CN1513443A - 盐酸赖氨酸葡萄糖大容量注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种盐酸赖氨酸葡萄糖大容量注射液由作为活性成分的盐酸赖氨酸、葡萄糖与药用载体组成，其中盐酸赖氨酸、葡萄糖与药用载体以含0.01－3.00％的盐酸赖氨酸、0.01－5.00％葡萄糖与含99.99－95.00％药用载体(重量)的任意比例组成。本发明的另一目的是提供上述盐酸赖氨酸葡萄糖大容量注射液的制备方法，该方法包括下列步骤：制备等渗剂浓配液、制备盐酸赖氨酸葡萄糖浓配液、制备盐酸赖氨酸葡萄糖注射液。本发明的盐酸赖氨酸葡萄糖注射液可直接用于静脉输注，减除了现有用药情况中的稀释过程，避免交叉感染，并提高盐酸赖氨酸葡萄糖的临床应用水平及安全性，还便于病人使用。
Description
技术领域
本发明涉及一种药品注射液，尤其是一种盐酸赖氨酸葡萄糖大容量注射液及其制备方法。
背景技术
赖氨酸(Lysine)是肽激素和辅酶的前身物之一，它能促进体内丙酮酸的代谢，使其进一步氧化生成乙酰辅酶A，利于神经组织中的乙酰胆碱(Ach)合成，促进神经递质的代谢而兴奋神经中枢。赖氨酸有极强的透过血脑屏障的功能，可直接进入脑组织中，帮助神经组织的修复，还能影响呼吸链，并具有抗组织缺氧的功能，从而可以改善脑组织缺氧的状况和生理功能。用于脑病的辅助治疗，也可用于赖氨酸缺乏症，食欲不振、偏食、消瘦，能促进婴儿、儿童的正常生长发育，增强智力、可作为患有慢性疾病的儿童、成人和孕妇的辅助治疗；临床上还可用于慢性脑组织缺血、缺氧性疾病的脑保护剂，变可用于颅脑外伤。盐酸赖氨酸原料及注射液(小针剂)收载于中国药典。目前市场供应的主要只有水针剂，剂型较单一，静脉注射，静脉注射时用葡萄糖注射液稀释后使用。由于静脉注射前的取液混合，带来了一些缺点，不仅手续繁琐，而且容易受环境、器械的污染，使用者产生输液反应，如发烧、恶心、发冷、心跳过快或过缓等，严重时可危及病人的生命。
发明内容
本发明的目的在于克服上述缺点，研制盐酸赖氨酸与大输液的复合产品。本发明的另一目的是提供该大输液的制备方法
本发明的技术方案为：一种盐酸赖氨酸葡萄糖大容量注射液由作为活性成分的盐酸赖氨酸、葡萄糖与药用载体组成，其中盐酸赖氨酸、葡萄糖与药用载体以含0.01-3.00％的盐酸赖氨酸、0.01-5.00％葡萄糖与含99.99-95.00％药用载体(重量)的任意比例组成。本发明的盐酸赖氨酸葡萄糖注射液中的药用载体有抗氧剂亚硫酸氢钠、氮气；金属离子络合剂EDTA-2Na等，还有注射用水。本发明的盐酸赖氨酸葡萄糖注射液中可以不含或同时含有一种或几种抗氧剂。
本发明的另一目的是提供上述盐酸赖氨酸葡萄糖大容量注射液的制备方法，该方法包括下列步骤：1、制备等渗剂浓配液：取等渗剂加3倍量的注射用水，搅拌溶解，加入0.3％活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，得浓配液。2、制备盐酸赖氨酸葡萄糖浓配液：取注射用水适量，加入盐酸赖氨酸葡萄糖，搅拌使溶解，得盐酸赖氨酸葡萄糖浓配液。3、制备盐酸赖氨酸葡萄糖注射液：取上述等渗剂浓配液和盐酸赖氨酸葡萄糖浓配液合并，再加注射用水至全量，加0.05％活性炭，搅匀，保温放置30分钟，过滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.45μm微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶中，通氮气，经常规灭菌，灯检，质检后制得盐酸赖氨酸葡萄糖注射液。
本发明的盐酸赖氨酸葡萄糖大容量注射液可适用于各种规格的大输液。
本发明的优点在于：本发明的盐酸赖氨酸葡萄糖大容量注射液可直接用于静脉输注，减除了现有用药情况中的稀释过程，避免交叉感染，并提高盐酸赖氨酸葡萄糖的临床应用水平及安全性，还便于病人使用。
用于本发明的方法制得的盐酸赖氨酸葡萄糖注射液的检验报告如下：
品名：盐酸赖氨酸葡萄糖注射液
性状：本品为无色或几乎无色的澄明液体
鉴别：呈正反应
pH值：4.0-7.0
盐酸赖氨酸葡萄糖含量为标示量％：90.0-110.0％
有关物质：＜1.0％
其他：符合注射剂项下要求
无菌试验：合格
热原试验：合格
本发明的盐酸赖氨酸注射液溶血性试验报告如下：
样品：盐酸赖氨酸葡萄糖注射液
制备单位：熊澄伟
检测单位：江西医学院药理教研室
一、试验目的：
考察盐酸赖氨酸葡萄糖注射液静脉滴注时，是否引起机体溶血反应。
二、动物：
实验兔，体重2.1kg，江西省医学实验动物中心提供，合格证号：021-9703
三、方法：
取实验兔1只，自心脏取血约10ml，置烧杯中，用竹签搅拌去除纤维蛋白，然后将血移入刻度离心管内，加入生理盐水5-10ml，混匀后离心5分钟(2000-2500r/分)，去除上清液，再加生理盐水混匀离心，反复洗3-4次，至上清液呈无色透明方可用于试验。将所得红细胞用生理盐水稀释成2％的混悬液，备用。
取试管7支，编号排列于试管架上，按表1配比量依次加入2％红细胞悬液和生理盐水，将各管轻轻摇匀，混匀后，在37℃恒温箱中放置半小时，1～5号管分别加入不同量供试品，第6管仅加生理盐水作空白对照用，第7管仅加蒸馏水作阳性对照，混匀后，置37℃恒温箱中。开始每隔15分钟观察一次，1小时后每隔1小时观察一次。观察4小时，观察溶液是否出现溶血或凝聚现象。
四、结果：
供试品盐酸赖氨酸葡萄糖注射液溶血试验阴性。
表供试品对红细胞的影响
注：“+”表示溶血；“-”表示未出现溶血及红细胞凝聚。
五、结论：
以上结果提示：供试品溶血试验阴性，故可认为盐酸赖氨酸葡萄糖注射液溶血试验合格。
本发明的盐酸赖氨酸葡萄糖注射液过敏性试验报告如下：
样品：盐酸赖氨酸葡萄糖注射液
制备单位：熊澄伟
检测单位：江西医学院药理教研室
一、试验目的：
考察盐酸赖氨酸葡萄糖注射液静脉滴注时，是否会引起机体过敏反应。
二、动物：
健康豚鼠，雌雄各半，体重250-300g，上海新兴花木动物商店，合格证号：02-05-4
三、方法
取健康豚鼠16只，随机均分为2组，A组在第1、3、5天腹腔注射供试品0.5ml/只，B组同期腹腔注射5％新鲜鸡蛋清生理盐水溶液0.5ml/只使动物过敏。然后A、B两组再分别分成2组，A1组于首次注射后14天，由静脉注射供试品2ml/只进行攻击观察，A2组则于首次注射后21日同法进行攻击。B1、2组也分别于相应时期静脉注射5％新鲜鸡蛋清生理盐水溶液2ml/只进行攻击，密切观察注射后动物有无抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、休克、死亡等过敏反应。
四、结果
供试品盐酸赖氨酸葡萄糖注射液对豚鼠无明显过敏反应，阳性对照品5％新鲜鸡蛋清生理盐水溶液则引起豚鼠严重过敏反应。
表供试品对豚鼠的过敏反应
组别 鼠数 致敏剂量 攻击剂量 第14天过敏 第21天过敏
(只) 反应级数 反应级数
供试品 8 0.5ml/只 2ml/只 0级 0级
5％新鲜鸡蛋 8 0.5ml/只 2ml/只 4级 4级
清生理盐水溶液
五、结论
以上结果提示，供试品对豚鼠未能引起明显过敏反应，故可认为盐酸赖氨酸葡萄糖注射液过敏试验合格。
本发明的盐酸赖氨酸葡萄糖注射液局部刺激性试验报告如下：
样品：盐酸赖氨酸葡萄糖注射液
制备单位：熊澄伟
检测单位：江西医学院药理教研室
一、试验目的：
考察盐酸赖氨酸葡萄糖葡萄糖注射液静脉滴注时，是否会引起血管刺激性。
二、动物：
实验兔，雌雄各半，体重2.0-2.5kg，江西省医学实验动物中心提供，合格证号：021-9703
三、试验方法
取健康实验兔6只，固定1小时后，在其左耳缘静脉用4#头皮针静脉滴注一定量供试品(按临床用药量折算，1ml/分)，连续3天，每天1次；右耳用相同方法给予等量5％葡萄糖注射液。密切观察静脉有无扩张、痉挛以及局部有无充血、水肿等现象。在观察静脉的同时，在左右耳背相应部位无或少血管处分别皮下注射供试品和生理盐水溶液，皮丘直径约0.5cm，观察皮丘有无充血、水肿及消失时间。最后一次给药结束后，迅速切取离针尖前方约2cm处一段血管，用10％甲醛液固定，常规包埋，染色切片，显微镜下观察有无病理改变。
四、结果
肉眼观察皮丘部位：左右耳相对应部位皮丘均无明显充血、水肿等异常改变；在静脉滴注过程中，各兔给药及对照耳均未出现静脉扩张、痉挛及充血、水肿现象；病理学镜检表明：血管壁结构清楚，无扩张、充血及红细胞漏出现象。
五、结论
以上结果提示，供试品对兔耳缘静脉血管及兔耳皮下组织无明显刺激性，故可认为盐酸赖氨酸葡萄糖注射液的局部刺激符合规定。
盐酸赖氨酸葡萄糖注射液稳定性考察：
根据中国药典2000年版二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则要求，大输液质量稳定性考察经40℃加速6个月(相当于常温二年)和长期稳定性试验6个月稳定性考察，结果如下：
40℃加速六个月结果：
| 样品号 | 时间(月) | 含量(％) | pH值 | 澄明度 | 色泽 | |
| 盐酸赖氨酸 | 葡萄糖 | |||||
| 1 | 0 | 99.2 | 99.5 | 6.3 | 符合规定 | 符合规定 |
| 1 | 99.5 | 99.4 | 5.8 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 2 | 99.6 | 99.1 | 5.9 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 3 | 98.5 | 99.1 | 5.8 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 6 | 98.9 | 98.9 | 5.8 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 2 | 0 | 101.3 | 101.3 | 5.8 | 符合规定 | 符合规定 |
| 1 | 101.6 | 101.4 | 6.0 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 2 | 101.4 | 101.1 | 6.0 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 3 | 100.9 | 101.6 | 6.0 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 6 | 100.6 | 101.3 | 5.9 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 3 | 0 | 102.1 | 101.7 | 5.2 | 符合规定 | 符合规定 |
| 1 | 102.4 | 101.4 | 6.4 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 2 | 101.8 | 101.3 | 6.2 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 3 | 101.1 | 101.6 | 6.2 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 6 | 101.0 | 101.2 | 6.2 | 符合规定 | 符合规定 | |
长期试验6个月结果：
| 样品号 | 时间(月) | 含量(％) | pH值 | 澄明度 | 色泽 | |
| 盐酸赖氨酸 | 葡萄糖 | |||||
| 1 | 0 | 99.2 | 99.5 | 6.3 | 符合规定 | 符合规定 |
| 3 | 99.3 | 98.6 | 5.9 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 6 | 99.1 | 99.1 | 5.8 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 2 | 0 | 101.3 | 101.3 | 5.8 | 符合规定 | 符合规定 |
| 3 | 101.0 | 101.1 | 6.1 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 6 | 101.2 | 101.0 | 6.0 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 3 | 0 | 102.1 | 101.7 | 5.2 | 符合规定 | 符合规定 |
| 3 | 101.9 | 101.2 | 6.2 | 符合规定 | 符合规定 | |
| 6 | 101.5 | 101.0 | 6.3 | 符合规定 | 符合规定 | |
结论：为期六个月的加速试验和长期稳定性试验说明本品初步稳定性较好，本品常温二年内质量稳定。
具体实施方式
实例1：制备抗氧剂、金属离子络合剂浓配液
取亚硫酸氢钠、EDTA-2Na，加注射用水15000ml，搅拌溶解，加入45g活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，得浓配液。
实例2：制备葡萄糖浓配液
取注射用葡萄糖5000g，加注射用水15000ml，搅拌溶解，加入45g活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，得浓配液。
实例3：制备盐酸赖氨酸浓配液
取注射用水适量，加入盐酸赖氨酸500g，搅拌使溶解，得盐酸赖氨酸浓配液。
实例4：制备含抗氧剂亚硫酸氢钠的盐酸赖氨酸葡萄糖注射液
取实例1抗氧剂、金属离子络合剂浓配液，实例2葡萄糖浓配液和实例3盐酸赖氨酸浓配液合并，再加注射用水至100000ml，加50g活性炭，搅匀，保温放置30分钟，过滤，用0.1mol/L HCl和0.1mol/L Na0H调节pH值4.0-7.0，测定中间体含量，合格后经0.45μm微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶或输液袋中通氮气，经115℃热压灭菌30分钟，冷却后灯检，成品检验后即得盐酸赖氨酸葡萄糖注射液。
实例5：制备含抗氧剂焦亚硫酸钠的盐酸赖氨酸葡萄糖注射液
按实例1-3的方法，以焦亚硫酸钠代替亚硫酸氢钠作为原料制得。
实例6：制备含抗氧剂无水硫酸钠的盐酸赖氨酸葡萄糖注射液
按实例1-3的方法，以无水硫酸钠代替亚硫酸氢钠作为原料制得。
实例7：制备含抗氧剂硫代硫酸钠的盐酸赖氨酸葡萄糖注射液
按实例1-3的方法，以硫代硫酸钠代替亚硫酸氢钠作为原料制得。
Claims (4)
1、一种盐酸赖氨酸大容量注射液，其特征在于：该药盐酸赖氨酸大容量注射液由盐酸赖氨酸、葡萄糖作为活性成分与药用载体组成，它可以按重量比为含0.01-3.00％的盐酸赖氨酸、0.01-10.0％葡萄糖与含99.99-95.00％的药用载体以任意比例组成。
2、根据权利要求1所述的盐酸赖氨酸大容量注射液，其特征在于其中所述的药用载体有抗氧剂、金属离子络合剂和注射用水。
3、根据权利要求1和2所述的盐酸赖氨酸大容量注射液，其特征在于该注射液中可以同时含有多种抗氧剂。
4、一种如权利要求1所述的盐酸赖氨酸大容量注射液的制备方法，其特征在于该制备方法包括下列步骤：
(一)制备葡萄浓配液
取葡萄糖加3倍量的注射用水，搅拌溶解，加入0.3％活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，得浓配液；
(二)制备盐酸赖氨酸浓配液
取注射用水适量，加入盐酸赖氨酸，搅拌使溶解，得盐酸赖氨酸浓配液；
(三)制备盐酸赖氨酸葡萄糖注射液
取上述等渗剂浓配液，加入抗氧剂、金属离子络合剂，溶解后加入盐酸赖氨酸浓配液，再加注射用水至全量，加0.05％活性炭，搅匀，保温放置30分钟，过滤，测定中间体含量，用10％氢氧化钠调节pH值4.0-7.0，经0.45μm微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶或输液袋中，经常规灭菌，灯检，质检后制得盐酸赖氨酸葡萄糖注射液。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA031504124A CN1513443A (zh) | 2003-08-15 | 2003-08-15 | 盐酸赖氨酸葡萄糖大容量注射液及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA031504124A CN1513443A (zh) | 2003-08-15 | 2003-08-15 | 盐酸赖氨酸葡萄糖大容量注射液及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1513443A true CN1513443A (zh) | 2004-07-21 |
Family
ID=34240524
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| CNA031504124A Pending CN1513443A (zh) | 2003-08-15 | 2003-08-15 | 盐酸赖氨酸葡萄糖大容量注射液及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1513443A (zh) |
-
2003
- 2003-08-15 CN CNA031504124A patent/CN1513443A/zh active Pending
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