CN103145564A - 盐酸溴己新化合物及其药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及盐酸溴己新化合物，所述的盐酸溴己新化合物为晶体，采用X-射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为7.0°、10.9°、14.6°、15.8°、17.9°21.1°、22.2°、23.4°、25.2°、29.3°、30.3°、33.4°、36.7°、39.6°显示。本发明还提供含有上述盐酸溴己新化合物的制剂和药物组合物制剂，所述的制剂为粉针剂、冻干粉针剂、水针剂和片剂。本发明提供的盐酸溴己新化合物粉针剂、冻干粉针剂、水针剂、片剂制剂处方工艺简单，稳定性显著提高，提高了用药的安全性和有效性。

Description

盐酸溴己新化合物及其药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及盐酸溴己新化合物及其药物组合物。

背景技术

盐酸溴己新，其化学名称为： N-甲基-N-环已基-2-氨基－3，5-二溴苯甲胺盐酸盐。药物别名： 溴己铵，溴苄环己铵，必嗽平、盐酸溴已新、必消痰、必漱平、溴苄环已胺。本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，无味。本品在乙醇或氯仿中略溶，在水中极微溶解。本品可直接作用于支气管腺体，促使粘液分泌细胞的溶酶体释出，使痰中的粘的糖纤维分化裂解；还可抑制粘液腺和杯状细胞中酸性糖蛋白的合成，使之分泌粘滞性较低的小分子糖蛋白，从而使痰液的粘稠度降低，易于咳出。此外，还可刺激胃粘膜反射性地引起呼吸道腺体分泌增加，使痰液稀释。支气管炎、哮喘、肺气肿等粘痰不易咳出。

目前，盐酸溴己新在临床中的使用剂型有：片剂、粉针剂、冻干粉针、注射液等。由于盐酸溴己新的稳定性较差，对温度和光等因素较为敏感，因此其制剂的保存一般较为严格。为了改善盐酸溴己新在临床使用的的稳定性，现有技术公开了多种技术方案，如：

中国申请CN201110246847.4公开了一种盐酸溴己新注射液，其包含盐酸溴己新和葡萄糖，并且不包含乙醇。该注射液不含有乙醇，可安全地与抗生素类药物联用；并且稳定性良好，符合国家药品制剂规定，产品质量稳定可靠，因此使用安全。该申请还提供了所述盐酸溴己新注射液的制备方法，其包括制备葡萄糖的等渗水溶液，然后将盐酸溴己新预溶解于所述等渗水溶液中，再以超声处理。该制备方法成功避免了在盐酸溴己新液体制剂制备过程中乙醇的使用，避免了临床使用过程中可能发生的不良反应；提高了注射液的稳定性。该技术方案需要在工艺中进行超声处理，工艺较为复杂。

中国专利CN200910131746.5公开了一种稳定的盐酸溴己新冻干粉针剂，其特征在于冻干粉针剂由下列组分制成：盐酸溴己新4g、甘露醇110g、葡甲胺2-8g、枸橼酸调节pH值至2.0-4.0、注射用水加至2000ml。该申请制备得到的冻干粉针剂具有更好的稳定性。该技术方案添加较多辅料，工艺较为复杂。

中国申请CN 201210294796.7 公开了一种盐酸溴己新化合物及其药物组合物，其中所述的盐酸溴己新用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.78°、10.39°、13.40°、13.90°、16.75°、17.11°、17.74°、18.38°、27.80°、28.81°、30.06°、31.53°和35.78°处显示出特征衍射峰。该申请制备的新晶型化合物虽然在加速试验中稳定性较好，但我们发现其在光照条件下的稳定性较差。

以上述的技术方案为代表的现有技术方案中，为了克服盐酸溴己新不稳定的问题，一般都采用较为复杂的制剂技术或者添加较多辅料再或者开发了新的药物晶型，这些技术一般工艺要求较高、添加增加了成本和不安全因素或者质量改善不全面，从而限制了盐酸溴己新制剂的使用。

为了解决上述问题，本发明人在长期大量研究过程中意外的获得了一种晶体形式的盐酸溴己新化合物，该化合物有优于现有盐酸溴己新化合物的溶解性并且稳定性极高从根源上提高盐酸溴己新制剂的稳定性，该化合物还可以按照本发明的内容可以制备成多种剂型，并保持极高的稳定性，明显优于市售品种，大大提高了盐酸溴己新使用的安全性、有效性。

发明内容

本发明提供一种稳定的盐酸溴己新化合物及其药物组合物。

本发明提供的盐酸溴己新化合物结构式如式（Ⅰ）所示：

式（Ⅰ）

所述的盐酸溴己新化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为7.0°、10.9°、14.6°、15.8°、17.9°21.1°、22.2°、23.4°、25.2°、29.3°、30.3°、33.4°、36.7°、39.6°显示。

所述的盐酸溴己新化合物的X射线粉末衍射图见图1。

所述的盐酸溴己新化合物的熔点为245～248℃。

本发明所述的盐酸溴己新化合物制备方法包括如下步骤：

1、  将以2-硝基溴苄和N-甲基环己胺为起始原料制备的盐酸溴己新粗品按重量比1:12置于乙醇和甲醇的混合溶液（体积比15:1）中，边以150～200转/分的速度搅拌边以0.5℃/min升温至50℃，搅拌至完全溶解。

2、  保持50±2℃，加入盐酸溴己新粗品重量1.5%的活性炭，200～250转/分搅拌30分钟，过滤除炭，将滤液经0.22μm滤膜过滤； 

3、  45±5℃，在100～150转/分的搅拌速度下，边搅拌边往3中缓慢（10～15ml/min）滴加重量为1中乙醇和甲醇混合物4倍的体积比为5：1的水和丙酮的混合溶液；匀速（2～2.5℃/min）降温至8～12℃,停止搅拌，匀速（0.2～0.5℃/min）降温至2～5℃静置养晶12小时，过滤。

4、  将3中过滤得到的滤饼用2倍重量的丙酮洗涤2次，45±5℃真空干燥8～10小时，即得到所述的盐酸溴己新化合物。

本发明所述盐酸溴己新化合物制备方法中的原料盐酸溴己新（即前述盐酸溴己新粗品）为参照《新编药物合成手册》朱宝成等主编P133～P138中盐酸溴己新制备方法1中以2-硝基溴苄和N-甲基环己胺为起始原料制备而成。此外，基于本发明制备的盐酸溴己新的特点，作为一种新的盐酸溴己新化合物，适宜在各种盐酸溴己新制剂中使用，因此本发明第二目的在于提供一种含有上述盐酸溴己新化合物的制剂和药物组合物制剂，所述的制剂为粉针剂、冻干粉针剂、水针剂和片剂。

所述的粉针剂为将盐酸溴己新化合物按照盐酸溴己新剂量4mg/瓶无菌分装即得。 

所述的冻干粉针含有药学可以接受的载体，可接受的载体包括赋形剂和PH调节剂。赋形剂可以是甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖的一种或几种，优选甘露醇；PH调节剂可以是枸橼酸、冰乙酸、酒石酸的一种或几种优选冰乙酸，配制溶剂是注射用水。

所述的冻干粉针按照盐酸溴己新剂量4mg/瓶。

所述的冻干粉针剂优选处方如下：

盐酸溴己新化合物         4g

甘露醇                      100g

注射用水加至      2000ml

制备方法包括如下步骤：

1、加注射用水至1500ml，用冰乙酸调节PH值为3.5～4.0，将处方量的盐酸溴己新化合物加入注射用水中，60～65℃搅拌溶解，加注射用水至1800ml，然后按处方量加入甘露醇，加注射用水至2000ml，搅拌均匀。

2、往1中加入0.15g/100ml的活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，0.22μm滤膜过滤除菌，进行中间体检测，灌装冻干，得盐酸溴己新冻干粉针剂。

上述冻干粉针剂可以采用现有技术公开的常用冻干技术方案，但为了得到稳定性更高、复溶性及外观更理想的冻干制剂，本发明优选采用如下冻干工艺：

预冻：将滤液分装半加塞置于预先降温至－25℃～－30℃冷冻箱内，保持2小时， 以0.05℃/min～0.1℃/min速度匀速降温至－35℃～－40℃，保温3小时；

升华：开启真空装置，控制真空度为13Pa，以1℃/h～2℃/h速度匀速升温至－20℃～－25℃，在此温度保持3小时，以2℃/h～4℃/h速度匀速升温至－10℃～－5℃，在此温度保持5小时。

干燥：以0.05℃/min～0.1℃/min速度匀速升温至30℃～35℃，干燥8小时，检验合格后包装即得所述的盐酸溴己新冻干粉针。

当所述药物组合物制剂为水针时，所述的水针剂的制备方法为：将本发明所述的盐酸溴己新化合物2g用被冰乙酸调节PH值为3.5～4.0的注射用水800ml在60～65℃搅拌溶解，加注射用水至1000ml，加入0.15g/100ml的活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，0.22μm滤膜过滤，用2ml安瓿瓶灌装2ml，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，即制备成2ml:4mg盐酸溴己新化合物注射液水针。

所述的水针剂的制备方法还可以为将本发明所述的盐酸溴己新化合物40mg用被冰乙酸调节PH值为3.5～4.0含有5%葡萄糖的注射用水1000ml在60～65℃搅拌溶解，加入0.15g/100ml的活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，0.22μm滤膜过滤，按100ml规格灌装，115℃湿热灭菌30分钟，即制备成规格：100ml：盐酸溴己新化合物4mg，葡萄糖5g的盐酸溴己新葡萄糖注射液水针剂。

当所述药物组合物制剂为片剂时，药物辅料载体组合包括淀粉、预胶化淀粉、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、乳糖、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠的一种或几种，优选乳糖、预胶化淀粉和微晶纤维素的组合，所述的片剂按照盐酸溴己新剂量8mg/片。有效成分为本发明所述盐酸溴己新化合物的片剂，包括以下成分：

盐酸溴己新化合物        80g

     乳糖                         200g

预胶化淀粉              320g

微晶纤维素              480g

硬脂酸镁                5g

所述的盐酸溴己新化合物片剂的制备方法包括如下步骤：

1、将干燥的盐酸溴己新化合物、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁依次分别过120目筛，待用。

2、将盐酸溴己新化合物、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素充分混合均匀后用7%（g/ml）聚维酮K30乙醇溶液作粘合剂湿法制粒，过16目筛，60℃干燥5小时，加入硬脂酸镁混合均匀，测定含量，依规格确定片重，上机压片（压片压力不得大于70KN），检验合格后包装，即得盐酸溴己新化合物片剂。

 需要指出的是压力是影响晶型的因素之一，过大的压片压力极易引起晶型的改变，因此为了保持本发明制备的盐酸溴己新化合物晶型的稳定，本发明人通过大量研究，进一步限制压片的压力，以保持药物晶型的稳定。

本发明提供的盐酸溴己新化合物粉针剂、冻干粉针剂、水针剂、片剂制剂处方工艺简单，稳定性显著提高，提高了用药的安全性和有效性。

附图说明：

    图1为本发明实施例1制备的盐酸溴己新化合物的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式

实施例1 盐酸溴己新化合物的制备

将盐酸溴己新粗品100g置于1200g乙醇和甲醇的混合溶液（体积比15:1）中，边以150转/分的速度搅拌边以0.5℃/min升温至50℃，搅拌至完全溶解；保持50℃，加入1.5g的活性炭，200转/分搅拌30分钟，过滤除炭，将滤液经0.22μm滤膜过滤； 45℃，在100转/分的搅拌速度下，边搅拌边以10ml/min速度滴加4800g体积比为5：1的水和丙酮的混合溶液；2℃/min降温至8℃,停止搅拌; 0.2/min降温至2℃静置养晶12小时,过滤;将滤饼用2倍重量丙酮洗涤2次，45℃真空干燥8小时，即得到所述的盐酸溴己新化合物。

该化合物熔点为245～248℃。X-射线粉末衍射图见附图1，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为7.0°、10.9°、14.6°、15.8°、17.9°21.1°、22.2°、23.4°、25.2°、29.3°、30.3°、33.4°、36.7°、39.6°显示。

实施例2 盐酸溴己新化合的制备

将盐酸溴己新粗品100g置于1200g乙醇和甲醇的混合溶液（体积比15:1）中，边以200转/分的速度搅拌边以0.5℃/min升温至50℃，搅拌至完全溶解；保持50℃，加入1.5g的活性炭，250转/分搅拌30分钟，过滤除炭，将滤液经0.22μm滤膜过滤； 50℃，在150转/分的搅拌速度下，边搅拌边以15ml/min速度滴加4800g体积比为5：1的水和丙酮的混合溶液；2.5℃/min降温至12℃,停止搅拌; 0.5/min降温至5℃静置养晶12小时,过滤;将滤饼用2倍重量丙酮洗涤2次，50℃真空干燥10小时，即得到所述的盐酸溴己新化合物。该化合物熔点为245～248℃。X-射线粉末衍射图与实施例1一致。

实施例1和实施例2所述的盐酸溴己新粗品为按《新编药物合成手册》朱宝成等主编P133～P138中盐酸溴己新制备方法1中以2-硝基溴苄和N-甲基环己胺为起始原料制备而成。

实施例3盐酸溴己新化合物粉针的制备(规格：4mg)

将本发明制备的盐酸溴己新化合物在100级无菌环境下按照盐酸溴己新剂量4mg/瓶无菌分装，加塞，轧盖检验合格后包装即得。 

实施例4盐酸溴己新化合物冻干粉针的制备(规格：4mg)

处方：

盐酸溴己新化合物         4g

甘露醇                  100g

注射用水加至 2000ml

制备方法包括如下步骤：

1、加注射用水至1500ml，用冰乙酸调节PH值为3.8，将处方量的盐酸溴己新化合物加入注射用水中，62℃搅拌溶解，加注射用水至1800ml，然后按处方量加入甘露醇，加注射用水至2000ml，搅拌均匀。

2、往1中加入0.15g/100ml的活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，0.22μm滤膜过滤除菌，进行中间体检测，灌装冻干，得盐酸溴己新冻干粉针剂。

3、冻干

①预冻：将滤液分装半加塞置于预先降温至－25℃冷冻箱内，保持2小时， 以0.05℃/ min速度匀速降温至－35℃，保温3小时；

②升华：开启真空装置，控制真空度为13Pa，以2℃/h速度匀速升温至－20℃，在此温度保持3小时，以2℃/h速度匀速升温至－10℃，在此温度保持5小时。

③干燥：以0.1℃/min速度匀速升温至35℃，干燥8小时，检验合格后包装即得所述的盐酸溴己新冻干粉针。

实施例5 盐酸溴己新化合物注射液水针的制备(规格：2ml:4mg)

将本发明制备的盐酸溴己新化合物2g用被冰乙酸调节PH值为3.5的注射用水800ml在60℃搅拌溶解，加注射用水至1000ml，加入0.15g/100ml的活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，0.22μm滤膜过滤，用2ml安瓿瓶灌装2ml，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，即制备成2ml:4mg盐酸溴己新化合物注射液水针。            

实施例6盐酸溴己新化合物葡萄糖注射液水针的制备(规格：100ml:盐酸溴己新化合物4mg，葡萄糖5g)

将本发明制备的盐酸溴己新化合物40mg用被冰乙酸调节PH值为4.0含有5%葡萄糖的注射用水1000ml在60℃搅拌溶解，加入0.15g/100ml的活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，0.22μm滤膜过滤，按100ml规格灌装，115℃湿热灭菌30分钟，即制备成盐酸溴己新葡萄糖注射液水针。

实施例7盐酸溴己新化合物片剂的制备（规格：8mg）

处方：

盐酸溴己新化合物        80g

     乳糖                        200g

预胶化淀粉              320g

微晶纤维素              480g

硬脂酸镁                5g

所述的盐酸溴己新化合物片剂的制备方法包括如下步骤：

1、将干燥的盐酸溴己新化合物、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁依次分别过120目筛，待用。

 2、将盐酸溴己新化合物、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素充分混合均匀后用7%聚维酮K30乙醇溶液作粘合剂湿法制粒，过16目筛，60℃干燥5小时，加入硬脂酸镁混合均匀，测定含量，依规格确定片重，上机压片（压片压力不得大于70KN），检验合格后包装，即得盐酸溴己新化合物片剂。

本发明提供以下试验及对比结果：

      1、样品1（本发明实施例1制备的盐酸溴己新化合物）

     2、样品2（按中国申请CN 201210294796.7 实施例1制备的盐酸溴己新化合物）

3、样品3（市售的盐酸溴己新原料）

将样品1～3进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表1。

 

表1盐酸溴己新化合物加速试验结果

将样品1～3进行长期稳定性考察（25℃±2℃，RH 60%±10%），结果见表2：

表2盐酸溴己新化合物长期试验结果

将样品1～3进行光照稳定性考察（4500LX强光放置10天，于第10天取样检测）结果见表3。

表3盐酸溴己新化合物光照试验结果

上述试验结果表明，本发明制备的盐酸溴己新化合物稳定性好，杂质含量低，跟现有技术相比具有明显的优势。

将本发明实施例3、实施例4制备的注射用盐酸溴己新药物组合物和市售的注射用盐酸溴己新冻干粉针进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表4。

表4注射用盐酸溴己新加速试验结果

上述试验结果表明，本发明制备的有效成分为本发明制备的盐酸溴己新化合物粉针剂及冻干粉针剂稳定性好，杂质含量低跟现有技术相比具有明显的优势。

将本发明实施例5制备的盐酸溴己新药物组合物注射液和市售的盐酸溴己新注射液制剂进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表5。

表5盐酸溴己新注射液加速试验结果

上述试验结果表明，本发明制备的有效成分为本发明制备的盐酸溴己新化合物的水针剂稳定性好，杂质含量低，跟现有技术相比具有明显的优势。

将本发明实施例6制备的盐酸溴己新葡萄糖注射液和市售的盐酸溴己新葡萄糖注射液制剂进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表6。

表6盐酸溴己新葡萄糖注射液加速试验结果

上述试验结果表明，本发明制备的有效成分为本发明制备的盐酸溴己新化合物的葡萄糖水针剂稳定性好，杂质含量低跟现有技术相比具有明显的优势。

将本发明实施例7制备的盐酸溴己新片和市售的盐酸溴己新片进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表7。

表7盐酸溴己新片加速试验结果

上述试验结果表明，本发明制备的有效成分为本发明制备的盐酸溴己新化合物的盐酸溴己新片稳定性好，跟现有技术相比具有明显的优势。

Claims (15)

1.如式Ⅰ所示的盐酸溴己新化合物，其特征在于：所述的盐酸溴己新化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为7.0°、10.9°、14.6°、15.8°、17.9°21.1°、22.2°、23.4°、25.2°、29.3°、30.3°、33.4°、36.7°、39.6°显示；

式Ⅰ。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述盐酸溴己新化合物的熔点为245～248℃。

3.权利要求1所述盐酸溴己新化合物的制备方法，包括如下步骤：

（1）将以2-硝基溴苄和N-甲基环己胺为起始原料制备的盐酸溴己新粗品按重量比1:12置于体积比15:1的乙醇和甲醇的混合溶液中，边以150～200转/分的速度搅拌边以0.5℃/min升温至50℃，搅拌至完全溶解；

（2）保持50±2℃，加入盐酸溴己新粗品重量1.5%的活性炭，200～250转/分搅拌30分钟，过滤除炭，然后经0.22μm滤膜过滤得滤液；

（3）45±5℃，在100～150转/分的搅拌速度下，边搅拌边往步骤（2）得到的滤液中以10～15ml/min的速度缓慢滴加重量为步骤（1）中乙醇和甲醇混合溶液4倍的体积比为5：1的水和丙酮的混合溶液；2～2.5℃/min匀速降温至8～12℃，停止搅拌，0.2～0.5℃/min匀速降温至2～5℃静置养晶12小时，过滤得滤饼；

（4）将步骤（3）中过滤得到的滤饼用2倍重量的丙酮洗涤2次，45±5℃真空干燥8～10小时，即得到所述的盐酸溴己新化合物。

4.一种药物组合物，其特征在于：含有权利要求1或2所述的盐酸溴己新化合物。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为粉针剂、冻干粉针剂、水针剂或片剂。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述的粉针剂为将盐酸溴己新化合物按照盐酸溴己新剂量4mg/瓶无菌分装得到。

7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述的冻干粉针含有药学可以接受的载体，可接受的载体包括赋形剂和pH调节剂；赋形剂可以是甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖的一种或几种；pH调节剂可以是枸橼酸、冰乙酸、酒石酸的一种或几种。

8.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述冻干粉针剂每支含有4mg盐酸溴己新化合物和100mg甘露醇。

9.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：当所述药物组合物制剂为片剂时，药物辅料载体组合包括淀粉、预胶化淀粉、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、乳糖、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠的一种或几种。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物片剂每片含有8mg盐酸溴己新化合物、20mg乳糖、32mg预胶化淀粉、48mg微晶纤维素和0.5mg硬脂酸镁。

11.权利要求8所述药物组合物的制备方法，包括如下步骤： 

（1）将1500ml注射用水用冰乙酸调节pH值为3.5～4.0，然后将处方量的盐酸溴己新化合物加入注射用水中，60～65℃搅拌溶解，加注射用水至1800ml，然后按处方量加入甘露醇，加注射用水至2000ml，搅拌均匀；

（2）往步骤（1）结果中加入0.15g/100ml的活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，0.22μm滤膜过滤除菌得滤液，进行中间体检测，灌装冻干，得盐酸溴己新冻干粉针剂。

12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述冻干工艺为：

预冻：将滤液分装半加塞置于预先降温至－25℃～－30℃冷冻箱内，保持2小时， 以0.05℃/min～0.1℃/min速度匀速降温至－35℃～－40℃，保温3小时；

升华：开启真空装置，控制真空度为13Pa，以1℃/h～2℃/h速度匀速升温至－20℃～－25℃，在此温度保持3小时，以2℃/h～4℃/h速度匀速升温至－10℃～－5℃，在此温度保持5小时；

干燥：以0.05℃/min～0.1℃/min速度匀速升温至30℃～35℃，干燥8小时。

13.权利要求5所述药物组合物的制备方法，所述的水针剂制备包括如下步骤：将权利要求1或2所述的盐酸溴己新化合物2g用被冰乙酸调节pH值为3.5～4.0的注射用水800ml在60～65℃搅拌溶解，加注射用水至1000ml，加入0.15g/100ml的活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，0.22μm滤膜过滤，用2ml安瓿瓶灌装2ml，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，即制备成2ml:4mg盐酸溴己新化合物注射液水针剂。

14.权利要求5所述药物组合物的制备方法，所述的水针剂制备包括如下步骤：将权利要求1或2所述的盐酸溴己新化合物40mg用被冰乙酸调节pH值为3.5～4.0含有5g/100ml葡萄糖的注射用水1000ml在60～65℃搅拌溶解，加入0.15g/100ml的活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，0.22μm滤膜过滤，按100ml规格灌装，115℃湿热灭菌30分钟，即制备成规格为100ml，盐酸溴己新化合物4mg，葡萄糖5g的盐酸溴己新葡萄糖注射液水针剂。

15.权利要求9或10所述药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

（1）将干燥的权利要求1或2所述盐酸溴己新化合物、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁依次分别过120目筛，待用；

    （2）将盐酸溴己新化合物、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素充分混合均匀后用7g/100ml聚维酮K30乙醇溶液作粘合剂湿法制粒，过16目筛，60℃干燥5小时，加入硬脂酸镁混合均匀，测定含量，依规格确定片重，上机压片，压片压力不得大于70KN，检验合格后包装，即得盐酸溴己新化合物片剂。

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