CN102846557B

CN102846557B - 一种环磷腺苷冻干制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN102846557B
Application number: CN2012103495007A
Authority: CN
Inventors: 王丽云; 黄春森; 王一升; 戴兴祥
Original assignee: Zhejiang Yatai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Yatai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-09-20
Filing date: 2012-09-20
Publication date: 2013-11-20
Anticipated expiration: 2032-09-20
Also published as: CN102846557A

Abstract

本发明公开了一种环磷腺苷冻干制剂及其制备方法，采用包和技术将环磷腺苷药物分子包裹于β-环糊精中形成一类非共价键的微球包合物；其包括如下重量份的原料：环磷腺苷1份，β-环糊精2～3份，甘露醇4～6份，注射用水50份。本发明具有能提高环磷腺苷溶解度、稳定性和安全性的特点。

Description

一种环磷腺苷冻干制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种环磷腺苷冻干制剂及其制备方法，属于医药领域。

背景技术

环磷腺苷为参与调节细胞功能的第二信使物质，其作用非常广泛，注射大剂量的环磷腺苷，能使心肌收缩力增强，引起血压升高，心输出量增高，并能舒张平滑肌、扩张冠状动脉血管、改善肝功能、促进神经再生、抑制皮肤外层上皮细胞分裂及转化异常细胞的功能、促进呼吸链氧化酶的活性及改善心肌缺氧等。临床用于心绞痛及急性心肌梗死的辅助治疗。临床上主要用于治疗心绞痛、心肌梗死、心肌炎及心源性休克。对改善风湿性心脏病的心悸、气急、胸闷等症状有一定的作用。对急性白血病结合化疗可提高疗效，亦可用于急性白血病的诱导缓解。此外，对老年慢性支气管炎、各种肝炎和银屑病也有一定疗效。

环磷腺苷是一种微溶于水的药物，因此在传统的制备工艺中，需提高注射用水温度和增加增溶剂来提高产品的溶解度。环磷腺苷在高温下容易被分解，同时使用增溶剂增加了产品的血管刺激性。在临床大剂量使用的情况，严重威胁到患者的生命健康。因此，解决环磷腺苷溶解度，提高产品安全性和稳定性是目前首要技术难题。

发明的内容

本发明的目的在于提供了一种环磷腺苷冻干制剂及其制备方法，本发明具有能提高环磷腺苷溶解度、稳定性和安全性的特点。

为达到上述目的，本发明的技术方案是：

一种环磷腺苷冻干制剂，采用包和技术将环磷腺苷药物分子包裹于β-环糊精中形成一类非共价键的微球包合物；其包括如下重量份的原料：环磷腺苷1份(购于南通宏慈药业有限公司)，β-环糊精2～3份(购于上海德默医药科技有限公司)，甘露醇4～6份(购于广西南宁化学制药有限责任公司)，注射用水50份。

一种环磷腺苷冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：1)配制β-环糊精溶液；2)将环磷腺苷加入步骤1)配制的β-环糊精溶液中；3)将甘露醇加入步骤2)配制的溶液中；4)向步骤3)的溶液中加入活性炭，搅拌15～25分钟，过滤，测定中间体含量、灌装；5)将步骤4)的溶液冻干；6)压紧塞、扎铝盖。

所述的步骤1)中β-环糊精溶液的配制方法为：将处方量的β-环糊精加入4/5量的注射用水中，搅拌加热溶解。

所述的步骤2)中将处方量的环磷腺苷搅拌加入步骤1)配制的β-环糊精溶液中，溶液温度控制在30～50℃，并置超声振荡器中超声10min。

所述的步骤3)中将处方量的甘露醇搅拌加入步骤2)配制的溶液中溶解，溶液温度控制在30～50℃，充分溶解，再加入剩余1/5的注射用水。

所述的步骤4)中的活性炭采用质量体积比0.04％的药用活性炭，(江西怀玉山三达活性炭有限公司)；其过滤方法首先采用0.45um滤膜脱炭过滤后，再采用0.22um滤芯除菌过滤。

所述的步骤5)中的冻干方法为：将分装好的产品放入冷冻干燥箱中，降温至－40℃后保持1.5小时；然后冷凝器制冷，抽真空；接着搁板加温，使冻结产品的温度逐渐升温至约－20℃，然后在－20℃～-13℃之间保持6小时；接着继续加热使药品升温至35℃，并在此温度下保温3小时，结束整个冻干过程。

本发明的有益效果是：本发明的一种环磷腺苷冻干制剂，它以环磷腺苷为主药，通过β-环糊精中空(内径为0.60～0.65mm)的特殊结构，将环磷腺苷分子包裹于其中形成一类非共价键化合物微球，如图1所示，图1是β-环糊精包裹环磷腺苷的结构图。甘露醇保证了微球具有一个很好的成型，保护了产品在冻干过程中结构不被破坏。本发明所制备的产品具有以下优点：第一，环磷腺苷包裹于β-环糊精中形成易溶于水的微球。第二，环磷腺苷被β-环糊精包裹，减少了与外界的接触，提高了产品稳定性和安全性。第三，在临床用药中，减少了产品对人体血管和肌肉的刺激性。

附图说明

图1是本发明β-环糊精包裹环磷腺苷的结构图。

具体实施方式

实施例1

本实施例的一种环磷腺苷冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：1)配制β-环糊精溶液：将40g的β-环糊精加入注射用水800ml，搅拌加热充分溶解；2)将20g的环磷腺苷搅拌加入步骤1)配制的β-环糊精溶液中，溶液温度控制在30℃左右，并置超声振荡器中超声10min；3)将80g甘露醇搅拌加入步骤2)配制的溶液中溶解，溶液温度控制在30℃左右，充分溶解，在加入剩余的200ml注射用水；4)向步骤3)的溶液中加入质量体积比为0.04％药用活性炭(约4.6g)，搅拌15分钟，用0.45um滤膜脱炭过滤后，再采用0.22um滤芯除菌过滤，测定中间体含量、灌装，分装成1000瓶；5)冻干：将分装好的产品放入冷冻干燥箱中，降温至－40℃后保持1.5小时；然后冷凝器制冷，抽真空；接着搁板加温，使冻结产品的温度逐渐升温至约－20℃，在－20℃～-13℃之间保持6小时；在继续加热使药品升温至35℃，并在此温度下保温3小时，结束整个冻干过程；6)压紧塞、扎铝盖。

通过本实施例制备的产品成型好，产品溶液的澄清度和颜色符合规定，经高效液相色谱仪检测：含量99.8％，有关物质杂质总量0.1％，杂质水平远低于目前国家标准1.0％的水平。

本实施例的产品具有如下优点：第一，环磷腺苷包裹于β-环糊精中形成易溶于水的微球。第二，环磷腺苷被β-环糊精包裹，减少了与外界的接触，提高了产品稳定性和安全性。第三，在临床用药中，减少了产品对人体血管的刺激性。

实施例2

本实施例的一种环磷腺苷冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：1)配制β-环糊精溶液：将50g的β-环糊精加入注射用水800ml，搅拌加热充分溶解；2)将20g的环磷腺苷搅拌加入步骤1)配制的β-环糊精溶液中，溶液温度控制在40℃左右，并置超声振荡器中超声10min；3)将100g甘露醇搅拌加入步骤2)配制的溶液中溶解，溶液温度控制在40℃左右，充分溶解，在加入剩余的200ml注射用水；4)向步骤3)的溶液中加入质量体积比为0.04％药用活性炭(约4.6g)，搅拌15分钟，用0.45um滤膜脱炭过滤后，再采用0.22um滤芯除菌过滤，测定中间体含量、灌装，分装成1000瓶；5)冻干：将分装好的产品放入冷冻干燥箱中，降温至－40℃后保持1.5小时；然后冷凝器制冷，抽真空；接着搁板加温，使冻结产品的温度逐渐升温至约－20℃，在－20℃～-13℃之间保持6小时；在继续加热使药品升温至35℃，并在此温度下保温3小时，结束整个冻干过程；6)压紧塞、扎铝盖。

通过本实施例制备的产品成型好，产品溶液的澄清度和颜色符合规定，经高效液相色谱仪检测：含量100.5％，有关物质杂质总量0.1％，杂质水平远低于目前国家标准1.0％的水平，同时进行动物安全性试验表明，本品没有血管刺激性和肌肉刺激性。

本实施例的产品具有如下优点：第一，环磷腺苷包裹于β-环糊精中形成易溶于水的微球。第二，环磷腺苷被β-环糊精包裹，减少了与外界的接触，提高了产品稳定性和安全性。第三，在临床用药中，减少了产品对人体血管和肌肉的刺激性。

实施例3

本实施例的一种环磷腺苷冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：1)配制β-环糊精溶液：将60g的β-环糊精加入注射用水800ml，搅拌加热充分溶解；2)将20g的环磷腺苷搅拌加入步骤1)配制的β-环糊精溶液中，溶液温度控制在30℃左右，并置超声振荡器中超声10min；3)将100g甘露醇搅拌加入步骤2)配制的溶液中溶解，溶液温度控制在50℃左右，充分溶解，在加入剩余的200ml注射用水；4)向步骤3)的溶液中加入质量体积比为0.04％药用活性炭(约4.6g)，搅拌15分钟，用0.45um滤膜脱炭过滤后，再采用0.22um滤芯除菌过滤，测定中间体含量、灌装，分装成1000瓶；5)冻干：将分装好的产品放入冷冻干燥箱中，降温至－40℃后保持1.5小时；然后冷凝器制冷，抽真空；接着搁板加温，使冻结产品的温度逐渐升温至约－20℃，在－20℃～-13℃之间保持6小时；在继续加热使药品升温至35℃，并在此温度下保温3小时，结束整个冻干过程；6)压紧塞、扎铝盖。

通过本实施例制备的产品成型好，产品溶液的澄清度和颜色符合规定，经高效液相色谱仪检测：含量100.2％，有关物质杂质总量0.2％，杂质水平远低于目前国家标准1.0％的水平，同时进行动物安全性试验表明，本品没有血管刺激性和肌肉刺激性。。

本实施例的产品具有如下优点：第一，环磷腺苷包裹于β-环糊精中形成易溶于水的微球。第二，环磷腺苷被β-环糊精包裹，减少了与外界的接触，提高了产品稳定性和安全性。第三，在临床用药中，减少了产品对人体血管和肌肉的刺激性，同时进行动物安全性试验表明，本品没有血管刺激性和肌肉刺激性。

实施例4

本实施例是观察本发明的注射用环磷腺苷对家兔耳缘静脉有无剌激，具体方法如下：

试验材料

动物：健康新西兰大白兔4只，雌雄各半，体重2.2～2.5kg，由浙江省实验动物中心提供，动物合格证：SCXK(浙)2009-0039号。

药物：注射用环磷腺苷(实施例1)，白色块状物，西林瓶装，规格：20mg/瓶。参照临床使用方法，临用时将40mg溶于250～500ml 5％葡萄糖注射液中供试验用；5％葡萄糖注射液，浙江天瑞药业有限公司生产，批号：E091115。

仪器：MOTIC生物显微图像采集分析系统，厦门麦奥迪克仪器公司产品。微量注射泵，浙江大学医疗仪器有限公司生产。

试验方法

取健康家兔4只，按12ml/kg剂量，采用微量注射泵经右耳外缘静脉缓慢注射用环磷腺苷供试液，设计注射速度控制约60min内注完，左耳外缘静脉同法缓慢注射等体积的5％葡萄糖注射液作对照，每天给药1次，连续3天，末次注射后约48h，观察注射部位血管及周围组织的反应情况，并颈动脉放血处死家兔，取注射部位周围耳壳固定于4％甲醛溶液中，从进针点起切成0.5cm长3段，石蜡包埋后作横切片，HE染色后镜检，并用MOTIC生物显微图像采集分析系统摄片。

试验结果

肉眼观察注射用环磷腺苷和5％葡萄糖注射液的注射部位血管，可见进针处血管周围均有轻微瘀血，但整个注射血管未见明显水肿、硬结、溃烂和坏死等病变。镜检显示注射用环磷腺苷的耳缘静脉和5％葡萄糖注射液的耳缘静脉无明显差异，均为薄壁静脉，管壁无水肿，内皮细胞层完整、光滑，管腔内有数量不等的红细胞，静脉周围结缔组织均未见水肿、坏死和出血等病变，未见中性多核白细胞、嗜酸性粒细胞及淋巴细胞等炎症细胞浸润，软骨结构正常，均未见明显病理变化。

同时对上述三个实施例中的产品进行加速考察，采用上市包装，置温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的恒温恒湿培养箱里倒置放置6个月，于放置1、2、3、6个月末各取一次样，对产品的各项指标进行考察，产品的加速试验结果见表1。上述加速试验考察表明，本发明所提供的产品稳定好，杂质少，能有效提高产品的临床用药安全。

表1

Claims

1.一种环磷腺苷冻干制剂，其特征在于：采用包合技术将环磷腺苷药物分子包裹于β-环糊精中形成一类非共价键的微球包合物；其包括如下重量份的原料：环磷腺苷1份，β-环糊精2～3份，甘露醇4～6份，注射用水50份；所述的环磷腺苷冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：1）配制β-环糊精溶液；2）将环磷腺苷加入步骤1）配制的β-环糊精溶液中；3）将甘露醇加入步骤2）配制的溶液中；4）向步骤3）的溶液中加入活性炭，搅拌15～25分钟，过滤，测定中间体含量、灌装；5）将步骤4）的溶液冻干；6）压紧塞、扎铝盖；所述的步骤5）中的冻干方法为：将分装好的产品放入冷冻干燥箱中，降温至－40℃后保持1.5小时；然后冷凝器制冷,抽真空；接着搁板加温，使冻结产品的温度逐渐升温至约－20℃，然后在－20℃～-13℃之间保持6小时；接着继续加热使药品升温至35℃,并在此温度下保温3小时，结束整个冻干过程。

2.如权利要求1所述的一种环磷腺苷冻干制剂，其特征在于：所述的步骤1）中β-环糊精溶液的配制方法为：将处方量的β-环糊精加入4/5量的注射用水中，搅拌加热溶解。

3.如权利要求1所述的一种环磷腺苷冻干制剂，其特征在于：所述的步骤2）中将处方量的环磷腺苷搅拌加入步骤1）配制的β-环糊精溶液中，溶液温度控制在30～50℃，并置超声振荡器中超声10min。

4.如权利要求1所述的一种环磷腺苷冻干制剂，其特征在于：所述的步骤3）中将处方量的甘露醇搅拌加入步骤2）配制的溶液中溶解，溶液温度控制在30～50℃，充分溶解，再加入剩余1/5的注射用水。

5.如权利要求1所述的一种环磷腺苷冻干制剂，其特征在于：所述的步骤4）中的活性炭采用质量体积比0.04%的药用活性炭；其过滤方法首先采用0.45μ m 滤膜脱炭过滤后，再采用0.22μ m 滤芯除菌过滤。