CN105769849B - 一种治疗卵巢癌的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，特别涉及一种治疗卵巢癌的药物组合物。该药物组合物的有效成分为卡铂和长柄胡椒碱，二者重量比为(2～10):1。本发明的治疗卵巢癌的药物组合物对卵巢癌的治疗效果显著高于卡铂单独使用，其中长柄胡椒碱对卡铂具有显著的增效减毒作用。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗卵巢癌的药物组合物。
背景技术
卵巢癌是女性常见恶性肿瘤之一，仅次于乳腺癌、子宫颈癌。早期症状隐匿，60％~70％的患者就诊时已处于晚期。其死亡率一直居女性生殖道恶性肿瘤的首位。
卵巢癌的临床治疗目前主要采用手术、化疗、放疗等常规手段。卵巢癌的初始治疗以手术为主、化疗为辅，腹腔镜手术方法切除肿瘤组织，辅以化疗药物。其中化疗方法包括静脉化疗和腹腔化疗。静脉化疗常用药物为紫杉醇和铂类抗肿瘤药物如卡铂等。铂类+紫杉醇联合化疗的标准方案明显提高卵巢癌患者的5 年存活率。腹腔化疗可以延长患者的生存时间，可与肿瘤病灶直接接触，明显提高局部药物浓度，达到杀死肿瘤细胞的目的。
卡铂适用于卵巢癌一线治疗及其他治疗失败后的二线治疗，是卵巢癌常用药物。但与其他抗肿瘤药物相似，卡铂也存在广泛的毒性作用，如消化道毒性、肾毒性、血液毒性等。如何降低化疗药物毒性并维持化疗药物抗肿瘤效果是目前国内外研究的热点之一。
长柄胡椒碱（sylvatine,CAS号为42438-80-2）是一种最初发现于荜茇（胡椒科植物荜茇 Piper longum L.）种子中的生物碱（Kumar S, Kamboj J, Suman, Sharma S.Overview for various aspects of the health benefits of Piper longum linn.fruit. J Acupunct Meridian Stud. 2011;4(2):134-40.），目前国内外关于长柄胡椒碱的生物活性研究较少。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种治疗卵巢癌的药物组合物。
为实现上述的目的，本发明采用的技术方案为：
一种治疗卵巢癌的药物组合物，由医药学上可接受的辅料和以下重量比的原料制成：卡铂2～10重量份、长柄胡椒碱1重量份。
作为本发明的一个优选技术方案，所述原料的重量比为：卡铂3重量份、长柄胡椒碱1重量份。
作为本发明的又一优选技术方案，所述原料的重量比为：卡铂6重量份、长柄胡椒碱1重量份。
上述药物组合物的给药途径为腹腔内注射给药或静脉注射给药中的一种，优选为腹腔内注射给药。
本发明的技术方案中所述的卡铂，英文名为Carboplatin,CAS号为41575-94-4；本发明的技术方案中所述的长柄胡椒碱，英文名为sylvatine, CAS号为42438-80-2。这是本领域技术人员所公知的。
本发明的技术方案中所述医药学上可接受的辅料，如助溶剂、赋形剂、防腐剂、pH调节剂等，可参见姚静主编《药用辅料应用指南》（中国医药科技出版社2011年8月1日第1版）；舍斯基、韦勒、郑俊民编《药用辅料手册》（化学工业出版社2005年1月1日出版）等参考书籍。药物组合物通常与辅料制备成特定剂型的制剂以方便临床给药，关于制剂技术可参见张健泓主编《药物制剂技术》（人民卫生出版社2009年1月1日出版）。
本发明的发明人在实验研究中发现，当长柄胡椒碱与卡铂的用量比为1:(2～10)时，长柄胡椒碱对卡铂的抗卵巢癌作用具有显著的增效作用，且能够降低卡铂的毒性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。
实施例1 治疗卵巢癌的静脉注射用冻干粉及其制备
治疗卵巢癌的静脉注射药物组合物的组方见下表：
制备方法：
1）取处方量注射用水，30℃下加入处方量卡铂、长柄胡椒碱搅拌均匀，得配液A；
2) 向配液A加入处方量活性炭，搅拌后静置2h，过滤得配液B；
3）向配液B加入柠檬酸调节pH为6.5，分装于西林瓶，-40℃预冻3小时，40Pa下以15℃/h速度升温至-10℃，然后以2.5℃/小时速度升温至-5℃，保温16小时，80Pa 28℃下保温2小时即得静脉注射用冻干粉。
实施例2 治疗卵巢癌的腹腔内注射液及其制备
治疗卵巢癌的静脉注射药物组合物的组方见下表：
制备方法：
1）取处方量注射用水，30℃下加入处方量卡铂、长柄胡椒碱搅拌均匀，得配液A；
2) 向配液A加入处方量活性炭，搅拌后静置2h，过滤得配液B；
3）向配液B加入苹果酸调节pH为6.5，灭菌分装，即得腹腔内注射液。
实施例3治疗卵巢癌的药物组合物的静脉注射给药药效学研究
C57BL/6小鼠，雄性，6~8周龄，体重18~24 g。人上皮性卵巢癌SKOV3 细胞购自中国医学科学院上海实验动物中心。
取对数生长期SKOV3 细胞腹腔注射接种于C57BL/6小鼠，8 天后无菌条件下采集小鼠腹水，磷酸盐缓冲液（pH7.6）洗涤后制成瘤细胞悬液，调整细胞浓度2×106个瘤细胞/mL，以0.2mL/只接种于小鼠右腋皮下，14天后取荷瘤小鼠随机分为10组，每组6只，各组动物给药及剂量（mg/kg）见下表：
其中组1、2分别将卡铂或长柄胡椒碱溶于注射用水后尾静脉注射给药；组3-10将卡铂和长柄胡椒碱溶于注射用水后尾静脉注射给药。各组动物均为每日给药1次，连续给药14天。给药当日及给药后第15天测定各组小鼠肿瘤瘤径，计算抑瘤率，第15与和第1天瘤径之差为Dx，第15天瘤径为Dy，则抑瘤率计算公式为（1-Dx/Dy）×100%。实验结果如下：
上表中P值为各组与组1的比较结果。P＜0.05视为差异显著。P＜0.01视为差异极显著。
由上表可见，长柄胡椒碱无抑瘤作用（组2），当长柄胡椒碱与卡铂的用量比为1:(2～10)时（组3-组8），卡铂抑瘤率显著升高，其中组4（长柄胡椒碱与卡铂的用量比为1：3）、组6（长柄胡椒碱与卡铂的用量比为1：6）卡铂抑瘤率高于其他组。当长柄胡椒碱与卡铂的用量比低于1:10（组9）或高于1:2（组10）时，卡铂抑瘤率无显著升高现象。
实施例4治疗卵巢癌的药物组合物的腹腔内注射给药药效学研究
C57BL/6小鼠，雄性，6~8周龄，体重18~24 g。人上皮性卵巢癌SKOV3 细胞购自中国医学科学院上海实验动物中心。
取对数生长期SKOV3 细胞腹腔注射接种于C57BL/6小鼠，8 天后无菌条件下采集小鼠腹水，磷酸盐缓冲液（pH7.6）洗涤后制成瘤细胞悬液，调整细胞浓度2×106个瘤细胞/mL，以0.2mL/只接种于小鼠右腋皮下，14天后取荷瘤小鼠随机分为10组，每组6只，各组动物给药及剂量（mg/kg）见下表：
其中组1、2分别将卡铂或长柄胡椒碱溶于注射用水后腹腔内注射给药；组3-10将卡铂和长柄胡椒碱溶于注射用水后腹腔内注射给药。各组动物均为每日给药一次，连续给药14天。给药当日及给药后第15天测定各组小鼠肿瘤瘤径，计算抑瘤率，第15与和第1天瘤径之差为Dx，第15天瘤径为Dy，则抑瘤率计算公式为（1-Dx/Dy）×100%。实验结果如下：
上表中P值为各组与组1的比较结果。P＜0.05视为差异显著。P＜0.01视为差异极显著。
由上表可见，长柄胡椒碱无显著抑瘤作用（组2），当长柄胡椒碱与卡铂的用量比为1:(2～10)时（组3-组6），卡铂抑瘤率显著升高，其中组4（长柄胡椒碱与卡铂的用量比为1：3）、组5（长柄胡椒碱与卡铂的用量比为1：6）卡铂抑瘤率高于其他组。当长柄胡椒碱与卡铂的用量比低于1:10（组8）或高于1:2（组7）时，卡铂抑瘤率无显著升高现象。
实施例5治疗卵巢癌的药物组合物的安全性研究
C57BL/6小鼠，雄性，6~8周龄，体重18~24 g。取小鼠250只，随机分为5组，每组50只，分别腹腔注射市售注射用卡铂（齐鲁制药）及实施例1组方1、实施例1组方2、实施例1组方4、实施例1组方6制备的冻干粉，生理盐水溶解后进行尾静脉注射，每组设定6个剂量（按卡铂计算），分别为131.2mg/kg、154.3mg/kg、181.6mg/kg、213.7 mg/kg、251.3mg/kg，每组每个剂量均为10只动物。给药后观察各组动物1周内注射位点红斑、水肿等刺激现象及死亡情况,用Bliss 法计算各组半数致死量LD50。各组动物注射部位未见明显刺激现象。各组动物卡铂LD50值如下（LD50单位为mg/kg）：
有上述结果可见，长柄胡椒碱可显著提高卡铂的致死剂量，降低其急性毒性。
Claims (5)
1.一种治疗卵巢癌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由医药学上可接受的辅料和以下重量比的原料制成：卡铂2～10重量份、长柄胡椒碱1重量份。
2.根据权利要求1所述的治疗卵巢癌的药物组合物，其特征在于，所述原料的重量比为：卡铂3重量份、长柄胡椒碱1重量份。
3.根据权利要求1所述的治疗卵巢癌的药物组合物，其特征在于，所述原料的重量比为：卡铂6重量份、长柄胡椒碱1重量份。
4.根据权利要求1至3任一项所述的治疗卵巢癌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的给药途径为腹腔内注射给药或静脉注射给药中的一种。
5.根据权利要求4所述的治疗卵巢癌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的给药途径为腹腔内注射给药。
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| Immunomodulatory and antitumor activity of Piper longum Linn. and piperine.;E.S. Sunila等;《Journal of Ethnopharmacology》;20041231;第90卷;339–346 * |
| 卡铂通过抑制EＲK1 /2 通路诱导人卵巢癌细胞S 和G1期阻滞;刘丹等.;《中国生物化学与分子生物学报》;20140831;第30卷(第8期);815-823 * |
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