CN110922371B - 一种m2晶型麦考酚钠的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种M2晶型麦考酚钠的制备方法。本发明M2晶型麦考酚钠的制备方法，包括以下步骤：将麦考酚酸用甲基异丁酮溶解，加入二环己胺后，降温析出过滤，得到固体麦考酚酸二环己胺盐，并用冷甲基异丁酮洗涤，得到湿盐固体；湿盐固体用甲基异丁酮溶解，加入磷酸盐缓冲液在搅拌下洗涤，分离弃去水层，得到麦考酚酸的甲基乙丁酮溶液，将麦考酚酸的甲基异丁酮溶液分为麦考酚酸溶液A和麦考酚酸溶液B；麦考酚酸溶液A滴加氢氧化钠溶液，加入麦考酚酸溶液B，降温析出过滤，洗涤干燥，即得。本发明能够制得M2晶型的麦考酚钠，收率高，堆密度适用于制剂的生产，杂质含量少，便于工业化规模推广应用。

Description

一种M2晶型麦考酚钠的制备方法

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种M2晶型麦考酚钠的制备方法。

背景技术

麦考酚钠(原研药商品名“米芙”)是继吗替麦考酚酯(原研药商品名“骁悉”)后又一个以麦考酚酸(又称霉酚酸)为活性药物成分的免疫抑制剂，其在体内代谢生成的麦考酚酸(MPA)。

骁悉于1995年5月获得美国FDA批准用于肾移植，并先后获准用于心脏移植和肝移植。1997年被中国SFDA批准上市，已进入国家医保目录(甲类)和基本药物目录，上市剂型包括注射剂、胶囊剂、片剂、混悬剂和分散片剂。

米芙于2004年分别在美国和欧洲获得上市许可，于2009年在中国上市，主要用于预防肾移植的排斥反应，上市剂型为肠溶片剂。除疗效和安全性和吗替麦考酚酯相当外，麦考酚钠优点还在于：1)减少了吗替麦考酚酯的主要副作用腹泻、呕吐等消化道症状；2)其吸收不受质子泵抑制剂(PPI)如泮托拉唑等的影响。因此，麦考酚钠可作为吗替麦考酚酯用药中胃肠道不耐受时的替代用药。

麦考酚钠有一钠盐和二钠盐形式，受分子在晶胞中的构象和取向的影响，麦考酚钠具有多达28种晶型。中国专利CN101014584A公开了一种结晶结晶霉酚酸钠的制备方法，具体公开了多种M2晶型霉酚酸钠的制备方法。概括得到的制备路线为制备霉酚酸的醇/酯/酮溶液，将碱和钠源与该溶液混合，结晶即得；或制备霉酚酸钠的醇/酯/二甲基甲酰溶液，酮/醇/醚与该溶液混合结晶或直接结晶而得到。但是，用霉酚酸的C1-C4醇溶液制备麦考酚钠容易得到M1晶型，并且收率低；用霉酚酸的C3-C8酯溶液制得的麦考酚钠的堆密度低于0.3g/ml，不适合生产制剂使用；用霉酚酸的C3-C8酮溶液制得的麦考酚钠杂质含量高，纯度不符合药典要求。因此，制得一种具有收率高、堆密度好、杂质少的M2晶型麦考酚钠具有十分重要的意义。

发明内容

本发明旨在提供一种M2晶型麦考酚钠的制备方法，本发明能够制得M2晶型的麦考酚钠，收率高，堆密度适用于制剂的生产，杂质含量少，便于工业化规模推广应用。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种M2晶型麦考酚钠的制备方法，包括以下步骤：

S1)将麦考酚酸用甲基异丁酮于40～60℃下溶解，加入二环己胺后，降温至10～20℃，析出过滤，得到固体麦考酚酸二环己胺盐，并用冷甲基异丁酮洗涤，得到湿盐固体；

S2)将步骤S1中的湿盐固体用甲基异丁酮于40～60℃下溶解，加入磷酸盐缓冲液在搅拌下洗涤1～2h，分离弃去水层，得到麦考酚酸的甲基异丁酮溶液，将麦考酚酸的甲基异丁酮溶液分为麦考酚酸溶液A和麦考酚酸溶液B；

S3)将步骤S2中的麦考酚酸溶液A滴加氢氧化钠溶液至pH达到9.5-11，得到麦考酚钠，反应结束后，加入步骤S2中麦考酚酸溶液B至麦考酚酸溶液A的pH为8.5，降温至10～20℃，析出过滤，得到麦考酚钠湿固体；

S4)将步骤S3中的麦考酚钠湿固体用冷甲基异丁酮洗涤，干燥(50～70℃，真空不低于为0.09MPa)，即得。

进一步地，所述步骤S1和S4中的冷甲基异丁酮是指将甲基异丁酮的温度控制在10～20℃。

进一步地，所述步骤S1中的麦考酚酸与甲基异丁酮的质量体积比为1：10～30，g：ml。

进一步地，所述步骤S1中的麦考酚酸与二环己胺的摩尔比为1：1。

进一步地，所述步骤S2中的湿盐固体与甲基异丁酮的质量体积比为1：10～30，g：ml。

进一步地，所述步骤S2中磷酸盐缓冲液的磷酸盐与步骤S1中麦考酚酸的摩尔比为1：1，磷酸盐缓冲液的pH3.0-5.5。

进一步地，所述步骤S3中氢氧化钠溶液的氢氧化钠与步骤S1中麦考酚酸的摩尔比为1：1，氢氧化钠溶液的浓度为30％～40％，w/v。

本发明提供了任一上述制备方法得到的M2晶型麦考酚钠。

进一步地，所述M2晶型麦考酚钠的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ°＝5.3、8.0、9.8、10.7、13.6、19.0和21.9±0.2处有特征吸收峰。

本发明还提供了一种含有麦考酚钠的制剂，包含上述M2晶型麦考酚钠及药学上可用的辅料。

本发明的制剂在含有M2晶型麦考酚钠的基础上，加入药学上可用的辅料，如包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、崩解剂、润滑剂(助流剂)、粘合剂、增溶剂、抗氧剂、乳化剂、缓释骨架材料、包衣粉等，通过本领域的常规制剂工艺制备而成。其中，填充剂包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐、山梨醇或甘氨酸等；崩解剂包含羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素；粘合剂包含糖浆、纤维素及其衍生物、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮等；润滑剂包含微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇等；抗氧剂包含亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸等；乳化剂包含聚山梨酯-80、卵磷酯、豆磷脂等。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

(1)本发明以麦考酚酸为原料，来源易得，且制备方法条件温和，不需高温反应(温度为100℃)，也不需低温结晶(不需10℃以下)，成本低，方法简单易控，便于工业化规模推广应用。

(2)本发明能够制得M2晶型的麦考酚钠，由试验二可见，本发明制得的M2晶型麦考酚钠收率高，达到80％以上；由试验三可见，本发明制得的M2晶型麦考酚钠堆密度>0.3g/ml，晶体大小适宜，适用于制剂的生产；由试验四可见，本发明制得的M2晶型麦考酚钠最大单一杂质<0.05％，总杂质<0.1％，杂质含量少，安全性高。

附图说明

图1为实施例3M2晶型麦考酚钠的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。

实施例1、一种M2晶型麦考酚钠的制备方法

包括以下步骤：

S1)将60g麦考酚酸用1200ml甲基异丁酮于50℃下溶解，加入1摩尔当量二环己胺后，降温至10℃，析出过滤，得到固体麦考酚酸二环己胺盐，并用冷甲基异丁酮洗涤，得到湿盐固体；

S2)将步骤S1中的湿盐固体用20倍(g：ml)甲基异丁酮于50℃下溶解，加入磷酸盐缓冲液在搅拌下洗涤2h，分离弃去水层，得到麦考酚酸的甲基异丁酮溶液，将麦考酚酸的甲基异丁酮溶液分为麦考酚酸溶液A和麦考酚酸溶液B 30ml；

S3)将步骤S2中的麦考酚酸溶液A滴加35％氢氧化钠溶液至pH达到10.5，得到麦考酚钠，反应结束后，加入步骤S2中麦考酚酸溶液B至麦考酚酸溶液A的pH为8.5，降温至10℃，析出过滤，得到麦考酚钠湿固体；

S4)将步骤S3中的麦考酚钠湿固体用冷甲基异丁酮洗涤，干燥(温度为50℃，真空不低于为0.09MPa)，即得。

其中，步骤S2中磷酸盐缓冲液的磷酸盐与步骤S1中麦考酚酸的摩尔比为1：1，磷酸盐缓冲液的pH为3.5。

实施例2、一种M2晶型麦考酚钠的制备方法

包括以下步骤：

S1)将43g麦考酚酸用860ml甲基异丁酮于60℃下溶解，加入1摩尔当量二环己胺后，降温至10℃，析出过滤，得到固体麦考酚酸二环己胺盐，并用冷甲基异丁酮洗涤，得到湿盐固体；

S2)将步骤S1中的湿盐固体用20倍(g：ml)甲基异丁酮于60℃下溶解，加入磷酸盐缓冲液在搅拌下洗涤2h，分离弃去水层，得到麦考酚酸的甲基异丁酮溶液，将麦考酚酸的甲基异丁酮溶液分为麦考酚酸溶液A和麦考酚酸溶液B 20ml；

S3)将步骤S2中的麦考酚酸溶液A滴加30％氢氧化钠溶液至pH达到9.8，得到麦考酚钠，反应结束后，加入步骤S2中麦考酚酸溶液B至麦考酚酸溶液A的pH为8.5，降温至20℃，析出过滤，得到麦考酚钠湿固体；

S4)将步骤S3中的麦考酚钠湿固体用冷甲基异丁酮洗涤，干燥(温度为50℃，真空不低于为0.09MPa)，即得。

其中，步骤S2中磷酸盐缓冲液的磷酸盐与步骤S1中麦考酚酸的摩尔比为1：1，磷酸盐缓冲液的pH为4.0。

实施例3、一种M2晶型麦考酚钠的制备方法

包括以下步骤：

S1)将100g麦考酚酸用1800ml甲基异丁酮于50℃下溶解，加入1摩尔当量二环己胺后，降温至10℃，析出过滤，得到固体麦考酚酸二环己胺盐，并用冷甲基异丁酮洗涤，得到湿盐固体；

S2)将步骤S1中的湿盐固体用20倍(g：ml)甲基异丁酮于60℃下溶解，加入磷酸盐缓冲液在搅拌下洗涤2h，分离弃去水层，得到麦考酚酸的甲基异丁酮溶液，将麦考酚酸的甲基异丁酮溶液分为麦考酚酸溶液A和麦考酚酸溶液B 40ml；

S3)将步骤S2中的麦考酚酸溶液A滴加40％氢氧化钠溶液至pH达到10.2，得到麦考酚钠，反应结束后，加入步骤S2中麦考酚酸溶液B至麦考酚酸溶液A的pH为8.5，降温至15℃，析出过滤，得到麦考酚钠湿固体；

S4)将步骤S3中的麦考酚钠湿固体用冷甲基异丁酮洗涤，干燥(温度为50℃，真空不低于为0.09MPa)，即得。

其中，步骤S2中磷酸盐缓冲液的磷酸盐与步骤S1中麦考酚酸的摩尔比为1：1，磷酸盐缓冲液的pH为5.0。

实施例4、一种M2晶型麦考酚钠的制备方法

包括以下步骤：

S1)将50kg麦考酚酸用900L甲基异丁酮于60℃下溶解，加入1摩尔当量二环己胺后，降温至10℃，析出过滤，得到固体麦考酚酸二环己胺盐，并用冷甲基异丁酮洗涤，得到湿盐固体；

S2)将步骤S1中的湿盐固体用20倍(g：ml)甲基异丁酮于60℃下溶解，加入磷酸盐缓冲液在搅拌下洗涤2h，分离去水层，得到麦考酚酸的甲基异丁酮溶液，将麦考酚酸的甲基异丁酮溶液分为麦考酚酸溶液A和麦考酚酸溶液B 20L；

S3)将步骤S2中的麦考酚酸溶液A滴加40％氢氧化钠溶液至pH达到10.2，得到麦考酚钠，反应结束后，加入步骤S2中麦考酚酸溶液B至麦考酚酸溶液A的pH为8.5，降温至15℃，析出过滤，得到麦考酚钠湿固体；

S4)将步骤S3中的麦考酚钠湿固体用冷甲基异丁酮洗涤，干燥(温度为50℃，真空不低于为0.09MPa)，即得。

其中，步骤S2中磷酸盐缓冲液的磷酸盐与步骤S1中麦考酚酸的摩尔比为1：1，磷酸盐缓冲液的pH为5.5。

对比例1、一种M2晶型麦考酚钠的制备方法

与实施例3类似，区别在于：将甲基异丁酮替换成丙酮，其他参数与实施例3相同。

对比例2、一种M2晶型麦考酚钠的制备方法

与实施例3类似，区别在于：步骤S1中不加入二环己胺，其他参数与实施例3相同。

对比例3、一种M2晶型麦考酚钠的制备方法

与实施例3类似，区别在于：步骤S2中不将麦考酚酸溶液分为麦考酚酸溶液A和麦考酚酸溶液B(40ml)，其他参数与实施例3相同。

对比例4、一种M2晶型麦考酚钠的制备方法

与实施例3类似，区别在于：步骤S2中不加入磷酸盐缓冲液，其他参数与实施例3相同。

试验一、麦考酚钠晶型测定

试验样品：实施例1～4的M2晶型麦考酚钠

试验结果：如图1所示，为本发明的实施例3的XRD检测图谱，在衍射角2θ°＝5.3、8.0、9.8、10.7、13.6、19.0和21.9±0.2处有特征吸收峰，确定为M2晶型。

试验二、收率的计算

试验方法：称量M2晶型麦考酚钠的质量，为m；而麦考酚酸的质量为M。

计算方法：

表1收率的计算结果

从表1可以看出，实施例1～4的M2晶型麦考酚钠具有较好的收率。对比例1的收率与实施例3相差不大，对比例3的收率发生降低，对比例4的收率大大降低，而对比例2的收率增大。

试验三、堆密度的计算

试验方法：称量M2晶型麦考酚钠的质量，为m；将M2晶型麦考酚钠放置于容器中，容器的体积为V，进行检测。

计算方法：

表2堆密度的计算结果

从表2可以看出，实施例1～4制得的堆密度都>0.3g/ml，在制剂生产过程中，具有较好的可压性和流动性。

试验四、杂质检测

表3杂质检测的结果

从表3可以看出，实施例1～4的M2晶型麦考酚钠的杂质含量少，最大单一杂质<0.05％，总杂质<0.1％，其中实施例3为最佳实施例，实施例4为本发明的中试试验，可见即使将本发明规模化生产也能达到较好的效果。对比例1中丙酮对杂质的去除能力较差，结晶获得的晶体堆密度偏小。所以最大单一杂质>0.05％，不适合制剂生产使用；对比例2中不能形成麦考酚酸胺盐，缺少胺盐结晶过滤的除杂过程，虽然最大单一杂质<0.05％，但是总杂质含量高于实施例3的总杂质含量。对比例3中过量的氢氧化钠使生成了麦考酚二钠盐，使最大单一杂质和总杂质含量偏高，且因过量的氢氧化钠未有效去除，导致麦考酚钠的pH高，不能用于生产制剂；对比例4中未加入磷酸盐缓冲液，麦考酚酸胺盐不能有效转化为麦考酚钠，导致收率低且最大单一杂质和总杂质含量高。

上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (4)

1.一种M2晶型麦考酚钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1)将麦考酚酸用甲基异丁酮于40～60℃下溶解，加入二环己胺后，降温至10～20℃，析出过滤，得到固体麦考酚酸二环己胺盐，并用冷甲基异丁酮洗涤，得到湿盐固体；

S2)将步骤S1中的湿盐固体用甲基异丁酮于40～60℃下溶解，加入磷酸盐缓冲液在搅拌下洗涤，分离弃去水层，得到麦考酚酸的甲基乙丁酮溶液，将麦考酚酸的甲基异丁酮溶液分为麦考酚酸溶液A和麦考酚酸溶液B；

S3)将步骤S2中的麦考酚酸溶液A滴加氢氧化钠溶液至pH达到9.5-11，得到麦考酚钠，反应结束后，加入步骤S2中麦考酚酸溶液B至麦考酚酸溶液A的pH为8.5，降温至10～20℃，析出过滤，得到麦考酚钠湿固体；

S4)将步骤S3中的麦考酚钠湿固体用冷甲基异丁酮洗涤，干燥，即得；

所述步骤S1中的麦考酚酸与二环己胺的摩尔比为1：1。

2.根据权利要求1所述M2晶型麦考酚钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中的麦考酚酸与甲基异丁酮的质量体积比为1：10～30，g：ml。

3.根据权利要求1所述M2晶型麦考酚钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中的湿盐固体与甲基异丁酮的质量体积比为1：10～30，g：ml。

4.根据权利要求1所述M2晶型麦考酚钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中磷酸盐缓冲液的磷酸盐与步骤S1中麦考酚酸的摩尔比为1：1，磷酸盐缓冲液的pH3.0-5.5。

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