CN105748449B - 一种治疗卵巢癌的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药领域，特别涉及一种治疗卵巢癌的药物组合物。该药物组合物的有效成分为盐酸米托蒽醌和双异桉脂素，二者重量比为(2～10):1。本发明的治疗卵巢癌的药物组合物对卵巢癌的治疗效果显著高于盐酸米托蒽醌单独使用，其中双异桉脂素对盐酸米托蒽醌具有显著的增效减毒作用。

Description

一种治疗卵巢癌的药物组合物

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗卵巢癌的药物组合物。

背景技术

卵巢癌是妇科肿瘤的首要死亡原因，是女性癌症死亡的第五大原因，目前只有不足40%的卵巢癌可以治愈。其发病率与年龄存在相关性， 60～70岁年龄段发病率最高，中位诊断年龄为63岁，70%卵巢癌患者确诊时已发展为进展期疾病。

流行病学研究显示，怀孕和第一次生育年龄≤25岁、使用口服避孕药和母乳喂养时，卵巢癌发病可降低30%～60%；未生育、第一次生育年龄＞35岁时卵巢癌风险会显著升高。此外，激素治疗和盆腔炎症疾病可能增加卵巢癌患病风险。最近研究显示输卵管是一些卵巢癌和原发腹膜癌的起源。环境因素与卵巢癌的发生尚无结论性的结果

卵巢癌的临床治疗目前主要采用手术、化疗、放疗等常规手段。其中紫杉醇联合盐酸米托蒽醌是目前卵巢癌治疗的一线用药方案。二者联合化疗可显著提高卵巢癌患者的5年存活率。此外，托泊替康、吉西他滨、阿霉素、盐酸米托蒽醌等也是卵巢癌常用化疗药物。腹腔内注射可提高药物与卵巢肿瘤的接触效率，增加病灶局部药物浓度，因此相对于静脉注射给药具有药效高，药物用量少的优点。

盐酸米托蒽醌（CAS号: 70476-82-3 英文名称: Mitoxantrone hydrochloride）属于抗生素类抗肿瘤药物，对恶性淋巴瘤、乳腺癌和急性白血病、肺癌、黑色素瘤、软组织肉瘤、多发性骨髓瘤、肝癌、大肠癌、肾癌、前列腺癌、子宫内膜癌、睾丸肿瘤、卵巢癌和头颈部癌等均具有治疗作用。由于其存在显著的剂量限制性毒性，如心脏毒性、胃肠道反应及骨髓抑制作用等，因此限制了其临床应用。目前降低盐酸米托蒽醌药物毒性的主要途径是通过制备脂质体制剂药物制剂提高药物在肿瘤组织的分布，降低药物对非肿瘤组织的损伤（赵倩，王彩霞，邱云良，等. 盐酸米托蒽醌脂质体的药效学及毒性研究. 《中国药理学通报》,2011, 27(12):1745-1748.）。但我国脂质体制剂发展较晚，技术尚不成熟，仅有少数单位能够实现脂质体的产业化生产，且脂质体制剂的生产成本高，价格昂贵，导致患者经济负担加重。

双异桉脂素（CAS号为16499-02-8, 英文名为(+)-diaeudesmin）是一种存在于天然药物中的小分子化学物质，国外学者于1967年首次从荜茇（胡椒科植物荜茇 Piperlongum L.）中提取得到双异桉脂素，并对其结构进行了确证（Atal CK, Dhar KL, PelterAndrew. Isolation and structure determination of (+)-diaeudesmin, the firstnaturally occurring diaxially substituted 3,7-dioxabicyclo[3,3,0]octanelignin. J Chem Soc C, 1967, 2228-2230.）。1989年6月6日，美国专利文献US4836987A公开了双异桉脂素在血清分离中的用途。目前国内外关于双异桉脂素的生物活性研究较少。

发明内容

针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种治疗卵巢癌的药物组合物。

为实现上述的目的，本发明采用的技术方案为：

一种治疗卵巢癌的药物组合物，由医药学上可接受的辅料和以下重量比的原料制成：盐酸米托蒽醌3～10重量份、双异桉脂素1重量份。

作为本发明的一个优选技术方案，所述原料的重量比为：盐酸米托蒽醌6重量份、双异桉脂素1重量份。

作为本发明的另一个优选技术方案，所述原料的重量比为：盐酸米托蒽醌9重量份、双异桉脂素1重量份。

上述药物组合物的给药途径为腹腔内注射给药或静脉注射给药中的一种，优选为腹腔内注射给药。

本发明的技术方案中所述医药学上可接受的辅料可参见舍斯基、韦勒、郑俊民编《药用辅料手册》（化学工业出版社2005年1月1日出版）以及姚静主编《药用辅料应用指南》（中国医药科技出版社2011年8月1日第1版）等参考书籍。为便于存储、运输及临床给药，提高药物的稳定性及用药方便性，药物活性成分通常与医药学上可接受的辅料辅料制备成特定剂型。关于药物剂型选择及制剂制备技术可参见张健泓主编《药物制剂技术》（人民卫生出版社2009年1月1日出版）。对于本领域技术人员而言，在药物活性成分确定的前提下，药物辅料的选择和药物制剂的制备属于通过有限次常规实验如正交设计、星点设计等能够自然而然得到的结果。

本发明的发明人在实验研究中发现，当双异桉脂素与盐酸米托蒽醌的用量比为1:(2～10)时，双异桉脂素对盐酸米托蒽醌的抗卵巢癌作用具有显著的增效作用，且能够降低盐酸米托蒽醌的毒性。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。

实施例1 盐酸米托蒽醌/双异桉脂素复方注射用冻干粉及其制备

盐酸米托蒽醌/双异桉脂素复方注射用冻干粉的处方见下表：

制备方法：

1）取处方量注射用水，加入处方量盐酸米托蒽醌、双异桉脂素搅拌均匀，得配液A；

2) 向配液A加入处方量活性炭，搅拌后静置2h，过滤得配液B；

3）向配液B加入磷酸氢二钠调节pH为3.5，分装于西林瓶，-40℃预冻4小时，40Pa下以10℃/h速度升温至-20℃，然后以5℃/小时速度升温至-5℃，保温16小时，80Pa 28℃下保温2小时即得盐酸米托蒽醌/双异桉脂素复方注射用冻干粉。

实施例2 盐酸米托蒽醌/双异桉脂素复方注射液及其制备

盐酸米托蒽醌/双异桉脂素复方注射液的处方见下表：

制备方法：

1）取处方量注射用水，加入处方量盐酸米托蒽醌、双异桉脂素搅拌均匀，得配液A；

2) 向配液A加入处方量活性炭，搅拌后静置2h，过滤得配液B；

3）向配液B加入碳酸氢钠调节pH为3.5，灭菌分装，即得盐酸米托蒽醌/双异桉脂素复方注射液。

实施例3 盐酸米托蒽醌/双异桉脂素静脉注射联合给药的药效学研究

C57BL/6小鼠，雄性，6~8周龄，体重16~22 g。人上皮性卵巢癌SKOV3 细胞购自行知生物科技有限公司。

取对数生长期SKOV3 细胞腹腔注射接种于C57BL/6小鼠，10天后无菌条件下采集小鼠腹水，磷酸盐缓冲液（pH7.6）洗涤后制成瘤细胞悬液，调整细胞浓度2×10⁶个瘤细胞/mL，以0.2mL/只接种于小鼠右腋皮下，14天后取荷瘤小鼠随机分为10组，每组6只，各组动物给药及剂量（mg/kg）见下表：

其中组1、2分别将盐酸米托蒽醌或双异桉脂素溶于注射用水后尾静脉注射给药；组3-10将盐酸米托蒽醌和双异桉脂素溶于注射用水后尾静脉注射给药。各组动物均为每日给药1次，连续给药14天。给药当日及给药后滴15天测定各组小鼠肿瘤瘤径，计算抑瘤率，第15与和第1天瘤径之差为Dx，第15天瘤径为Dy，则抑瘤率计算公式为（1-Dx/Dy）×100%。实验结果如下：

上表中P值为各组与组1的比较结果。P＜0.05视为差异显著。P＜0.01视为差异极显著。

由上表可见，双异桉脂素无抑瘤作用（组2），当双异桉脂素与盐酸米托蒽醌的用量比为1:(2～10)时（组3-组8），双异桉脂素可显著提高盐酸米托蒽醌的抑瘤率，其中当双异桉脂素与盐酸米托蒽醌的用量比为1:6（组6）和1:9（组7）时，盐酸米托蒽醌的抑瘤率显著高于其他组。当双异桉脂素与盐酸米托蒽醌的用量比低于1:10（组9，1:12）或高于1:2（组10，1.25:1）时，盐酸米托蒽醌抑瘤率无显著升高现象。

实施例4盐酸米托蒽醌/双异桉脂素腹腔内注射联合给药的药效学研究

C57BL/6小鼠，雄性，6~8周龄，体重16~22 g。人上皮性卵巢癌SKOV3 细胞购自行知生物科技有限公司。

取对数生长期SKOV3 细胞腹腔注射接种于C57BL/6小鼠，10天后无菌条件下采集小鼠腹水，磷酸盐缓冲液（pH7.6）洗涤后制成瘤细胞悬液，调整细胞浓度2×10⁶个瘤细胞/mL，以0.2mL/只接种于小鼠右腋皮下，14天后取荷瘤小鼠随机分为10组，每组6只，各组动物给药及剂量（mg/kg）见下表：

其中组1、2分别将盐酸米托蒽醌或双异桉脂素溶于注射用水后腹腔内注射给药；组3-10将盐酸米托蒽醌和双异桉脂素溶于注射用水后腹腔内注射给药。各组动物均为每日给药一次，连续给药14天。给药当日及给药后滴15天测定各组小鼠肿瘤瘤径，计算抑瘤率，第15与和第1天瘤径之差为Dx，第15天瘤径为Dy，则抑瘤率计算公式为（1-Dx/Dy）×100%。实验结果如下：

上表中P值为各组与组1的比较结果。P＜0.05视为差异显著。P＜0.01视为差异极显著。

由上表可见，双异桉脂素无显著抑瘤作用（组2），当双异桉脂素与盐酸米托蒽醌的用量比为1:(2～10)时（组3-组6），盐酸米托蒽醌抑瘤率显著升高。其中当双异桉脂素与盐酸米托蒽醌的用量比为1:6（组5）和1:9（组6）时，盐酸米托蒽醌的抑瘤率显著高于其他组。当双异桉脂素与盐酸米托蒽醌的用量比低于1:10（组7，1:36）或高于1:2（组8，1:1）时，盐酸米托蒽醌抑瘤率无显著升高现象。

实施例5 盐酸米托蒽醌/双异桉脂素的安全性研究

C57BL/6小鼠，雄性，6~8周龄，体重16~22 g。取小鼠250只，随机分为5组，每组60只，分别腹腔注射市售盐酸米托蒽醌注射液（四川升和药业）及实施例2处方1、实施例2处方3、实施例2处方4、实施例2处方5制备的注射液，生理盐水溶解后进行尾静脉注射，每组设定6个剂量，分别为26.2 mg/kg、30.8 mg/kg、36.2mg/kg、42.6mg/kg、50.1mg/kg、59.0 mg/kg，每组每个剂量均为10只动物。给药后观察各组动物1周内注射位点红斑、水肿等刺激现象及死亡情况,用Bliss 法计算各组半数致死量LD50。各组动物注射部位未见明显刺激现象。各组动物盐酸米托蒽醌LD50值如下（LD50单位为mg/kg）：

由上述结果可见，双异桉脂素可显著提高盐酸米托蒽醌的半数致死剂量，降低其急性毒性。

Claims (5)

1.一种治疗卵巢癌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由医药学上可接受的辅料和以下重量比的原料制成：盐酸米托蒽醌3～10重量份、双异桉脂素1重量份。

2.根据权利要求1所述的治疗卵巢癌的药物组合物，其特征在于，所述原料的重量比为：盐酸米托蒽醌6重量份、双异桉脂素1重量份。

3.根据权利要求1所述的治疗卵巢癌的药物组合物，其特征在于，所述原料的重量比为：盐酸米托蒽醌9重量份、双异桉脂素1重量份。

4.根据权利要求1至3任何一项所述的治疗卵巢癌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的给药途径为腹腔内注射给药或静脉注射给药中的一种。

5.根据权利要求4所述的治疗卵巢癌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的给药途径为腹腔内注射给药。