CN104415044A - 一种治疗中风及其后遗症的药物组合物及其制剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于中药制剂技术领域，具体涉及一种抗中风及其后遗症的药物组合物及注射液的制备工艺，其中银杏内酯B10～100份、天麻素100～1000份。本发明克服了现有技术中的不足，提供了一种由银杏内酯B和天麻素组合而成的中药注射液的制备方法，用于中风、中风后遗症、血管性痴呆、眩晕、偏头痛等脑血管疾病的治疗药物。

Description

一种治疗中风及其后遗症的药物组合物及其制剂

技术领域

本发明属于中药制剂技术领域，具体涉及一种抗中风及其后遗症的药物组合物及注射液的制备工艺。 

背景技术

中风，又称脑血管意外或脑卒中，以猝然昏倒、不省人事，伴发口眼歪斜、语言不利、半身不遂或无昏倒而突然出现半身不遂为主要症状的一类疾病。一般分为出血性脑中风如脑溢血、蛛网膜下腔出血和缺血性中风如脑动脉血栓形成、脑栓塞两大类。此病多发于40岁以上，原有动脉粥样硬化、高血压病、脑血管畸形的病人，由于情绪波动、忧思恼怒、精神过度紧张等因素诱发作用下，造成血管破裂或堵塞，使脑血液循环障碍，形成脑组织缺血、水肿、缺氧等病理变化，导致神经功能障碍，从而相应出现一系列中风病症状，如头痛、眩晕等。 

目前，用于治疗中风的西药主要为溶栓药和通道阻滞剂，有相当大的副作用。近年来治疗脑血管疾病的中药制剂也有很多，常见的如银杏叶提取物、天麻提取物、三七提取物、灯盏花提取物、红花提取物等多种，疗效确切，但多为单一功能为主，无法综合治疗中风病机和症状，做到标本兼治。 

下面的详细描述将有助于理解本发明： 

现有公开资料显示：自20世纪60年代开始，许多国家采用现代分离技术对银杏叶的化学成分进行研究，经药理实验和临床验证，发现银杏叶的多方面生物活性与其所含特定化学成分有关。德国Willamar Schwabe首次注册了银杏叶的一种简单提取物，并于1972年申请了专利(W Schwabe DE176708和DE2117429)，定名为EGb761，其主要成分分别有(1)黄酮苷类：对心脑血管疾病，高血脂，高血压，清除氧自由基具有显著的疗效，是目前世界上治疗该类疾病最显著的药物。 

(2)银杏内酯A、B、C、M类：是血小板活化因子(PAF)拮抗剂，是银杏叶中最重要的活性成分，是治疗神经系统疾病的特效药物，其中活性最强的即银杏内酯B。 

(3)白果内酯类：白果内酯有很强的生物活性，为神经精神病药物，对因年老的呆傻症有奇异的疗效，它能抗神经末梢的衰老，被誉为真正抗衰老化学物质。 

天麻为兰科多年生草本植物天麻的干燥块茎。是一味常用而较名贵的中药，早在二千多年前就己入药。 

本草记载：天麻润而不燥，主入肝经，长于平肝息风，凡肝风内动、头目眩晕之症，不 论虚实，均为要药。 

现代研究发现天麻主要含有酚类化合物及其苷类如香荚兰醇，天麻素、天麻甙元(对羟基苯甲醇)等，天麻素是天麻的主要成分，含量高达0.33％—0.67％。 

天麻的主要生理功能有抗惊厥，镇静、催眠，镇痛，显著降压、抗衰老等作用。 

现代中药对于脑梗死、眩晕、头痛等脑中风及中风后遗症的治疗基本有三种方式方法，一种倾向于沿袭传统复方入药治疗，如血府逐瘀汤，桃仁四物汤、华佗再造丸等，这些传统复方药味多，成分复杂，服用量大，满足不了现代用药的需求;第二种采用西医西药理论，或溶栓，或降压、或抗凝、或止痛等。但往往忽视综合治疗的意义;第三种结合了中西医药的优点，采用中医的标本兼治、综合治疗的理论，组合了西药研究的思路，将传统中医复方进行重新组方、拆方、精制、提纯，最终形成新配方。 

发明内容

本发明克服了现有技术中的不足，提供了一种由银杏内酯B和天麻素组合而成的中药注射液的制备方法，用于中风、中风后遗症、血管性痴呆、眩晕、偏头痛等脑血管疾病的治疗药物。 

本发明提供的注射液中主要活性成分是分别从天然中药材银杏叶、天麻中提取的银杏内酯B和天麻素组合而成，所用成分的重量配比为银杏内酯B10～100份，天麻素100～1000份，优选配比为银杏内酯B20～60份，天麻素300～800份，最佳优选配方为银杏内酯B40份，天麻素600份。本发明的注射液中主要药用成分银杏内酯B及天麻素的含量均在95％以上，该注射液还可以是银杏内酯B及天麻素的各种盐、衍生物、衍生物的盐以及人工合成或半合成的组合物。 

该银杏天麻注射液的制备方法包含以下步骤： 

①银杏叶原药材清洗、烘干后粉碎，以6～10倍量60～90％的乙醇回流提取2～3此，每次2～3小时，过滤，提取液浓缩至相对密度为1.05～1.20，将浓缩液上无取代基型多孔树脂柱，用水洗脱至无色后用50～90％乙醇洗脱，洗脱液浓缩至无醇，以乙酸乙酯萃取，分离乙酸乙酯液，浓缩后上酸性氧化铝柱，以95％乙醇洗脱，洗脱液浓缩析晶，经95％7醇重结晶得银杏内酯B，含量95％以上： 

②将银杏内酯B溶解于适量助溶剂中，添加适量药用乙醇至溶解; 

③将天麻素加入含有银杏内酯B的药液中，超声溶解; 

④加入pH调节剂调整pH值为7～8； 

⑤将药液过滤除菌后灌装即可。 

按照本发明所述的银杏天麻注射液的药理作用如下： 

①显著增加脑血流量，改善脑功能：银杏内酯B具有促进脑细胞新陈代谢、改善脑细胞损伤、神经性损伤的再生作用、改善注意力和记忆力；天麻素具有镇静、镇痛、抗癫痫、催眠、改善学习记忆、改善认知功能;另二者均具有降低脑血管阻力、增加脑血流量、改善脑供血不足的作用。 

②改善微循环、有效降低血酯、血压：银杏内酯B具有拮抗PAF、改善微循环、降低血液黏度的作用；天麻素具有抑制血小板聚集作用;二者均有降血压、降血脂的作用。 

③镇静、镇痛作用：天麻素可恢复大脑皮质兴奋与抑制过程间的平衡失调，具有镇静、安神和镇痛等中枢抑制作用。另外天麻素也可以通过改善脑部血液循环，调整神经系统的神经功能障碍来控制血管活性物质和致痛的产生，达到止痛效果。 

本发明和现有技术相比，具有以下有益效果：首先，从药物配伍方面来说，本品是在中医理论的指导下，以2味配伍，具有益气固表止汗，祛瘀止痛活血之功效;不但保留了传统中药的优势，而且充分体现了现代中药科学合理的配伍和作用相辅相成的特点。其次，本发明从现代药理学研究结果出发，采用现代中药科学合理的提取工艺及制剂工艺，将银杏内酯B提取、精制，并辅以天麻素作为入药主要成分，使得药用成分充分富集，含量较高，便于本制剂的质量控制。再次，从药效方面来看，本制剂是将银杏内酯B和天麻素按照合适的比例配比组合作为药物的主要功效成分，二者互补互促、协同增效，药效显著增加，对结扎带迷走神经的颈总动脉所致小鼠急性脑缺血模型的影响、对大鼠中动脉阻塞模型(MCAO)的影响和对醋酸所致小鼠扭体的镇痛作用3个对比试验均已证实。 

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步阐述，但不对本发明有任何限制。 

实施例1：银杏天麻注射液(安瓿)的制备 

①将100kg银杏叶原药材清洗、烘干后粉碎，以800kg70％的乙醇回流提取2次，每次3小时，过滤，提取液浓缩至相对密度为1.10，将浓缩液上无取代基型多孔树脂柱，用水洗脱至无色后用90％乙醇洗脱，洗脱液浓缩至无醇，以乙酸乙酯萃取，分离乙酸乙酯液，浓缩后上酸性氧化铝柱，以95％乙醇洗脱，洗脱液浓缩析晶，经95％乙醇重结晶得100g银杏内酯B，HPLC测含量95％以上; 

②将银杏内酯B溶解于500mLPEG400中，添加500mL药用乙醇至溶解; 

③1500g天麻素加入含有银杏内酯B的药液中，超声溶解； 

④加入药用氢氧化钠调整pH值为7.5; 

⑤加入注射用水定容至125L； 

⑥将药液分别经0.45μm和0.22μm滤膜过滤除菌; 

⑦灌装熔封，每支5mL; 

⑧灯检除去瓶内有异物、澄明度不合格、装量不够、安瓿破损等不合格品； 

⑨包装入库。 

实施例2：银杏天麻注射液(西林瓶)的制备 

①将100kg银杏叶原药材清洗、烘干后粉碎，以800kg70％的乙醇回流提取2次，每次3小时，过滤，提取液浓缩至相对密度为1.10，将浓缩液上无取代基型多孔树脂柱，用水洗脱至无色后用90％乙醇洗脱，洗脱液浓缩至无醇，以乙酸乙酯萃取，分离乙酸乙酯液，浓缩后上酸性氧化铝柱，以95％7醇洗脱，洗脱液浓缩析晶，经95％7醇重结晶得100g银杏内酯B，HPLC测含量95％以上; 

②将银杏内酯B溶解于500mLPEG400中，添加500mL药用乙醇至溶解; 

③1500g天麻素加入含有银杏内酯B的药液中，超声溶解； 

④加入药用氢氧化钠调整pH值为7.5; 

⑤加入注射用水定容至125L； 

⑥将药液分别经0.45μm和0.22μm滤膜过滤除菌; 

⑦灌装轧盖，每支5mL; 

⑧灯检除去瓶内有异物、澄明度不合格、装量不够等不合格品; 

⑨包装入库。 

实施例3：银杏天麻粉针的制备 

①将50kg银杏叶原药材清洗、烘干后粉碎，以400kg70％的乙醇回流提取2次，每次3小时，过滤，提取液浓缩至相对密度为1.10，将浓缩液上无取代基型多孔树脂柱，用水洗脱至无色后用90％乙醇洗脱，洗脱液浓缩至无醇，以乙酸乙酯萃取，分离乙酸乙酯液，浓缩后上酸性氧化铝柱，以95％乙醇洗脱，洗脱液浓缩析晶，经95％乙醇重结晶得50g银杏内酯B，HPLC测含量95％以上; 

②将银杏内酯B溶解于250mLPEG400中，添加500mL药用乙醇至溶解； 

③750g天麻素加入含有银杏内酯B的药液中，超声溶解； 

④加入药用氢氧化钠调整pH值为8.5； 

⑤加入注射用水定容至62.5L; 

⑥将药液分别经0.45.μm和0.22μm滤膜过滤除菌； 

⑦灌装轧盖，每支5mL; 

⑧冷冻干燥; 

⑨包装入库。 

下面用药理实验进一步说明本发明。 

对比实施例1：对结扎带迷走神经的颈总动脉所致小鼠急性脑缺血模型的影响 

实验方法：选用KM种小鼠120只，雌雄各半，体重20±2g，随机分为六组，分别为模型组、假手术组、银杏内酯B组(8mg／kg)、天麻素组(120mg／kg)、银杏天麻注射液组(4+60mg／kg)、阳性对照组(银杏蜜环口服溶液组)，每组20只。各组均连续7天注射给药，一天一次，最后一次给药后30min，各组小鼠以乙醚麻醉后，除假手术组分离双侧颈总动脉及迷走神经不进行结扎外，其余均结扎，观察存活时间，呼吸≤5次为死亡。 

实验结果：给药组相较于模型组均可以显著延长小鼠急性脑缺血的存活时间(P<0.01)，银杏天麻注射液组在组分剂量分别减少一倍的情况下相较于单独使用银杏内酯B及天麻素组延长更为显著(P<0.05)，实验结果详见表1。 

表1 

注：^**P<0.01，^*P<0.05，^△P<0.05(与其他给药组比较)。 

对比实施例2：对大鼠中动脉阻塞模型(MCAO)的影响 

实验方法：选用SD大鼠72只，雄性，体重200～250g，随机分为六组，分别为模型组、假手术组、银杏内酯B组(8mg／kg)、天麻素组(120mg／kg)、银杏天麻注射液组(4+60mg／kg)、阳性对照组(银杏蜜环口服溶液组)，每组12只。各组均连续7天注射给药，一天一次，最后一次给药后30min，各组大鼠以10％水合氯醛(0.3mL／100g)麻醉后，除假手术组外其余各组均制备大鼠MCAO模型。手术后24h进行分级评分，分数越高，动物行为障碍越严重。评分后，断头取脑，去除小脑、脑干，沿中线将鼠脑切开，取右脑称重，并沿冠状方向切片，以2％TTC染色，37℃避光温育30min，分离梗死区称重，计算梗死区比重。 

实验结果：给药组相较于模型组均可以明显改善脑梗死大鼠的行为活动功能，减轻神经缺失症状，并显著减小脑梗死的面积，降低脑含水量(P<0.01)，银杏天麻注射液组在组分剂量分别减少一倍的情况下相较于单独使用银杏内酯B及天麻素组延长更为显著(P<0.05)，实验结果详见表2。 

表2 

注：^**P<0.01，^*P<0.05，^△P<0.05(与其他给药组比较)。 

对比实施例3：对醋酸所致小鼠扭体的镇痛作用 

实验方法：选用KM种小鼠120只，雌雄各半，体重20±2g，随机分为六组，分别为模型组、假手术组、银杏内酯B组(8mg／kg)、天麻素组(120mg／kg)、银杏天麻注射液组(4+60mg／kg)、阳性对照组(银杏蜜环口服溶液组)，每组20只。各组均连续7天注射给药，一天一次，最后一给药后30min，除假手术组外，其余各组均腹腔注射0.8％醋酸0.1mL／10g，分别观察10min内扭体反应数。 

实验结果：天麻素组、银杏天麻注射液组，天麻蜜环口服溶液组小鼠扭体反应数较模型组明显减少(P<0.01)，而银杏内酯B组无明显减少(P>0.05)，实验结果详见表3。 

表3 

注：^**P<0.01，^△P<0.05(与其他含天麻给药组比较)。 

Claims (6)

1.一种治疗中风及其后遗症的中药注射液，其特征在于由以下功效成分制成：

银杏内酯B10～100份、天麻素100～1000份。

2.根据权利要求1所述的一种治疗中风及其后遗症的中药注射液，其特征在于以下功效成分制成：

银杏内酯B20～60份、天麻素300～800份。

3.根据权利要求2所述的一种治疗中风及其后遗症的中药注射液，其特征在于以下功效成分制成：

银杏内酯B40份、天麻素600份。

4.一种权利要求1所述的一种治疗中风及其后遗症的中药注射液的制备方法，其特征在于按照以下步骤制备：

①银杏叶原药材清洗、烘干后粉碎，以6～10倍量60～90％的乙醇回流提取2～3此，每次2～3小时，过滤，提取液浓缩至相对密度为1.05～1.20，将浓缩液上无取代基型多孔树脂柱，用水洗脱至无色后用50～90％乙醇洗脱，洗脱液浓缩至无醇，以乙酸乙酯萃取，分离乙酸乙酯液，浓缩后上酸性氧化铝柱，以95％7醇洗脱，洗脱液浓缩析晶，经95％7醇重结晶得银杏内酯B，含量95％以上；

②将银杏内酯B溶解于适量助溶剂中，添加适量药用乙醇至溶解;

③将天麻素加入含有银杏内酯B的药液中，超声溶解；

④加入pH调节剂调整pH值为7～8；

⑤将药液过滤除菌后灌装即可。

5.根据权利要求4所述的助溶剂可以为PEG400、吐温80，pH调节剂为氢氧化钠或碳酸钠等。

6.一种权利要求1所述的一种治疗中风及其后遗症的中药注射液的应用，其特征在于用于制备治疗中风、中风后遗症、血管性痴呆、眩晕、偏头痛等疾病的药物中的应用。