CN1411806A - 盐酸溴已新注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种盐酸溴已新注射液及其制备方法，该盐酸溴已新注射液由盐酸溴已新与药用载体配制成。本发明的盐酸溴已新注射液可直接用于静脉输注，减除了现有用药情况中的稀释过程，避免交叉感染，并提高盐酸溴已新的临床应用水平及安全性，还便于病人使用。
Description
技术领域
本发明涉及一种注射液及其制备方法，尤其是一种盐酸溴己新注射液及其制备方法。
背景技术
盐酸溴己新为国内外常用的首选祛痰药。能使痰中酸性粘多糖纤维分解断裂，且能抑制腺体杯状细胞合成酸性粘多糖，从而使痰液粘度降低，易于咳出。本品尚有恶心性祛痰作用。主要用于慢性支气管炎，哮喘、支气管扩张，矽肺等有白色粘痰又不易咳出的患者；尤其适用于外科手术和危重病人。目前用于临床有水针、片剂等剂型。中国药典2000年版二部第691-693页有盐酸溴己新原料、片剂。国家药品监督管理局标准“盐酸溴已新注射液”中指出其为粘痰溶解药。用于慢性支气管炎的咳痰困难。肌肉或静脉注射，静脉注射时用葡萄糖注射液稀释后使用。由于静脉注射前的取液混合，带来了一些缺点，不仅手续繁琐，而且容易受环境、器械的污染，使用者产生输液反应，如发烧、恶心、发冷、心跳过快或过缓等，严重时可危及病人的生命。
发明内容
本发明的目的在于克服上述缺点，研制盐酸溴己新与大输液的复合产品，提供一种盐酸溴己新注射液及其制备方法(即盐酸溴己新大输液)，一种可直接用于静脉输注的盐酸溴己新注射液。
本发明的技术方案为：本发明的盐酸溴己新注射液由作为活性成分的盐酸溴己新与药用载体组成，其中盐酸溴己新与药用载体以含0.001-0.04％的盐酸溴己新与含99.999-99.96％药用载体(重量)的任意比例组成。本发明的盐酸溴己新注射液中的药用载体有等渗剂如氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇或右旋糖酐(包括大、中或小分子量的右旋糖酐)等；缓冲剂如盐酸、醋酸、乳酸或氢氧化钠等，还有注射用水。本发明的盐酸溴己新注射液中可以不含或同时含有一种或几种等渗剂。
本发明的另一目的是提供上述盐酸溴己新注射液的制备方法，该方法包括下列步骤：1、制备等渗剂浓配液：取等渗剂加3倍量的注射用水，搅拌溶解，加入0.3％活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，得浓配液。2、制备盐酸溴己新浓配液：取无水乙醇适量，水浴加热至近沸，加入盐酸溴己新，搅拌使溶解，得盐酸溴己新浓配液。3、制备盐酸溴己新注射液：取上述等渗剂浓配液和盐酸溴己新浓配液合并，再加注射用水至全量，加0.02％活性炭，搅匀，保温放置30分钟，过滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.45μm微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶中，经常规灭菌，灯检，质检后制得盐酸溴己新注射液。
本发明的盐酸溴己新注射液可适用于各种规格的大输液。
用于本发明的方法制得的盐酸溴己新注射液的检验报告如下：品名：盐酸溴己新注射液性状：本品为无色或几乎无色的澄明液体鉴别：呈正反应pH值：3.5-5.0盐酸溴己新含量为标示量％：90-110％有关物质：＜2.0％其他：符合注射剂项下要求无菌试验：合格热原试验：合格
本发明的盐酸溴己新注射液溶血性试验报告如下：样品：盐酸溴己新注射液制备单位：南昌亿博医药科技有限公司检测单位：江西医学院药理教研室一、试验目的：
考察盐酸溴己新注射液静脉滴注时，是否引起机体溶血反应。二、动物：
实验兔，体重2.3kg，江西省医学实验动物中心提供，合格证号：021-9703三、方法：
取实验兔1只，自心脏取血约10ml，置烧杯中，用竹签搅拌去除纤维蛋白，然后将血移入刻度离心管内，加入生理盐水5-10ml，混匀后离心5分钟(2000-2500r/分)，去除上清液，再加生理盐水混匀离心，反复洗3-4次，至上清液呈无色透明方可用于试验。将所得红细胞用生理盐水稀释成2％的混悬液，备用。
取试管7支，编号排列于试管架上，按表1配比量依次加入2％红细胞悬液和生理盐水，将各管轻轻摇匀，混匀后，在37℃恒温箱中放置半小时，1～5号管分别加入不同量供试品，第6管仅加生理盐水作空白对照用，第7管仅加蒸馏水作阳性对照，混匀后，置37℃恒温箱中。开始每隔15分钟观察一次，1小时后每隔1小时观察一次。观察4小时，观察溶液是否出现溶血或凝聚现象。四、结果：
供试品盐酸溴己新注射液溶血试验阴性。
表供试品对红细胞的影响
注：“+”表示溶血；“-”表示未出现溶血及红细胞凝聚。五、结论：
以上结果提示：供试品溶血试验阴性，故可认为盐酸溴己新注射液溶血试验合格。
本发明的盐酸溴己新注射液过敏性试验报告如下：样品：盐酸溴己新注射液制备单位：南昌亿博医药科技有限公司检测单位：江西医学院药理教研室一、试验目的：
考察盐酸溴己新注射液静脉滴注时，是否会引起机体过敏反应。二、动物：
健康豚鼠，雌雄各半，体重250-300g，上海新兴花木动物商店，合格证号：02-05-4三、方法
取健康豚鼠16只，随机均分为2组，A组在第1、3、5天腹腔注射供试品0.5ml/只，B组同期腹腔注射5％新鲜鸡蛋清生理盐水溶液0.5ml/只使动物过敏。然后A、B两组再分别分成2组，A1组于首次注射后14天，由静脉注射供试品2ml/只进行攻击观察，A2组则于首次注射后21日同法进行攻击。B1、2组也分别于相应时期静脉注射5％新鲜鸡蛋清生理盐水溶液2ml/只进行攻击，密切观察注射后动物有无抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、休克、死亡等过敏反应。四、结果：供试品盐酸溴己新注射液对豚鼠无明显过敏反应，阳性对照品5％新鲜鸡蛋清生理盐水溶液则引起豚鼠严重过敏反应。
表供试品对豚鼠的过敏反应
五、结论
| 组别 鼠数 致敏剂量 攻击剂量 第14天过敏 第21天过敏(只) 反应级数 反应级数 |
| 供试品 8 0.5ml/只 2ml/只 0级 0级5％新鲜鸡蛋 8 0.5ml/只 2ml/只 4级 4级清生理盐水溶液 |
以上结果提示，供试品对豚鼠未能引起明显过敏反应，故可认为盐酸溴己新注射液过敏试验合格。
本发明的盐酸溴己新注射液局部刺激性试验报告如下：样品：盐酸溴己新注射液制备单位：南昌亿博医药科技有限公司检测单位：江西医学院药理教研室一、试验目的：
考察盐酸溴己新葡萄糖注射液静脉滴注时，是否会引起血管刺激性。二、动物：
实验兔，雌雄各半，体重2.0-2.5kg，江西省医学实验动物中心提供，合格证号：021-9703
取健康实验兔6只，固定1小时后，在其左耳缘静脉用4#头皮针静脉滴注一定量供试品(按临床用药量折算，1ml/分)，连续3天，每天1次；右耳用相同方法给予等量5％葡萄糖注射液。密切观察静脉有无扩张、痉挛以及局部有无充血、水肿等现象。在观察静脉的同时，在左右耳背相应部位无或少血管处分别皮下注射供试品和生理盐水溶液，皮丘直径约0.5cm，观察皮丘有无充血、水肿及消失时间。最后一次给药结束后，迅速切取离针尖前方约2cm处一段血管，用10％甲醛液固定，常规包埋，染色切片，显微镜下观察有无病理改变。四、结果
肉眼观察皮丘部位：左右耳相对应部位皮丘均无明显充血、水肿等异常改变；在静脉滴注过程中，各兔给药及对照耳均未出现静脉扩张、痉挛及充血、水肿现象；病理学镜检表明：血管壁结构清楚，无扩张、充血及红细胞漏出现象。五、结论
以上结果提示，供试品对兔耳缘静脉血管及兔耳皮下组织无明显刺激性，故可认为盐酸溴己新注射液的局部刺激符合规定。盐酸溴己新注射液稳定性考察：
根据中国药典2000年版二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则要求，大输液质量稳定性考察经40℃加速六个月(相当于常温二年)和长期稳定性试验12个月稳定性考察，结果如下：
40℃加速六个月结果：
| 样品号 | 时间(月) | 含量(％) | pH值 | 澄明度 | 色泽 | |
| 盐酸溴己新 | 葡萄糖 | |||||
| 1 | 0 | 101.3 | 101.13 | 4.25 | 符合规定 | 符合规定 |
| 1 | 101.3 | 100.92 | 4.20 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 2 | 100.1 | 100.51 | 4.24 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 3 | 99.0 | 100.3 | 4.25 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 6 | 99.1 | 99.88 | 4.22 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 2 | 0 | 101.9 | 100.09 | 4.10 | 符合规定 | 符合规定 |
| 1 | 102.3 | 100.09 | 4.08 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 2 | 100.8 | 99.88 | 4.12 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 3 | 99.1 | 99.67 | 4.10 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 6 | 97.4 | 99.26 | 4.11 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 3 | 0 | 98.6 | 100.51 | 3.86 | 符合规定 | 符合规定 |
| 1 | 98.5 | 100.09 | 3.90 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 2 | 97.2 | 100.09 | 3.88 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 3 | 96.4 | 99.67 | 3.87 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 6 | 97.5 | 99.46 | 3.89 | 符合规定 | 符合规定 | |
长期试验12个月结果：
| 样品号 | 时间(月) | 含量(％) | pH值 | 澄明度 | 色泽 | |
| 盐酸溴己新 | 葡萄糖 | |||||
| 1 | 0 | 101.3 | 101.1 | 4.25 | 符合规定 | 符合规定 |
| 3 | 100.3 | 101.1 | 4.22 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 6 | 98.8 | 100.9 | 4.24 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 9 | 99.3 | 100.7 | 4.25 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 12 | 98.3 | 100.7 | 4.26 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 2 | 0 | 101.9 | 100.1 | 4.10 | 符合规定 | 符合规定 |
| 3 | 100.4 | 100.3 | 4.07 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 6 | 100.6 | 99.9 | 4.11 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 9 | 100.0 | 99.6 | 4.13 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 12 | 101.3 | 99.9 | 4.15 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 3 | 0 | 98.6 | 100.5 | 3.86 | 符合规定 | 符合规定 |
| 3 | 99.9 | 100.7 | 3.85 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 6 | 97.0 | 100.5 | 3.87 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 9 | 98.9 | 100.1 | 3.87 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 12 | 96.6 | 99.7 | 3.89 | 符合规定 | 符合规定 | |
结论：为期六个月的加速试验和十二个月的长期稳定性试验说明本品初步稳定性较好，本品常温二年内质量稳定。
本发明的盐酸溴己新注射液可直接用于静脉输注，减除了现有用药情况中的稀释过程，避免交叉感染，并提高盐酸溴己新的临床应用水平及安全性，还便于病人使用。
具体实施方式实例1：制备葡萄糖浓配液
取注射用葡萄糖5000g，加注射用水15000ml，搅拌溶解，加入45g活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，得浓配液。实例2：
制备盐酸溴己新浓配液
取无水乙醇适量，水浴加热至近沸，加入盐酸溴己新16g，搅拌使溶解，得盐酸溴己新浓配液。实例3：制备盐酸溴己新葡萄糖注射液
取实例1葡萄糖浓配液和实例2盐酸溴己新浓配液合并，再加注射用水至100000ml，加20g活性炭，搅匀，保温放置30分钟，过滤，用0.1mol/L HCl和0.1mol/L NaOH调节pH值3.5-5.0，测定中间体含量，合格后经0.45μm微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶或输液袋中，经115℃热压灭菌30分钟，冷却后灯检，成品检验后即得盐酸溴己新葡萄糖注射液。实例4：制备含山梨醇的盐酸溴己新注射液
按实例1-3的方法，以山梨醇代替葡萄糖作为原料制得。实例5：制备含木糖醇的盐酸溴己新注射液
按实例1-3的方法，以木糖醇代替葡萄糖作为原料制得。实例6：制备含右旋糖酐(包括大、中或小分子量右旋糖酐)的盐酸溴己新注射液
按实例1-3的方法，以右旋糖酐代替葡萄糖作为原料制得。实例7：制备含氯化钠的盐酸溴己新注射液
按实例1-3的方法，以氯化钠代替葡萄糖作为原料制得。
Claims (5)
1、一种盐酸溴己新注射液，其特征在于该药盐酸溴己新注射液由盐酸溴己新作为活性成分与药用载体组成，它可以按含0.001-0.04％的盐酸溴己新与含99.999-99.96％的药用载体以任意比例组成。
2、根据权利要求1所述的盐酸溴己新注射液，其特征在于其中所述的药用载体有等渗剂、缓冲剂、助溶剂和注射用水。
3、根据权利要求1和2所述的盐酸溴己新注射液，其特征在于其中所用的等渗剂可以为氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇或右旋糖酐(包括大、中或小分子量的右旋糖酐)。
4、根据权利要求1和2所述的盐酸溴己新注射液，其特征在于该注射液中可以不含或同时含有多种等渗剂。
5、一种盐酸溴己新注射液的制备方法，其特征在于该制备方法包括下列步骤：
(一)制备等渗剂浓配液
取等渗剂加3倍量的注射用水，搅拌溶解，加入0.3％活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，得浓配液。
(二)制备盐酸溴已新浓配液
取无水乙醇适量，水浴加热至近沸，加入盐酸溴己新，搅拌使溶解，得盐酸溴己新浓配液。
(三)制备盐酸溴己新注射液
取上述等渗剂浓配液和盐酸溴己新浓配液合并，再加注射用水至全量，加0.02％活性炭，搅匀，保温放置30分钟，过滤，测定中间体含量，用10％氢氧化钠调节pH值3.5-5.0，经0.45μm微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶或输液袋中，经常规灭菌，灯检，质检后制得盐酸溴己新注射液。
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