CN102846558B - 一种氯诺昔康冻干制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种氯诺昔康冻干制剂及制备方法，包括如下重量份的原料：氯诺昔康：1份；泊洛沙姆188：2.3～3.5份；甘露醇：10～15份；EDTA-CaNa：0.01～0.025份；1mol/LNaOH：适量；注射用水：230份。本发明使用泊洛沙姆188为助溶剂，氢氧化钠为PH调节剂，具有提高氯诺昔康溶解速度、保证稳定性和复溶性，且配样过程简单方便，适合大生产等特点。

Description

一种氯诺昔康冻干制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种氯诺昔康冻干制剂及其制备方法，属于医药领域。

背景技术

氯诺昔康化学名为：（6－氯－4－羟基－2－甲基－N－2－吡啶基－2H－噻吩－〔2，3－e〕－1，2－噻嗪－3－碳乙二酰乙二胺－1，1－二氧化物）。其结构式为：

氯诺昔康(亦称氯替诺昔康)，属昔康类的非甾体抗炎镇痛药(NSAID)。氯诺昔康的作用部位包括中枢神经系统和外周疼痛区，通过多种机制起作用，具有止痛、抗炎和解热作用。近年来，随着炎症病理学的研究进展，选择性作用于仅在炎症过程中产生的环氧化酶2(COX2)，已成为新一代非甾体抗炎药(NSAIDs)的重要发展方向之一，更激发了国内众多生产厂家对昔康类非甾体抗炎药的研发和销售热情。氯诺昔康在非甾体类镇痛抗炎药中具有相当重要的地位，具有较好的市场发展前景。

氯诺昔康由奥地利奈科明制药（Nycomed）有限公司研制开发，于1997年10月首次在丹麦上市，商品名为可塞风。现已在全球10余个国家上市，并被列入世界卫生组织制定的镇痛阶梯方案。2002年国内批准进口销售。

由于氯诺昔康在水中几乎不溶，因此开发该药的水溶性制剂具有一定难度。目前在临床上主要有片剂和注射用制剂等多种剂型。其中注射用氯诺昔康冻干剂由于起效快、生物利用度高、便于临床术后运用等优点，深受临床欢迎。但由于氯诺昔康的溶解度很低、在液体制剂中稳定性差，复溶性差等原因，对制成注射制剂构成挑战。本品原料在碱性环境下溶解度增加，因此，为了提高原料的溶解性，目前，通常通过加入PH调节剂来调节药液PH值来达到溶解效果。

现在大多使用氨丁三醇作为助溶剂，但是存在与氯化钠配伍发生沉淀的问题，且氨丁三醇具有一定的毒性，用作注射剂中的增溶剂时用量受到严格控制。

发明的内容

本发明的目的在于提供了一种氯诺昔康冻干制剂及制备方法，使用泊洛沙姆188为助溶剂，氢氧化钠为PH调节剂，具有提高氯诺昔康溶解速度、保证稳定性和复溶性，且配样过程简单方便，适合大生产等特点。

为达到上述目的，本发明的技术方案是：

一种氯诺昔康冻干制剂，包括如下重量份的原料：氯诺昔康（浙江震元制药有限公司）：1份；泊洛沙姆188（德国巴斯夫公司）：2.3～3.5份；甘露醇（山东结晶集团股份有限公司）：10～15份；EDTA-CaNa（湖南尔康制药股份有限公司）：0.01～0.025份；1mol/LNaOH：适量；注射用水：230份。

一种氯诺昔康冻干制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1)配制泊洛沙姆188和甘露醇混合溶液；2）向步骤1）配制的混合溶液中加入处方量的EDTA-CaNa，使完全溶解后加入处方量的氯诺昔康，然后加入1mol/L的氢氧化钠溶液使氯诺昔康溶解完全，并调pH为8.0～9.4，用剩余处方量的冷却至25-35℃的注射用水稀释至刻度；3）向步骤2）配制的溶液中加入活性炭，搅拌15分钟，过滤；4）除菌过滤，罐装；5）冻干；6）压紧塞、轧铝盖。

所述的步骤1）中泊洛沙姆188和甘露醇混合溶液的配制方法为：将处方量的泊洛沙姆188和甘露醇用60%处方量的冷却至25-35℃的注射用水溶解。

所述的步骤3）中的活性炭采用质量体积比为0.1%的药用活性炭；所述的步骤3）的过滤方法是采用0.45um滤膜脱炭过滤后；所述的步骤4）是采用0.22um滤芯除菌过滤。

所述的步骤5）中的冻干方法为：将灌装好的产品放入冻干箱，启动冻干机，冻干箱温度为零下30℃，保温2小时；然后将导热油温度升至为-10℃保温至产品冰层消失，再升温至2℃保温50分钟，接着升温至10℃保温50分钟，再升温至25℃保温50分钟，继续升温至35℃保温干燥2小时。

本发明的有益效果是：本发明提供的一种氯诺昔康冻干制剂及制备方法具有以下优点：第一，制剂中选用的辅料均为安全性高，对人体毒性小的药用辅料，所制成品稳定性好，安全可靠，副作用小。第二，制剂中采用泊洛沙姆188为增溶剂，NaOH为PH调节剂很好的解决了药物溶解性的问题，且配制后的溶液澄清透明，随着时间的推移也不产生浊度，制成成品复溶性好，稳定性佳，与氯化钠溶液不存在配伍后出现浑浊现象。第三，采用单一PH调节剂氢氧化钠可使配制后溶液稳定性佳，随着时间增加也不产生浊度，不需要采用双向调节PH的方式来提高药液的稳定性，可以简化药液的配制方法，提高配样效率，适合于工业化大生产，且制成的成品安全有效，质量稳定，产品经稳定性试验发现杂质经过加速6月、长期6月基本无变化。第四，本发明冻干工艺采用一次升华法，缩短了冻干时间，大大降低了能源消耗，提高了生产率。

具体实施方式

实施例1

1)配制泊洛沙姆188和甘露醇混合溶液：将20g泊洛沙姆188和86g甘露醇用1200ml冷却至25-35℃的注射用水溶解；2）向步骤1）配制的混合溶液中加入0.086g EDTA-CaNa，使完全溶解后加入8.6g氯诺昔康原料，然后边搅拌边加入1mol/L的氢氧化钠溶液使氯诺昔康原料溶解完全，并调节药液pH值为8.0，用剩余800ml冷却至30℃的注射用水稀释至刻度；3）向步骤2）配制的溶液中加入质量体积比为0.1%的药用活性炭，搅拌15分钟，采用0.45um滤膜脱炭过滤；4）采用0.22um滤芯除菌过滤，测定中间体溶液，罐装，分装成1000瓶；5）冻干：将灌装好的产品放入冻干箱，启动冻干机，冻干箱温度为零下30℃，保温2小时；采用一次升华法，使导热油温度升至为-10℃保温至产品冰层消失，导热油再升温至2℃保温50分钟，导热油接着升温至10℃保温50分钟，导热油再升温至25℃保温50分钟，使产品干燥；导热油继续升温至35℃，并在此温度下保温干燥2小时，结束整个冻干过程；6）压紧塞、轧铝盖。

本实施例配制的中间体溶液澄清度佳，所制产品成型好，溶液的澄清度和颜色符合规定，复溶性远优于目前上市产品，与氯化钠注射液配伍良好，经高效液相色谱仪检测：含量100.1%，有关物质杂质总量0.5%。

实施例2

1)配制泊洛沙姆188和甘露醇混合溶液：将24g泊洛沙姆188和98g甘露醇用1200ml冷却至25-35℃的注射用水溶解；2）向步骤1）配制的混合溶液中加入0.120g EDTA-CaNa，使完全溶解后加入8.6g氯诺昔康原料，然后边搅拌边加入1mol/L的氢氧化钠溶液使氯诺昔康原料溶解完全，并调节药液pH值为8.7，用剩余800ml冷却至25℃的注射用水稀释至刻度；3）向步骤2）配制的溶液中加入质量体积比为0.1%的药用活性炭，搅拌15分钟，采用0.45um滤膜脱炭过滤；4）采用0.22um滤芯除菌过滤，测定中间体溶液，罐装，分装成1000瓶；5）冻干：将灌装好的产品放入冻干箱，启动冻干机，冻干箱温度为零下30℃，保温2小时；采用一次升华法，使导热油温度升至为-10℃保温至产品冰层消失，导热油再升温至2℃保温50分钟，导热油接着升温至10℃保温50分钟，导热油再升温至25℃保温50分钟，使产品干燥；导热油继续升温至35℃，并在此温度下保温干燥2小时，结束整个冻干过程；6）压紧塞、轧铝盖。

本实施例配制的中间体溶液澄清度佳，所制产品成型好，溶液的澄清度和颜色符合规定，复溶性远优于目前上市产品，与氯化钠注射液配伍良好，经高效液相色谱仪检测：含量100.1%，有关物质杂质总量0.5%。

实施例3

1)配制泊洛沙姆188和甘露醇混合溶液：将26g泊洛沙姆188和110g甘露醇用1200ml冷却至25-35℃的注射用水溶解；2）向步骤1）配制的混合溶液中加入0.185g EDTA-CaNa，使完全溶解后加入8.6g氯诺昔康原料，然后边搅拌边加入1mol/L的氢氧化钠溶液使氯诺昔康原料溶解完全，并调节药液pH值为9.4范围内，用剩余800ml冷却至35℃的注射用水稀释至刻度；3）向步骤2）配制的溶液中加入质量体积比为0.1%的药用活性炭，搅拌15分钟，采用0.45um滤膜脱炭过滤；4）采用0.22um滤芯除菌过滤，测定中间体溶液，罐装，分装成1000瓶；5）冻干：将灌装好的产品放入冻干箱，启动冻干机，冻干箱温度为零下30℃，保温2小时；采用一次升华法，使导热油温度升至为-10℃保温至产品冰层消失，导热油再升温至2℃保温50分钟，导热油接着升温至10℃保温50分钟，导热油再升温至25℃保温50分钟，使产品干燥；导热油继续升温至35℃，并在此温度下保温干燥2小时，结束整个冻干过程；6）压紧塞、轧铝盖。

本实施例配制的中间体溶液澄清度佳，所制产品成型好，溶液的澄清度和颜色符合规定，复溶性远优于目前上市产品，与氯化钠注射液配伍良好，经高效液相色谱仪检测：含量100.1%，有关物质杂质总量0.5%。

实施例4

1)配制泊洛沙姆188和甘露醇混合溶液：将30g泊洛沙姆188和130g甘露醇用1200ml冷却至25-35℃的注射用水溶解；2）向步骤1）配制的混合溶液中加入0.215g EDTA-CaNa，使完全溶解后加入8.6g氯诺昔康原料，然后边搅拌边加入1mol/L的氢氧化钠溶液使氯诺昔康原料溶解完全，并调节药液pH值为9.0，用剩余800ml冷却至30℃的注射用水稀释至刻度；3）向步骤2）配制的溶液中加入质量体积比为0.1%的药用活性炭，搅拌15分钟，采用0.45um滤膜脱炭过滤；4）采用0.22um滤芯除菌过滤，测定中间体溶液，罐装，分装成1000瓶；5）冻干：将灌装好的产品放入冻干箱，启动冻干机，冻干箱温度为零下30℃，保温2小时；采用一次升华法，使导热油温度升至为-10℃保温至产品冰层消失，导热油再升温至2℃保温50分钟，导热油接着升温至10℃保温50分钟，导热油再升温至25℃保温50分钟，使产品干燥；导热油继续升温至35℃，并在此温度下保温干燥2小时，结束整个冻干过程；6）压紧塞、轧铝盖。

本实施例配制的中间体溶液澄清度佳，所制产品成型好，溶液的澄清度和颜色符合规定，复溶性远优于目前上市产品，与氯化钠注射液配伍良好，经高效液相色谱仪检测：含量100.1%，有关物质杂质总量0.5%。

同时对上述四个实施例的产品进行加速和长期考察，采用上市包装，分别置温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，于1、2、3、6个月末各取一次样；置温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%条件下放置24个月，于3、6、9、12、18、24个月时分别取样一次。对上述稳定性产品的各项指标进行考察，产品的加速试验结果见表1，产品的长期试验结果见表2。由表1、2可知，上述四个实施例所提供的产品稳定好，杂质少，成品复溶性好，澄清度与颜色均符合规定，经过加速6月长期24月稳定性试验后各项检测指标均符合规定，能有效提高产品的临床用药安全。

实施例5

本实施例是观察本发明的注射用氯诺昔康对家兔耳缘静脉有无剌激，具体方法如下：

试验材料

动物：健康新西兰大白兔4只，雌雄各半，体重2.3～2.4kg，由浙江省实验动物中心提供，动物合格证：SCXK(浙)2009-0039号。

药物：注射用氯诺昔康（实施例1），白色块状物，西林瓶装，规格：8.6mg/瓶。参照临床使用方法，8.6mg,加灭菌注射用水2ml溶解，再加0.9％氯化钠注射液2ml，相当于临床静脉注射浓度（2mg/ml）供试验用。0.9%氯化钠注射液，湖南科伦制药有限公司，批号：G101208E。

仪器：MOTIC生物显微图像采集分析系统，厦门麦奥迪克仪器公司产品。微量注射泵，浙江大学医疗仪器有限公司生产。

试验方法

取健康家兔4只，按0.5ml/kg，相当于临床给药剂量的3.7倍。采用一天给药1次，连续给药三天，采用自身对照法，即用同一只家兔的左右两侧耳缘静脉进行试验，左侧为给药侧，右侧为对照侧，充分反应了药物本身的刺激性。在每次给药前、给药后及末次给药后的48小时对给药部位的耳缘静脉及周围组织进行肉眼观察。分别取每兔左右耳进处约1.5cm和3cm的耳缘静脉及周围组织进行编号后，置福尔马林溶液中固定。进行石蜡包埋切片，伊红（HE）染色后观察耳缘静脉及周围组织的反应情况，血管内皮细胞是否变性、坏死，血管内有无血栓和血管周围是否有炎性细胞浸润。

试验结果

供试品于每次给药前、给药后及末次给药后48小时肉眼观察家兔进针处近端和远端耳缘静脉及周围组织均无充血水肿现象，末次给药后48小时取家兔进行病理组织学检查，给药侧与对照侧均未见血管内皮脱落、血管内皮细胞变性、坏死和血管腔内血栓，亦未见血管周围炎性细胞浸润。可见注射用氯诺昔康对家兔耳缘不产生刺激。

表1

表2

Claims (2)

1.一种氯诺昔康冻干制剂的制备方法，其特征在于，包括如下重量份的原料：氯诺昔康：1份；泊洛沙姆188： 2.3～3.5份；甘露醇：10～15份；EDTA-CaNa：0.01～0.025份； 1mol/LNaOH：适量；注射用水：230份，上述配比的原料按如下步骤加工：1)配制泊洛沙姆188和甘露醇混合溶液；2）向步骤1）配制的混合溶液中加入处方量的EDTA-CaNa，使完全溶解后加入处方量的氯诺昔康，然后加入1mol/L的氢氧化钠溶液使氯诺昔康溶解完全，并调pH为8.0～9.4，用剩余处方量的冷却至25-35℃的注射用水稀释至刻度；3）向步骤2）配制的溶液中加入活性炭，搅拌15分钟，过滤；4）除菌过滤，罐装；5）冻干；6）压紧塞、轧铝盖，

其中，步骤1）中泊洛沙姆188和甘露醇混合溶液的配制方法为：将处方量的泊洛沙姆188和甘露醇用60%处方量的冷却至25-35℃的注射用水溶解；步骤5）中的冻干方法为：将灌装好的产品放入冻干箱，启动冻干机，冻干箱温度为零下30℃，保温2小时；然后将导热油温度升至为-10℃保温至产品冰层消失，再升温至2℃保温50分钟，接着升温至10℃保温50分钟，再升温至25℃保温50分钟，继续升温至35℃保温干燥2小时。

2.根据权利要求1所述的一种氯诺昔康冻干制剂的制备方法，其特征在于所述的步骤3）中的活性炭采用质量体积比为0.1%的药用活性炭；所述的步骤3）的过滤方法是采用0.45μm滤膜脱炭过滤后；所述的步骤4）是采用0.22μm滤芯除菌过滤。