CN1827099A - 一种静脉给药的银杏内酯b针剂及其制备方法、应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物制剂的给药方法及制备方法，更具体地说，涉及一种静脉给药的银杏内酯B针剂及其制备方法、应用。一种静脉给药的银杏内酯B针剂，其特征在于由治疗有效量的银杏内酯B加溶剂制成小容量注射剂，其中银杏内酯B与溶剂重量配比为：1∶20～50。溶剂是乙醇、水、丙二醇中的一种或混合物。由以下步骤制备：用乙醇将银杏内酯B基本溶解，充分搅拌或者超声处理至完全溶解，再加入溶剂至银杏内酯B浓度为1mg/g～50mg/g，调节溶液pH值3～11后，经中间体检测、过滤、灌封、灭菌、灯检，即得一种静脉给药的银杏内酯B针剂。一种静脉给药的银杏内酯B针剂在治疗中风、冠心病、及其它涉及血小板凝聚引起的心脑血管病药物中的应用。

Description

一种静脉给药的银杏内酯B针剂及其制备方法、应用

技术领域

本发明涉及一种药物制剂的给药方法及制备方法，更具体地说，涉及一种静脉给药的银杏内酯B针剂及其制备方法、应用。

背景技术

随着银杏叶研究的发展，现已证明：银杏叶的活性成分主要是黄酮和内酯类化合物。银杏内酯是仅在银杏叶中发现的一类具有特殊结构及显著药理活性的重要成分，迄今尚未发现存在于其他任何植物中。更重要的是它们具有独特的药理作用和治疗价值。银杏内酯类化合物有：银杏内酯A(BN52020)、银杏内酯B(BN52021)、银杏内酯C(BN52022)、银杏内酯M(BN52023)、银杏内酯J(SN52024)及白果内酯，已证明银杏内酯均为强血小板活化因子(plateletacllvatfactor，PAF)受体拮抗剂。随着对银杏叶中有效药用成分的明确，单一有效成分新药成为近十年来法国、英国、德国和美国等国家竞相开发的目标。对银杏叶中有效成分的深人研究，发现银杏内酯B具有更高的药用价值。

银杏内酯B纯品(BN52021)目前国外已经应用于II、III期临床，用于休克、烧伤、中风、移植排斥和血液透析等试验，还可能为预防和治疗过敏性哮喘提供一类新的药物。由于银杏内酯B的理化性质特殊，将银杏内酯B制成溶液剂较为困难。因此，寻找出适合国内现有制药设备工艺的制备方法，以及充分发挥银杏内酯B药效的给药途径，成为国内银杏开发的重要课题。

发明内容

本发明的目的在于解决上述研究的难点，提供了一种静脉给药的银杏内酯B针剂及其制备方法、应用，提供一种银杏内酯B的静脉给药途径，并为实现此给药途径提供了一种静脉给药的银杏内酯B针剂的制备方法。

一种静脉给药的银杏内酯B针剂及其制备方法、应用是采取以下方案实现：

一种静脉给药的银杏内酯B针剂，是由治疗有效量的银杏内酯B加溶剂制成小容量注射剂，其中银杏内酯B与溶剂重量配比为1∶20～500。将银杏内酯B制成针剂(小容量注射液)后，供静脉注射或静脉滴注给药。

所述的溶剂是乙醇、水、丙二醇中的一种或混合物。

一种静脉给药的银杏内酯B针剂的制备方法由以下步骤制备：用溶剂将银杏内酯B基本溶解，充分搅拌或者超声处理至完全溶解，再加入溶剂至银杏内酯B浓度为1mg/ml～50mg/ml，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液，调节溶液pH值3～11后，经中间体检测、过滤、灌封、灭菌、灯检、包装，即得银杏内酯B针剂，其中银杏内酯B与溶剂重量配比为1∶20～500。

其中制备时所用的溶剂是乙醇、丙二醇、水中的一种或混合物。

其中制备时所用的溶剂选取用水时，须加表面活性剂，表面活性剂选用静脉注射液使用的非离子表面活性剂，采用司盘、吐温、泊洛沙姆中的一种，银杏内酯B与表面活性剂重量配比为1∶0.1～0.5。。

上述一种静脉给药的银杏内酯B针剂在治疗中风、冠心病及其它涉及血小板凝聚引起的心脑血管病药物中的应用。

本发明解决了银杏内酯B难以制成合适针剂的问题，所得针剂可静脉使用。本发明制成的小容量注射剂可供静脉注射使用，或者供静脉滴注使用。能充分发挥其药效，制得的样品性质稳定，无明显的降解产物，符合国家对静脉使用针剂的质量要求。药效学研究表明，制得的样品对动物模型有明显的治疗作用。本发明制备的一种静脉给药的银杏内酯B针剂可应用于治疗中风、冠心病、及其它涉及血小板凝聚引起的心脑血管病。

附图说明

附图1是TIC染色后各组脑组织的梗死范围切片图。

图中A溶剂对照组；B银杏内酯B 5mg/kg组；C银杏内酯B 10mg/kg。

具体实施方式

以下通过实施例，结合药效学试验结果，进一步说明本发明，下述实施例仅用于说明本发明而对本发明没有限制。

实施例1

处方：

        银杏内酯B            2g

        乙醇                 1000g

制法：称取处方量的银杏内酯B精制品，加乙醇1000g溶解，超声处理至完全溶解，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液，调节溶液pH值3，经中间体检测、过滤、灌封、灭菌、灯检、包装，即得一种静脉给药的银杏内酯B针剂。

实施例2

处方：

        银杏内酯B            2g

        乙醇                 500g

        注射用水             500g

制法：称取处方量的银杏内酯B，加乙醇500g溶解，超声处理至完全溶解，加入注射用水500g，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液，调节溶液pH值4.7，经中间体检测、过滤、灌封、灭菌、灯检、包装，即得一种静脉给药的银杏内酯B针剂。

实施例3

处方：

        银杏内酯B            10g

        吐温-80              5g

        乙醇                 495g

        注射用水             500g

制法：称取处方量的银杏内酯B，加乙醇500g溶解，加入吐温-80约5g，加入注射用水500g，超声处理至完全溶解，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液，调节溶液pH值4.9，经中间体检测、过滤、灌封、灭菌、灯检、包装，即得一种静脉给药的银杏内酯B针剂。

实施例4

处方：

        银杏内酯B            10g

        吐温-80              1g

        乙醇                99g

        注射用水            100g

制法：称取处方量的银杏内酯B，加乙醇100g溶解，加入吐温-80约1g，加入注射用水100g，超声处理至完全溶解，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液，调节溶液pH值11，经中间体检测、过滤、灌封、灭菌、灯检，即得一种静脉给药的银杏内酯B针剂。

实施例5

处方：

        银杏内酯B          10g

        乙醇               100g

        丙二醇             900g

制法：称取处方量的银杏内酯B，加乙醇100g溶解，加入吐温-80约5g，超声处理至完全溶解，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液，调节溶液pH 4.6，经中间体检测、过滤、灌封、灭菌、灯检、包装，即得一种静脉给药的银杏内酯B针剂。

银杏内酯B注射液抗大鼠大脑中动脉阻断致局灶性缺血再灌注损伤作用

地点：东南大学医学院药理教研室

试验目的：证实双萜类化合物银杏内酯B的抗大鼠脑局灶性缺血再灌注损伤作用。

实验材料：

1、受试药品与给药

银杏内酯B注射液，提供单位：江苏鹏鹞药业有限公司；

给药体积1mlkg(用生理盐水配制)。阻塞前20min给药，速度0.2g/min。

2、试剂与实验仪器

丙二醛(MDA)测定试剂盒，超氧化物(SOD)测定试剂盒，蛋白定量试剂盒(均为南京建成生物工程研究所提供)，2，3，5，-三苯基氯化四氮唑(TTC，上海化学试剂公司，用1％磷酸盐PBS溶液配制成2％工作液)，752型紫外分光光度计(上海医用分析仪器厂)。

3、试验动物

健康雄性SD大鼠80只，体重250～300g，10周龄，SPF级，南京军区总院实验动物科提供。在室温18～22℃、12h明/暗交替条件下饲养3d，自由取食，饮清洁水。所有对大鼠的实验程序已经动物伦理委员会批准。

实验方法与结果：

大鼠脑局灶性缺血再灌注损伤模型制备：将直径2.8mm的尼龙线一端仔细打磨光滑，在距此端18mm、20mm、22mm处做标志。采用改良Koizumi法(4)制作大脑中动脉阻断(MACO)模型，手术过程中监测肛温，使之保持在37±0.5℃。大鼠用水合氯醛麻醉(300mg/kg，ip)，颈部腹侧正中切口，暴露气管和右侧颈总动脉，在颈内动脉和颈外动脉分支点，从近心端结扎颈总动脉，从分支处分离结扎颈外动脉，距分支处2mm在颈总动脉上剪一小切口，由切口处向颈内动脉放入栓塞线约20mm或遇到阻力后。缝合颈部皮肤切口。约10mm栓塞线留置在颈部切口外。缺血2h后拔出栓塞线约10mm，使血流再通。再灌注22h，剔除死亡或无神经功能缺失行为的大鼠。伪手术组大鼠除颈动脉不插栓线外，其它同缺血再灌注模型组。

神经功能行为学评分：按照Longa的5分法进行神经功能行为学评分，0分：无神经缺损症状；1分：右前肢不能完全伸直；2分：向右旋转；3分：向右侧倾倒；4分：不能行走或昏迷。

梗死区范围测定：再灌注末将大鼠断头处死，迅速取出大脑，置于-20℃环境下保留10min后，取出脑，从前端开始冠状面连续切脑片厚度约2mm，每脑切5片，切下脑片立即放入2％TTC溶液，溶液置于37℃密闭不透光环境下15min后，用10％甲醛溶液固定24h，梗死区为白色，正常区为红色(6)(见图1)。将梗死区和正常区分离，分别称重，用梗死区所占全脑重量的百分比表示梗死区范围。

结果显示银杏内酯B 1mg预处理对大鼠MACO后，神经功能缺失所致的行为学改变，与溶剂对照组比较差别无统计学意义，银杏内酯B的5mg和0mg组行为学分值有意义低于溶剂对照组对应值(P＜0.05，下表)。

银杏内酯B对大鼠脑局灶性缺血再灌注损伤神经功能缺失评分的影响。 X±s。

组别	例数	剂量(mg/kg)	评分
				溶剂对照组	5		3.20±0.83
银杏内酯B	666	1510	2.83±0.752.33±1.211.83±0.751)

注：1)为与溶剂对照组比较P＜0.05

大鼠局灶性脑缺血2h再灌注22h后的脑梗死体积，其中5mg/kg和10m/kg组值与溶剂对照组值比较，差别有统计学意义(P＜0.05)，银杏内酯B 5mg似有减小脑梗死体积的作用，但与溶剂对照组比较差别无统计学意义(见附图1和下表)。

银杏内酯B对大鼠脑局灶性缺血再灌注损伤后脑梗死体积的影响。 X±s。

组别	例数	剂量(mg/kg)	梗死体积(％)
				溶剂对照组	5		38.20±2.39
银杏内酯B	666	1510	36.16±2.7126.17±2.561)22.50±1.521)

注：1)为与溶剂对照组比较P＜0.05

讨论：

大脑中动脉阻断模型一种很好的研究脑缺血再灌注损伤以及其相关药物的动物模型，因为大脑中动脉是临床栓塞最常见的部位，且模仿人脑卒中的病理损伤。本实验利用该模型证实银杏内酯B 1～10mg/kg剂量依赖地减少脑梗死的体积，但行为学指标的改善仅10mg/kg组。

Claims (6)

1、一种静脉给药的银杏内酯B针剂，其特征在于由治疗有效量的银杏内酯B加溶剂制成小容量注射剂，其中银杏内酯B与溶剂重量配比为1∶20～500。

2、根据权利要求1所述的一种静脉给药的银杏内酯B针剂，其特征在于溶剂是乙醇、水、丙二醇中的一种或混合物。

3、一种静脉给药的银杏内酯B针剂的制备方法，其特征在于由以下步骤制备：用溶剂将银杏内酯B基本溶解，充分搅拌或者超声处理至完全溶解，再加入溶剂至银杏内酯B浓度为1mg/ml～50mg/ml，调节溶液pH值3～11后，经中间体检测、过滤、灌封、灭菌、灯检，即得一种静脉给药的银杏内酯B针剂，其中银杏内酯B与溶剂重量配比为1∶20～500。

4、根据权利要求3所述的一种静脉给药的银杏内酯B针剂的制备方法，其特征在于其中制备时所用的溶剂是乙醇、丙二醇、水中的一种或混合物。

5、根据权利要求3或4所述的一种静脉给药的银杏内酯B针剂的制备方法，其特征在于其中制备时所用的溶剂选用水时，需加表面活性剂，表面活性剂选用静脉注射液使用的非离子表面活性剂，表面活性剂采用司盘、吐温、泊洛沙姆中的一种，银杏内酯B与表面活性剂重量配比为1∶0.1～0.5。

6、权利要求1或3所述的一种静脉给药的银杏内酯B针剂在治疗中风、冠心病、及其它涉及血小板凝聚引起的心脑血管病药物中的应用。