CN1559417A - 天麻素静脉注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种天麻素静脉注射液，该药天麻素静脉注射液由天麻素作为活性成分与药用载体组成。药用载体有等渗调节剂、助溶剂、抗氧剂、稳定剂、金属离子络合剂和注射用水。该天麻素静脉注射液的制备方法包括浓配法、直接稀配法。本发明的优点在于：克服小针剂局限于用于肌肉注射的缺点，研制天麻素静脉注射液。本发明的天麻素静脉注射液可直接用于静脉输注，增加了天麻素的临床给药途径。

Description

天麻素静脉注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物注射液及其制备方法，尤其是一种天麻素静脉注射液及其制备方法。

背景技术

天麻素(Gastrodine，天麻甙)是天麻的主要有效成分，现已人工合成。动物实验表明天麻素具有多种药理作用，但以对中枢神经系统作用更为突出。药理实验表明天麻素可恢复大脑皮质兴奋与抑制过程间的平衡，产生镇静、安眠和镇痛等中枢抑制作用。用于神经衰弱、神经衰弱综合征及血管神经性头痛等症(如偏头痛、三叉神经痛、枕骨大神经痛等)；亦可用于脑外伤性综合征、眩晕症如美尼尔病、药性眩晕、外伤性眩晕、突发性耳聋、前庭神经元炎、椎基底动脉供血不足等。天麻素原料及小针剂收载于国家药品监督管理局药品标准。目前市场供应的主要有小针剂，片剂、胶囊剂。小针剂用于肌肉注射。

发明内容

本发明的目的在于克服小针剂局限于用于肌肉注射的缺点，研制天麻素静脉注射液。另一目的是提供上述天麻素静脉注射液的制备方法

本发明的技术方案为：一种天麻素静脉注射液，该药天麻素静脉注射液由天麻素作为活性成分与药用载体组成。药用载体有等渗调节剂、助溶剂、抗氧剂、稳定剂、金属离子络合剂和注射用水。每1000ml注射液中含有天麻素20mg～5000mg。该注射液中可以同时含有一种或多种药用载体。该天麻素静脉注射液的制备方法包括下列步骤：浓配法：a、制备等渗调节剂浓配液，取等渗调节剂加3倍量的注射用水，搅拌溶解，加入0.3％活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，得浓配液；b、制备天麻素浓配液，取注射用水适量，加入助溶剂搅拌使溶解后，加入天麻素，搅拌使溶解，得天麻素浓配液；c、制备天麻素静脉注射液，取上述等渗剂浓配液，加入抗氧剂、金属离子络合剂，溶解后加入天麻素浓配液，再加注射用水至全量，加0.05％活性炭，搅匀，保温放置30分钟，过滤，测定中间体含量，用盐酸或氢氧化钠调节pH值，经0.45μm微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶或输液袋中，经常规灭菌，灯检，质检后制得天麻素静脉注射液。

该天麻素静脉注射液的另一制备方法包括下列步骤：直接稀配法：取注射用水适量，加入金属离子络合剂、助溶剂、等渗调节剂、抗氧剂、稳定剂、天麻素搅拌溶解，加注射用水至全量。加0.05％活性炭，搅匀，保温放置30分钟，过滤，测定中间体含量，用盐酸或氢氧化钠调节pH值，经0.45μm微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶或输液袋中，经常规灭菌，灯检，质检后制得天麻素静脉注射液。

本发明的优点在于：克服小针剂局限于用于肌肉注射的缺点，研制天麻素静脉注射液。本发明的天麻素静脉注射液可直接用于静脉输注，增加了天麻素的临床给药途径。

用于本发明的方法制得的天麻素静脉注射液的检验报告如下：

品名：天麻素注射液    性状：本品为无色或几乎无色的澄明液体

鉴别：呈正反应        天麻素含量为标示量％：90.0-110.0％

pH值：3.5-7.5         其他：符合注射剂项下要求

有关物质：＜1.0％     无菌试验：符合规定

热原试验：符合规定

本发明的天麻素静脉注射液溶血性试验报告如下：

样  品：天麻素静脉注射液

制备单位：张嵩

检测单位：江西医学院科研处

一、试验目的：

考察天麻素静脉注射液静脉滴注时，是否引起机体溶血反应。

二、动物：

实验兔，体重2.1kg，江西省医学实验动物中心提供，合格证号：021-9703

三、方法：

取实验兔1只，自心脏取血约10ml，置烧杯中，用竹签搅拌去除纤维蛋白，然后将血移入刻度离心管内，加入生理盐水5-10ml，混匀后离心5分钟(2000-2500r/分)，去除上清液，再加生理盐水混匀离心，反复洗3-4次，至上清液呈无色透明方可用于试验。将所得红细胞用生理盐水稀释成2％的混悬液，备用。

取试管7支，编号排列于试管架上，按表1配比量依次加入2％红细胞悬液和生理盐水，将各管轻轻摇匀，混匀后，在37℃恒温箱中放置半小时，1～5号管分别加入不同量供试品，第6管仅加生理盐水作空白对照用，第7管仅加蒸馏水作阳性对照，混匀后，置37℃恒温箱中。开始每隔15分钟观察一次，1小时后每隔1小时观察一次。观察4小时，观察溶液是否出现溶血或凝聚现象。

四、结果：供试品天麻素静脉注射液溶血试验阴性。

表1  供试品对红细胞的影响

注：“+”表示溶血；“-”表示未出现溶血及红细胞凝聚。

五、结论：

以上结果提示：供试品溶血试验阴性，故可认为天麻素静脉注射液溶血试验合格。

本发明的天麻素静脉注射液过敏性试验报告如下：

样  品：天麻素静脉注射液

制备单位：张嵩

检测单位：江西医学院科研处

一、试验目的：

考察天麻素静脉注射液静脉滴注时，是否会引起机体过敏反应。

二、动物：

健康豚鼠，雌雄各半，体重250-300g，上海新兴花木动物商店，合格证号：02-05-4

三、方法

取健康豚鼠16只，随机均分为2组，A组在第1、3、5天腹腔注射供试品0.5ml/只，B组同期腹腔注射5％新鲜鸡蛋清生理盐水溶液0.5ml/只使动物过敏。然后A、B两组再分别分成2组，A1组于首次注射后14天，由静脉注射供试品2ml/只进行攻击观察，A2组则于首次注射后21日同法进行攻击。B1、2组也分别于相应时期静脉注射5％新鲜鸡蛋清生理盐水溶液2ml/只进行攻击，密切观察注射后动物有无抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、休克、死亡等过敏反应。

四、结果

供试品天麻素静脉注射液对豚鼠无明显过敏反应，阳性对照品5％新鲜鸡蛋清生理盐水溶液则引起豚鼠严重过敏反应。

表2供试品对豚鼠的过敏反应

组  别    鼠数    致敏剂量    攻击剂量   第14天过敏  第21天过敏

          (只)                            反应级数    反应级数

供试品     8      0.5ml/只     2ml/只        0级         0级

5％新鲜鸡蛋    8         0.5ml/只       2ml/只     4级    4级

清生理盐水溶液

五、结论

以上结果提示，供试品对豚鼠未能引起明显过敏反应，故可认为天麻素静脉注射液过敏试验合格。

本发明的天麻素静脉注射液局部刺激性试验报告如下：

样  品：天麻素静脉注射液

制备单位：张  嵩

检测单位：江西医学院科研处

一、试验目的：

考察天麻素静脉注射液静脉滴注时，是否会引起血管刺激性。

二、动物：

实验兔，雌雄各半，体重2.0-2.5kg，江西省医学实验动物中心提供，合格证号：021-9703

三、试验方法

取健康实验兔6只，固定1小时后，在其左耳缘静脉用4#头皮针静脉滴注一定量供试品(按临床用药量折算，1ml/分)，连续3天，每天1次；右耳用相同方法给予等量5％葡萄糖注射液。密切观察静脉有无扩张、痉挛以及局部有无充血、水肿等现象。在观察静脉的同时，在左右耳背相应部位无或少血管处分别皮下注射供试品和生理盐水溶液，皮丘直径约0.5cm，观察皮丘有无充血、水肿及消失时间。最后一次给药结束后，迅速切取离针尖前方约2cm处一段血管，用10％甲醛液固定，常规包埋，染色切片，显微镜下观察有无病理改变。

四、结果

肉眼观察皮丘部位：左右耳相对应部位皮丘均无明显充血、水肿等异常改变；在静脉滴注过程中，各兔给药及对照耳均未出现静脉扩张、痉挛及充血、水肿现象；病理学镜检表明：血管壁结构清楚，无扩张、充血及红细胞漏出现象。

五、结论

以上结果提示，供试品对兔耳缘静脉血管及兔耳皮下组织无明显刺激性，故可认为天麻素静脉注射液的局部刺激符合规定。

           天麻素静脉注射液稳定性考察：

根据中国药典2000年版二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则要求，大输液质量稳定性考察经40℃加速6个月(相当于常温二年)和长期稳定性试验6个月稳定性考察，结果如下：

40℃加速六个月结果：

样品号

时间

含量(％)

pH值

澄明度

色泽

	(月)	天麻素	葡萄糖
							1	0	99.2	99.5	6.3	符合规定	符合规定
1	99.5	99.4	5.8	符合规定	符合规定
						2		99.6	99.1	5.9	符合规定	符合规定
3	98.5	99.1	5.8	符合规定	符合规定
						6		98.9	98.9	5.8	符合规定	符合规定
2	0	101.3	101.3	5.8	符合规定								符合规定
						1	101.6	101.4	6.0	符合规定	符合规定
	2	101.4	101.1	6.0	符合规定							符合规定
						3	100.9	101.6	6.0	符合规定	符合规定
	6	100.6	101.3	5.9	符合规定							符合规定
						3	0	102.1	101.7	5.2	符合规定		符合规定
1	102.4	101.4	6.4	符合规定	符合规定
							2	101.8	101.3	6.2	符合规定	符合规定
3	101.1	101.6	6.2	符合规定	符合规定
							6	101.0	101.2	6.2	符合规定	符合规定

长期试验6个月结果：

样品号	时间(月)	含量(％)		pH值	澄明度	色泽
							天麻素	葡萄糖
		1	0						99.2	99.5	6.3	符合规定	符合规定
3	99.3			98.6	5.9	符合规定	符合规定
			6					99.1	99.1	5.8	符合规定	符合规定
2	0			101.3	101.3	5.8	符合规定						符合规定
		3	101.0					101.1	6.1	符合规定	符合规定
	6			101.2	101.0	6.0	符合规定					符合规定
		3	0					102.1	101.7	5.2	符合规定		符合规定
3	101.9			101.2	6.2	符合规定	符合规定
			6					101.5	101.0	6.3	符合规定	符合规定

结论：为期六个月的加速试验和长期稳定性试验说明本品初步稳定性较好，本品常温二年内质量稳定。

具体实施方式

一种天麻素静脉注射液，一种可直接用于静脉输注的天麻素注射液。本发明的天麻素静脉注射液其特征在于该药天麻素静脉注射液由天麻素作为活性成分与药用载体组成，每1000ml注射液中含有天麻素20mg～5000mg，余量为注射用水、等渗调节剂(如葡萄糖、氯化钠、木糖醇、甘露醇、右旋糖酐等)、助溶剂、抗氧剂、稳定剂和金属离子络合剂等。本发明的天麻素静脉注射液中可以不含或同时含有一种或几种药物载体。

本发明的，该方法包括下列步骤：

1、浓配法

1.1制备等渗调节剂浓配液

取等渗调节剂加3倍量的注射用水，搅拌溶解，加入0.3％活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，得浓配液。

1.2制备天麻素浓配液

取注射用水适量，加入助溶剂搅拌使溶解后，加入天麻素，搅拌使溶解，得天麻素浓配液。

1.3制备天麻素静脉注射液

取上述等渗剂浓配液，加入抗氧剂、金属离子络合剂，溶解后加入天麻素浓配液，再加注射用水至全量，加0.05％活性炭，搅匀，保温放置30分钟，过滤，测定中间体含量，用盐酸或氢氧化钠调节pH值，经0.45μm微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶或输液袋中，经常规灭菌，灯检，质检后制得天麻素静脉注射液。

2直接稀配法

取注射用水适量，加入金属离子络合剂、助溶剂、等渗调节剂、抗氧剂、稳定剂、天麻素搅拌溶解，加注射用水至全量。加0.05％活性炭，搅匀，保温放置30分钟，过滤，测定中间体含量，用盐酸或氢氧化钠调节pH值，经0.45μm微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶或输液袋中，经常规灭菌，灯检，质检后制得天麻素静脉注射液。

Claims (6)

1、一种天麻素静脉注射液，其特征在于：该药天麻素静脉注射液由天麻素作为活性成分与药用载体组成。

2、根据权利要求1所述的天麻素静脉注射液，其特征在于：药用载体包括等渗调节剂、助溶剂、抗氧剂、稳定剂、金属离子络合剂和注射用水。

3、根据权利要求1所述的天麻素静脉注射液，其特征在于：每1000ml注射液中含有天麻素20mg～5000mg。

4、根据权利要求1所述的天麻素静脉注射液，其特征在于：该注射液中可以同时含有一种或多种药用载体。

5、根据权利要求1所述的天麻素静脉注射液，其特征在于：该天麻素静脉注射液的制备方法包括下列步骤：

浓配法：a、制备等渗调节剂浓配液，取等渗调节剂加3倍量的注射用水，搅拌溶解，加入0.3％活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，得浓配液；b、制备天麻素浓配液，取注射用水适量，加入助溶剂搅拌使溶解后，加入天麻素，搅拌使溶解，得天麻素浓配液；c、制备天麻素静脉注射液，取上述等渗剂浓配液，加入抗氧剂、金属离子络合剂，溶解后加入天麻素浓配液，再加注射用水至全量，加0.05％活性炭，搅匀，保温放置30分钟，过滤，测定中间体含量，用盐酸或氢氧化钠调节pH值，经0.45μm微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶或输液袋中，经常规灭菌，灯检，质检后制得天麻素静脉注射液。

6、根据权利要求1所述的天麻素静脉注射液，其特征在于：该天麻素静脉注射液的另一制备方法包括下列步骤：

直接稀配法：取注射用水适量，加入金属离子络合剂、助溶剂、等渗调节剂、抗氧剂、稳定剂、天麻素搅拌溶解，加注射用水至全量。加0.05％活性炭，搅匀，保温放置30分钟，过滤，测定中间体含量，用盐酸或氢氧化钠调节pH值，经0.45μm微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶或输液袋中，经常规灭菌，灯检，质检后制得天麻素静脉注射液。