字形曲线的方式控制加工温度。

加入240克乙醇并在3小时内将悬浮液冷却至0℃。过滤并在转鼓式干燥机中干燥后，获得大的紧密晶体。最终堆积密度列在表1中。

表1：

类似地，霉酚酸一钠盐可以悬浮在大约98∶2至90∶10之间的另一混合比的甲醇/水中。

实施例6：

在搅拌容器中，将20克如实施例1中所述结晶的霉酚酸一钠盐悬浮在60克甲醇/水(混合比为95/5)中。使该悬浮液在44℃的平均温度下以+/-6℃的振幅振荡。一次振荡的周期为160分钟，振荡次数为8。以在一定时间内呈正弦曲线的方式控制加工温度。

在180分钟内加入180克乙醇，由此继续振荡。然后在3小时内将悬浮液冷却至0℃。2小时后，将晶体过滤并在转鼓式干燥机中干燥。最终堆积密度为350千克/立方米。

实施例7：

将霉酚酸钠、PovidoneK30、无水胶体二氧化硅混合，使用94％(w/w)的乙醇湿成粒，与无水乳糖、玉米淀粉、Crospovidone

和硬脂酸镁混合；并压成药片。

在多孔盘涂布器中用涂敷成分在乙醇(含有5％异丙醇)/丙酮中的溶液涂布这些药片。

这些药片具有130至156 KN的硬度。磨耗低于0.3％。

Claims (6)

1.针状药用物质的晶体，其长宽比为10∶1至1∶1和/或堆积密度高于200千克/立方米。

2.按照权利要求1的晶体，其中针状药用物质是霉酚酸或霉酚酸盐。

3.一种药物组合物，其含有权利要求1或2的晶体和制药上可接受的载体。

4.按照权利要求3药物组合物，其为药片形式。

5.权利要求1或2的晶体的用途，用于制备治疗或预防移植排异反应或自身免疫性疾病的药物。

6.霉酚酸或霉酚酸钠的结晶变体，其具有用X-射线单晶分析确定的下列特征晶体结构之一，或具有如下所定义的X-射线粉末衍射图：

a)脱水霉酚酸钠，变体A；

晶系：     单斜晶

空间群：   P2₁/c

a：        16.544(4)

b：        4.477(1)

c：        21.993(3)

β：       92.14(1)°

V：        1627.8(6)

Z：        4

计算的密度：1.397克/立方厘米

b)水合霉酚酸钠；

具有特征信号基本与图2所示相同的X-射线粉末衍射图；

c)脱水霉酚酸钠半盐；

晶系：     三斜晶

空间群：   P-1

a：        11.172(6)

b：        12.020(6)

c：     13.441(2)

α：    73.09(7)°

β：    71.79(6)°

γ：    84.63(6)°

V：     1641(2)

Z：     2

d)霉酚酸钠甲醇溶剂合物；

晶系：    三斜晶

空间群：    P-1

a：         7.761

b：         9.588

c：         14.094

α：        109.96°

β：        95.99°

γ：        83.05°

V：         976.3

Z：         2

e)霉酚酸钠甲醇溶剂合物II；

晶系：      三斜晶

空间群：    P-1

a：         9.179

b：         10.724

c：         12.098

α：        113.27°

β：        101.76°

γ：        104.44°

V：         996.4

Z：         2

f)一水合霉酚酸二钠盐；

具有特征信号基本与图6所示相同的X-射线粉末衍射图；

g)五水合霉酚酸二钠盐；

晶系：     单斜晶

空间群：   P2₁/c

a：        14.495

b：        17.613

c：        8.401

β：       97.15°

V：        2128

Z：        4

h)霉酚酸；

晶系：      三斜晶

空间群：    P-1

a：         7.342

b：         9.552

c：         11.643

α：        102.70°

β：        90.89°

γ：        90.74°

V：         796.3

Z：         2

i)水合霉酚酸钠盐类型B；

具有特征信号基本与图10所示相同的X-射线粉末衍射图；

j)水合霉酚酸钠盐类型C；

具有特征信号基本与图12所示相同的X-射线粉末衍射图。

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