CN1810794A - 脱水穿心莲内酯的制备工艺以及它们的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有解热与抗病毒活性的式(I)脱水穿心莲内酯的制备方法和含它们的药物组合物。
Description
发明的领域:
本发明涉及脱水穿心莲内酯的制备方法及其药物组合物(即含脱水穿心莲内酯的药物制剂,下同)。具体地说,本发明涉及脱水穿心莲内酯的制备方法及其药物制剂,脱水穿心莲内酯及其药物组合物在解热和抗病毒方面的临床应用。
背景技术:
穿心莲Andrographis Paniculata(Burm.f.)Nees是临床广泛应用的清热解毒的植物药,已收入中国药典[2000]一部220页;对其引种栽培、有效成分的化学结构分析及其衍生物制备、制剂工艺及药理临床等已有较多研究,多认为其主要有效成分是二萜内酯类化合物,如穿心莲内酯(Andrographolide)、脱水穿心莲内酯(Dehydroandrographolide)等[药学通报,1982年17卷4期;四川省中药研究所:十三种穿心莲针剂的药理作用]。
发明的目的:
在穿心莲所含的各种有效成分中,以脱水穿心莲内酯的药理活性最高,但其在穿心莲植物中含量低且分离困难。本发明提供脱水穿心莲内酯的制备方法及其药物组合物,和它们在解热剂和抗病毒剂的用途。
发明的内容:
本发明提供以下的式(I)化合物,它们可以作为解热剂和抗病毒剂的有效成份。
制备式(I)化合物的方法:
制备式(I)化合物的方法:用公知方法从穿心莲提取穿心莲内酯为原料,在催化剂作用下发生脱水反应,经重结晶得到脱水穿心莲内酯。本发明还提供式(I)化合物用作制备解热消炎剂和抗病毒剂的用途。
起始原料:
制备式(I)化合物反应方程式:
穿心莲内酯 脱水穿心莲内酯
本发明制备方法中的原料穿心莲内酯,可以用公知方法从穿心莲提取制备,溶媒可以用氯仿、吡啶、环己烷、二氯甲烷、甲醇等,催化剂可以使用亚硫酸钠、对甲苯磺酸钠、硫酸铝、氧化铝、三氧化钨等,反应温度在80~160℃之间,反应5~15小时,回收溶媒,反应物溶于甲醇后再结晶即得。本发明药物组合物中的使用的药用载体或稀释剂可以是乙醇、助溶剂、油脂、pH缓冲液等。
实施例:
脱水穿心莲内酯的制备:穿心莲内酯2g(0.006mol),置反应瓶中,加入氯仿或吡啶,加热,反应5~12小时,回收溶媒,所得脱水穿心莲内酯以甲醇溶解、重结晶,干燥得到针状结晶的脱水穿心莲内酯。
理化性质:
脱水穿心莲内酯:白色针状晶体或结晶性粉末,无臭,味苦。熔点203~104℃。易溶于乙醇、丙酮、乙酸乙酯等。
发明的效果:
30余年临床的大量研究,证明穿心莲内酯及其衍生物有明显的解热、抗炎、促进肾上腺皮质功能及镇静作用,其中以脱水穿心莲内酯活性最好。临床研究证明,脱水穿心莲内酯可促进中性粒细胞巨噬细胞的吞噬能力,提高血清中溶菌酶的含量。研究认为,穿心莲内酯化合物以对炎症早期毛细血管通透性增高和渗出、水肿抑制作用为显著,提示穿心莲内酯类化合物是一种新类型的非特异性抗炎药。临床广泛应用于婴幼儿肺炎、病毒性上呼吸道感染、气管炎、流感、钩端螺旋体病及急性细菌性痢疾等,其中以解热效果最为显著。
本发明的脱水穿心莲内酯及其药物制剂,以脱水穿心莲内酯或其任意的结晶形态为药物活性成分,其在制剂中所含重量百分比可以是1~99.9%,其余为药物可接受的载体。本发明的脱水穿心莲内酯药物制剂,以单位剂量形式存在,所述单位剂量形式是指制剂的单位,如片剂的每片,胶囊剂的每粒胶囊,注射剂的每支等,单位剂量中,含有脱水穿心莲内酯的量为5-500mg,优选的是20-200mg。
本发明的脱水穿心莲内酯制剂剂型包括:糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、分散片剂、缓释片剂、控释片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、注射剂、注射用粉针剂、栓剂、口服液体制剂。
本发明的脱水穿心莲内酯制剂是将脱水穿心莲内酯具有稳定形态的任意结晶体与药学上可接受的载体(辅料)混合在一起,制备而成的。
本发明的脱水穿心莲内酯口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂,或者可以是一种在使用前用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂,诸如混悬剂,例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪,乳化剂,例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶;非水性载体(他们可以包括食用油),例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇;防腐剂,例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸,并且如果需要,可含常规的香味或着色剂。
对于注射剂,制备的液体剂型含有本发明的脱水穿心莲内酯和无菌载体。根据载体和浓度,可以将此化合物混悬或者溶解。溶液的制备通常是通过将脱水穿心莲内酯溶解在一种载体中,在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒,然后密封。为了提高其稳定性,可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻,并在真空下将水除去。
本发明的脱水穿心莲内酯制剂,在制备成药剂时可选择性地加入适合的药物可接受的载体,所述药物可接受的载体选自:甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠等。
本发明的脱水穿心莲内酯的药物制剂,以脱水穿心莲内酯为活性成分,此外制剂还可含有其他与脱水穿心莲内酯合用共同发挥其治疗作用的具体协同功效的药物,如抗菌素、解热镇痛药物、抗病毒药物、葡萄糖溶液、生理盐水、营养液等,这些药物可与脱水穿心莲内酯一起组成复方药物制剂,增加药物功效。
本发明的脱水穿心莲冻干粉针剂,含有重量百分比为20-80%的脱水穿心莲内酯。
本发明还包括脱水穿心莲内酯注射液,它将是脱水穿心莲内酯加上药学可接受的辅料和载体制备而成。
附图说明:
图1是脱水穿心莲内酯13C-1C远程偶合谱(郑州大学)
图2是脱水穿心莲内酯13C-Deptl(郑州大学)
图3是脱水穿心莲内酯13C-Deptl-(郑州大学)
图4是脱水穿心莲内酯1H-13C相关谱(郑州大学)
图5是脱水穿心莲内酯H-H相关谱(郑州大学)
图6是脱水穿心莲内酯高分辨核磁谱(郑州大学)
图7是脱水穿心莲内酯核磁H谱(郑州大学)
图8是脱水穿心莲内酯红外谱(郑州大学)
图9是脱水穿心莲内酯远程图(郑州大学)
脱水穿心莲内酯的稳定性试验
仪器与试剂
仪器 UV-265FW型分光光度计(日本岛津)
试剂 间二硝基苯(上海试剂一厂),乙醇(北京化工厂)
2、恒温加速试验方法
将样品分别置于97℃、87℃、77℃和67℃的四个恒温箱中,每隔一定时间取样,按下述方法测定含量。
3、测定方法
3.1对照品(脱水穿心莲内酯,纯度为99%)溶液的配制:
根据样品测定时间取置4℃暗处保存的对照品适量,用稀乙醇溶解成1mg/ml的溶液。
3.2样品(脱水穿心莲内酯,纯度为99%)溶液的配制:
取在一定温度下加热一定时间的样品约0.1g,精密称定,置100ml容量瓶中,用稀乙醇稀释至刻度,摇匀。
3.3测定步骤
分别精密量取样品溶液及对照品溶液各5ml,置10ml容量瓶中,加0.5%间二硝基苯乙醇液2ml与0.2mol NaOH溶液1ml,用稀乙醇定容。放置3分钟,置1cm吸收池中,在485nm处测定吸收度,以对照品溶液含量为100%计算样品含量。结果如下:
97℃
时间(h) | 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 14 |
含量(%) | 99.5 | 95.6 | 91.1 | 87.2 | 82.8 | 80.9 | 77.5 | 72.5 |
87℃
时间(h) | 0 | 6 | 12 | 18 | 24 | 30 | 36 | 42 |
含量(%) | 99.5 | 95.0 | 92.6 | 89.5 | 84.4 | 81.9 | 79.4 | 75.8 |
77℃
时间(h) | 0 | 12 | 24 | 36 | 48 | 60 | 72 | 84 |
含量(%) | 99.5 | 96.8 | 94.0 | 91.8 | 89.2 | 86.7 | 84.5 | 82.4 |
67℃
时间(h) | 0 | 24 | 48 | 72 | 96 | 120 | 144 | 168 |
含量(%) | 99.5 | 97.6 | 95.3 | 92.1 | 89.7 | 87.6 | 85.4 | 82.9 |
由以上数据可以求得,K25=5.328×10-6,t0.9=2.3年。故有效期可暂定为2年。
脱水穿心莲内酯的药效学研究
摘要:
目的:考察脱水穿心莲内酯的有效剂量及药理作用,为临床应用提供依据。方法:蛋清致大鼠足肿胀、大鼠棉球肉芽肿及二甲苯致小鼠腹膜炎模型观察脱水穿心莲内酯的抗炎作用;干酵母致大鼠发热、二硝基苯酚致大鼠发热及内毒素致家兔发热模型观察脱水穿心莲内酯的解热作用;试管培养法观察脱水穿心莲内酯的抗菌作用。结果:脱水穿心莲内酯量效关系明显:300mg/kg及150mg/kg对干酵母和二硝基苯酚所致的大鼠发热及内毒素所致的家兔发热均有良好的解热作用,75mg/kg对三种发热作用均不明显;400mg/kg和200mg/kg对蛋清所致的大鼠足肿胀、大鼠棉球肉芽肿及二甲苯所致的小鼠腹膜炎均有良好抗炎作用,100mg/kg对三种炎症作用均不明显。
脱水穿心莲内酯大肠杆的及痢疾杆菌的MIC为2mg/ml对金色葡萄球菌及肺炎球菌的MIC为1mg/ml结论:脱水穿心莲内酯有较好的解热及抗炎作用,但其抗菌作用较弱。
关键饲:脱水穿心莲内酯 药效学 治疗作用
脱水穿心莲内酯是北京医工生物研究所研制的一类新药,经药效学筛选有良好的解热及抗炎作用,本文按新药审批办法要求对脱水穿心莲内酯的药效学进行研究,现报告如下:
1 材料
1.1药物 脱水穿心莲内酯,由郑州大学药物所提供,批号:20010701,纯度:92.83%用pH6.8的磷酸盐缓冲液将药物配成4%溶液,为高剂量;高剂量稀释至2%为中剂量:高剂量稀释至1%为低剂量,每次均新鲜配制。
1.2菌株 金色萄球菌,大肠杆菌,肺炎球菌,痢疾杆菌,均由开封市医科所提供。
1.3动物 小鼠,体重22~25g,♂:Wistar大鼠,体重150~200g,♀♂兼用:家兔,2.5~3.0kg,♀♂兼用均由河南省医学实验动物中心提供,合格证号:4109。
1.4试剂 安琪干酵母,湖北安琪干酵母股份有限公司,批号:20010621;内毒素10EU/支,中国生物制品研究所产品;二甲苯,开封化学四厂,批号:20001013;2,4-二硝基苯酚,兰溪市化工试剂厂,批号:20000802;营养琼脂,北京奥特星生物工程分公司产品。
1.5仪器 751-型紫外分光光度仪,上海医疗器械二厂。
1.6试验环境、温度:23±3℃,湿度:55±10%,
自然光照7:00~19:00,自由饮水,定量投食。
2.实验方法
2.1解热作用
2.1.1对干酵母致大鼠发热的影响
实验前2天每日测大鼠体温1次,挑选体温变化在37C~38.℃,且自身体温变化低于0.3℃的大鼠60只,150~180g,♀♂各半,随机分为5组,每组12只。一组ip生理盐水,二组ip穿心莲提取物150mg/kg(穿心莲片每片相当于穿心莲提取物300mg),三、四、五组分别ip脱水穿心莲内酯水溶液300mg/kg、150mg/kg、75mg/kg,各组灌胃容积均为1ml/100g,给药前2.5h测量体温一次,作为0时基础体温,测温后随即SC20%的新鲜干酵母混悬液1ml/100g,2.5h后给各组相应药物,测量注射干酵母后3h、4h、7h、9h、11h时的体温。
2.1.2对内内毒素致家兔发热的影响
实验前2天每日测家兔体温1次,挑选体温在38.0~39.5℃,且自身体温变化小于0.3℃的家兔40只,2.5~3.0kg,♀♂各半,随机分为5组,每组8只,雌雄各半。一组于家兔左耳缘静脉注射生理盐水,二组于家兔左耳缘静脉注射穿琥宁150mg/kg,三、四、五组分别于家兔空腹灌胃脱水穿心莲内酯注射液300mg/kg、150mg/kg、75mg/kg,各组注射容积均为20ml/kg。于给药前测量一次体温作0时基础体温,给药后立即于家兔右耳缘静脉注射内毒素200ng/kg容量为1ml/kg,测量给药后1h、2h、3h、4h、6h时的体温。
2.1.3对二硝基苯酚致大鼠发热的影响
实验前2天每日测大鼠体温1次,挑选体温变化在37℃~38.5℃,且自身体变化低于0.3℃的大鼠50只,150~180g,♀♂,随机分为5组,每组10只。一组po生理盐水,二组po穿心莲提取物水溶液150mg/kg,三、四、五组分别ip脱水穿心莲内酯水溶液300mg/kg、150mg/kg、75mg/kg,各组灌胃容积均为1ml/100g。给药前测量体温一次,作为0时基础体温,给药后随即SC 0.15%的新配二硝基苯酚1ml/100g,灌胃给药后1h、2h、3h、4h时的体温。
2.2抗炎作用
2.2.1对蛋清致大鼠足肿胀的影响
大鼠60只,180~220g,♀♂各半,随机分为5组,每组12只。一组po生理盐水,二组po穿心莲提取物水溶液200mg/kg,三,四,五组分别po脱水穿心莲内酯水溶液400mg/kg,200mg/kg,100mg/kg,各组灌胃容积均为1ml/100g。给药前用记号笔标记大鼠右踝关节浸水边界,排水容积法测量1次致炎前大鼠右足排水容积,给药后立即于大鼠右后脚掌SC新鲜蛋清0.1ml/只。测量给药后1h、2h、3h、5h时的大鼠足排水容积。
2.2.2对二甲苯致小鼠腹膜炎的影响
小鼠75只,随机分为5组,每组15只。实验前用剪刀剪去小鼠腹部正中腹部毛约3×3cm2。一组灌胃生理盐水,二组灌胃200mg/kg,三、四、五组分别灌胃脱水穿心莲内酯400mg/kg、200mg/kg、100mg/kg,各组注射容积均为0.1ml/10g。给药后40min,给小鼠尾部静脉注射1%伊文氏兰0.1ml/10g,注射后立即于腹部去毛处滴二甲苯0.1ml/只,20min后处死小鼠,剥离腹部皮肤,将染色处剪下,对染色深度进行积分,然后剪碎染色皮肤,放入试管,加5ml(丙酮∶NS=7∶3)液,浸泡48h(中间振摇10次),离心,取上清液于751分光光度计610nm处以空白(丙酮∶NS=7∶3)液调零测光密度。
2.2.3对大鼠棉球肉芽肿的影响
大鼠50只,200~220g,♀♂,随机分为5组,每组10只。一组po生理盐水,二组po穿心莲提取物水溶150mg/kg,三、四、五组分别po脱水穿心莲内酯水溶液300mg/kg。150mg/kg、75mg/kg,各组灌胃容积均为1ml/100g。试验初始,ip 0.25%的戊巴比妥钠1ml/100g麻醉大鼠,剪去上腹部毛,消毒,沿腹中线切开皮肤,将2个50mg重的棉球(预先高压灭菌,每个棉球加1%的青霉素、链霉素各0.1ml)植入两侧腋下,缝合切口,消毒,待大鼠清醒后开始给药,每日1次,连续7d,第8d颈椎脱臼处死大鼠,剥离棉球肉芽组织,置60℃烘箱烘干至恒重,分析天平称重,减去原棉球重量即为肉芽组织重量。
2.3.抗菌试验
体外抑菌试验(琼脂试管二倍稀释法)
用pH6.8的灭菌磷酸盐缓冲液将脱水穿心莲内酯配成2%注射液,微孔滤膜过滤除菌后作初始浓度,再用灭菌磷酸盐缓冲液减半稀释至1/2、1/4、1/8、1/16、1/32浓度,用生理盐水将穿心莲提取物配成2%水溶液,过滤除菌后作初始浓度,再用生理盐水减半稀释至1/2、1/4、1/8、1/16、1/32浓度,分另吸取1ml于无菌试管内,加入9ml营养琼脂,摇匀,接种细菌后于37℃温箱培养24h观察,以无菌生长试管为最低MIC(每个试管平行3管)
3.试验结果
3.1脱水穿心莲内酯300mg/kg及150mg/kg对干酵母所致的大鼠发热、二硝基苯酚所致的大鼠发热及内毒素所致的家兔发热均有良好的解热作用,75mg/kg对三种发热作用均不明显。
3.2脱水穿心莲内酯400mg/kg和200mg/kg对蛋清所致的大鼠足肿胀、大鼠棉球肉芽肿及二甲苯所致的小鼠腹膜炎均有良好抗炎作用,100mg/kg对三种炎症作用均不明显。
3.3脱水穿心莲内酯大肠杆菌及痢疾杆菌的MIC为2mg/ml,对金色葡萄球菌及肺炎球菌的MIC为1mg/ml。
4.结论
4.1脱水穿心莲内酯有较好的解热及抗炎作用。
4.2脱水穿心莲内酯抗菌作用较弱。
试验负责者:苗明三
试验设计者:苗明三
试验操作者:张玉林
Claims (6)
2、制备权利要求1的式(I)化合物的方法:
制备式(I)化合物的方法:以穿心莲内酯为原料,在催化剂作用下发生脱水反应,经重结晶得到脱水穿心莲内酯;
制备式(I)化合物反应方程式。
3、以权利要求1所述的化合物,是以药物制剂的形式,这些剂型包括:糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、分散片剂、缓释片剂、控释片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、注射剂、注射用粉针剂、栓剂及口服液体制剂。
4、权力要求1所述的化合物,其中活性成分在制剂中所占重量百分比是1~99.9%,其余为药物可接受的载体。
5、解热与抗病毒活性的药物组合物,它包括治疗有效量权利要求1定义的式(I)化合物作为活性组分和药学上常规的药用载体或稀释剂。
6、权利要求1定义的式(I)化合物用作制备解热消炎剂和抗病毒剂的用途。
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |