CN102846559B - 一种泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种泮托拉唑钠冻干制剂，包括如下重量份的原料：泮托拉唑钠1份；甘露醇0.5～1.2份；依地酸二钠0.02～0.1份；亚硫酸氢钠0.03～0.06份；氢氧化钠0.01～0.02份；注射用水50份。本发明具有增加泮托拉唑钠的稳定性，并抑制其降解，从而增加生物利用度和安全性的特点。

Description

一种泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法，属于医药领域。

背景技术

泮托拉唑钠，化学名称为：5-二氟甲氧基-2-{[（3，4-二甲基-2-吡啶基）-甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠水合物。其结构式为：

泮托拉唑钠由德国Byk Gulden公司研制，于1994年在国外上市，是继奥美拉唑钠及兰索拉唑之后的第三代质子泵抑制剂，它克服了前两代质子泵抑制剂对细胞色素P450依赖性霉的抑制作用，不诱导或抑制肝细胞色素P450酶的活性，不影响其他药物在体内的代谢，对肝、肾功能不全及高龄患者无需调整剂量，是治疗消化性溃疡和急性胃粘膜病变所致出血的一种安全、有效的药物，临床验证结果表明该药止血效果好，故毒副作用小，与公认具有良好止血效果的络赛克（注射用奥美拉唑钠）相比，具有相似症状消失率、有效率和不良反应。注射用泮托拉唑钠40mg/支，售价为110元/支，每日40-80mg，易为广大患者所接受，故为治疗胃、十二指肠溃疡和急性胃粘膜病变所致上消化道出血较理想的药物。

泮托拉唑钠作为新一代质子泵抑制剂，其抑酸作用强而持久，溃疡愈合率高，不良反应少，药物相互作用少。在中性和弱酸性条件下相对稳定，在强酸性条件下迅速活化，其pH依赖的活化特性，使其对H⁺、K⁺-ATP酶的作用具有更好的选择性。临床主要用于消化性溃疡出血，非甾体类抗炎药引起的急性胃粘膜损伤和应激状态下溃疡大出血的发生，全身麻醉或人工手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎；中、重度反流性食管炎。

泮托拉唑钠可选择性地作用于胃粘膜壁细胞，抑制壁细胞中H+，K+-ATP酶的活性，使壁细胞内的H+不能转运到胃中，从而抑制胃酸的分泌。泮托拉唑呈弱酸性，在弱酸环境中比同类药物中更稳定，被激活后仅与质子泵上活化部位两个位点结合（而奥美拉唑、兰索拉唑则显示更多的与活化无关的结合位点），从分子水平上体现出与质子泵结合的高度选择性。同时，还能减少胃液分泌量并抑制胃蛋白酶的分泌及活性。此外，本药可抑制Hp（幽门螺旋杆菌）的生长，与抗菌药联用能彻底根除Hp。由于本药对细胞色素P450酶系的亲和力较低，并有Ⅱ期代谢途径，故其他通过该酶系代谢的药物与本药间相互作用较小。

泮托拉唑钠在pH值11.5以上时，稳定性显著提高，但考虑其常与输液配伍使用，混合后的溶液pH值不能降至正常机体可以承受的范围内。很多厂家为了提高泮托拉唑钠的稳定性，将其pH值范围定到9.5～11.5，甚至11.5以上，而人体血液的pH值在6.9～7.7的范围内，pH值过高显然会对人体产生一定的危害。

然而，泮托拉唑钠在有着众多优点的同时，也有着其致命的缺点，就是遇湿遇热不稳定，在酸性或弱酸性条件下易降解；另外，市场上一般的泮托拉唑钠注射剂溶解后容易氧化变质，发生变色，降解、析出沉淀等，稳定性较差。如此不但药效会打折，更甚者会对人体有害。目前在临床上有片剂、胶囊和注射用制剂等多种剂型。其中注射用泮托拉唑钠冻干剂由于起效快、生物利用度高等优点，深受临床欢迎。

发明的内容

本发明的目的在于提供了一种泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法，具有增加泮托拉唑钠的稳定性，并抑制其降解，从而增加生物利用度和安全性的特点。

为达到上述目的，本发明的技术方案是：

一种泮托拉唑钠冻干制剂，包括如下重量份的原料：泮托拉唑钠（沈阳东宇药业有限公司）1份；甘露醇（山东天力药业有限公司）0.5～1.2份；依地酸二钠（湖北众诚药业有限公司）0.02～0.1份；亚硫酸氢钠（杭州欣兰恩科技有限公司）0.03～0.06份；氢氧化钠（湖北思明达医药有限公司）0.01～0.02份；注射用水50份。

一种泮托拉唑钠冻干制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1）配制氢氧化钠溶液；2）配制亚硫酸氢钠缓冲溶液；3）在步骤2）配制的缓冲溶液中加入处方量的泮托拉唑钠，完全溶解后用步骤1）配制的氢氧化钠溶液调pH值至8.8～9.5，再加注射用水至全量；4）向步骤3）配制的溶液中加入活性炭，搅拌20分钟，过滤；检测滤液pH值、细菌内毒素、含量符合规定后除菌过滤、灌装；5）冻干；6）压塞出箱，轧铝盖。

所述的步骤1）中氢氧化钠溶液的配制方法为：将2/5处方量的氢氧化钠用注射用水溶解，配制成浓度为1mol/L的溶液。

所述的步骤2）中亚硫酸氢钠缓冲溶液的配制方法为：称取处方量依地酸二钠、处方量甘露醇、处方量亚硫酸氢钠和3/5处方量的氢氧化钠，加80%处方量的注射用水，搅拌使完全溶解，控制温度在30℃以下。

所述的步骤4）中的活性炭采用质量体积比为0.1%的药用活性炭。

所述的步骤5）中的冻干方法为：启动冻干机，将冻干箱预冻至-20℃以下后再把所述的步骤4）灌装好的产品放进冻干箱，待板层温度降至-40℃保温1.5小时，然后升温至-10℃保温1.5小时，再升温至-5℃保温1.5小时，接着升温至0℃保温1.5小时，再升温至5℃保温1.5小时，继续升温至10℃保温1.5小时，再升温至15℃保温1.5小时，最后升温至25℃保温1.5小时。

本发明的有益效果是：通过使用本发明得到的一种泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法，具有以下优点：第一、处方中加入了依地酸二钠这种金属离子络合剂，可以有效防止泮托拉唑钠因氧化而降解，大大增加了稳定性和安全性。第二、泮托拉唑钠在pH值11.5以上时，稳定性显著提高，但考虑其常与输液配伍使用，混合后的溶液pH值不能降至正常机体可以承受的范围内，因此将本品的pH值范围定为8.8～9.5，这样既可以减小因pH值过高对人体产生的危害，也可以达到增加稳定性的目的。第三、处方中加入亚硫酸氢钠，它是一种很好的抗氧化剂，同时，它与氢氧化钠形成一种缓冲盐，使pH值始终保持在8.8～9.5的范围，双重保护了泮托拉唑钠，使其稳定性增加，抑制其降解，从而增加生物利用度和安全性。第四，本发明采用一次升华法冻干工艺，缩短了冻干时间，大大降低了能源消耗，提高了生产率。

具体实施方式

实施例1

1）配制氢氧化钠溶液：称取0.2g氢氧化钠用注射用水溶解，配制成浓度为1mol/L的溶液；2）配制亚硫酸氢钠缓冲溶液：称取1.8g依地酸二钠、20g甘露醇、1.2g亚硫酸氢钠和0.3g氢氧化钠置于无菌配料罐中，加1.6L的注射用水，搅拌使完全溶解，控制温度在30℃以下；3）在步骤2）配制的缓冲溶液中加入40g泮托拉唑钠，搅拌使完全溶解后用步骤1）配制的氢氧化钠溶液调pH值至8.8，再加注射用水至全量；4）向步骤3）配制的溶液中加入质量体积比为0.1%的药用活性炭，搅拌吸附20分钟后进行脱碳过滤；检测滤液pH值、细菌内毒素、含量符合规定后再进行除菌过滤，除菌过滤时收集初滤液，初滤液检查可见异物符合规定后，方可继续过滤；根据中间产品含量检验结果确定灌装量，并灌装，分装成1000瓶；5）冻干：启动冻干机，将冻干箱空箱预冻至-20℃以下后再把所述的步骤4）灌装好的产品放进冻干箱，待板层温度降至-40℃保温1.5小时，采用一次升华法，使产品逐渐升温，先升温至-10℃保温1.5小时，再升温至-5℃保温1.5小时，接着升温至0℃保温1.5小时，再升温至5℃保温1.5小时，继续升温至10℃保温1.5小时，再升温至15℃保温1.5小时，最后升温至25℃保温1.5小时，使产品干燥，产品继续升温至25℃并在此温度下保持真空度变化不大时，结束整个冻干过程；6）压塞出箱，轧铝盖。

通过本实施例得到的产品成型好，产品溶液的澄清度和颜色符合规定，经高效液相色谱仪检测：含量101.21%，有关物质杂质总量0.28%，杂质水平远低于目前市场水平1.0%。

本实施例的产品具有如下优点：第一，亚硫酸氢钠与氢氧化钠在水溶液中形成缓冲盐，为泮托拉唑钠提供了一个稳定的弱碱性的环境，增加了泮托拉唑钠的稳定性，保证了制剂质量。第二，亚硫酸氢钠还是一种很好的抗氧化剂，它的存在可以有效减缓泮托拉唑钠的氧化降解，从而也确保了制剂的稳定性。第三，本发明采用一次升华法冻干工艺，缩短了冻干时间，大大降低了能源消耗，提高了生产率。

实施例2

1）配制氢氧化钠溶液：称取0.26g氢氧化钠用注射用水溶解，配制成浓度为1mol/L的溶液；2）配制亚硫酸氢钠缓冲溶液：称取2g依地酸二钠、40g甘露醇、2g亚硫酸氢钠和0.34g氢氧化钠置于无菌配料罐中，加1.6L的注射用水，搅拌使完全溶解，控制温度在30℃以下；3）在步骤2）配制的缓冲溶液中加入40g泮托拉唑钠，搅拌使完全溶解后用步骤1）配制的氢氧化钠溶液调pH值至9.2，再加注射用水至全量；4）向步骤3）配制的溶液中加入质量体积比为0.1%的药用活性炭，搅拌吸附20分钟后进行脱碳过滤；检测滤液pH值、细菌内毒素、含量符合规定后再进行除菌过滤，除菌过滤时收集初滤液，初滤液检查可见异物符合规定后，方可继续过滤；根据中间产品含量检验结果确定灌装量，并灌装，分装成1000瓶；5）冻干：启动冻干机，将冻干箱空箱预冻至-20℃以下后再把所述的步骤4）灌装好的产品放进冻干箱，待板层温度降至-40℃保温1.5小时，采用一次升华法，使产品逐渐升温，先升温至-10℃保温1.5小时，再升温至-5℃保温1.5小时，接着升温至0℃保温1.5小时，再升温至5℃保温1.5小时，继续升温至10℃保温1.5小时，再升温至15℃保温1.5小时，最后升温至25℃保温1.5小时，使产品干燥，产品继续升温至25℃并在此温度下保持真空度变化不大时，结束整个冻干过程；6）压塞出箱，轧铝盖。

通过本实施例得到的产品成型好，产品溶液的澄清度和颜色符合规定，经高效液相色谱仪检测：含量101.03%，有关物质杂质总量0.26%，杂质水平远低于目前市场水平1.0%。

本实施例的产品具有如下优点：第一，亚硫酸氢钠与氢氧化钠在水溶液中形成缓冲盐，为泮托拉唑钠提供了一个稳定的弱碱性的环境，增加了泮托拉唑钠的稳定性，保证了制剂质量。第二，亚硫酸氢钠还是一种很好的抗氧化剂，它的存在可以有效减缓泮托拉唑钠的氧化降解，从而也确保了制剂的稳定性。第三，本发明采用一次升华法冻干工艺，缩短了冻干时间，大大降低了能源消耗，提高了生产率。

实施例3

1）配制氢氧化钠溶液：称取0.35g氢氧化钠用注射用水溶解，配制成浓度为1mol/L的溶液；2）配制亚硫酸氢钠缓冲溶液：称取3.6g依地酸二钠、48g甘露醇、2.2g亚硫酸氢钠和0.45g氢氧化钠置于无菌配料罐中，加1.6L的注射用水，搅拌使完全溶解，控制温度在30℃以下；3）在步骤2）配制的缓冲溶液中加入40g泮托拉唑钠，搅拌使完全溶解后用步骤1）配制的氢氧化钠溶液调pH值至9.5再加注射用水至全量；4）向步骤3）配制的溶液中加入质量体积比为0.1%的药用活性炭，搅拌吸附20分钟后进行脱碳过滤；检测滤液pH值、细菌内毒素、含量符合规定后再进行除菌过滤，除菌过滤时收集初滤液，初滤液检查可见异物符合规定后，方可继续过滤；根据中间产品含量检验结果确定灌装量，并灌装，分装成1000瓶；5）冻干：启动冻干机，将冻干箱空箱预冻至-20℃以下后再把所述的步骤4）灌装好的产品放进冻干箱，待板层温度降至-40℃保温1.5小时，采用一次升华法，使产品逐渐升温，先升温至-10℃保温1.5小时，再升温至-5℃保温1.5小时，接着升温至0℃保温1.5小时，再升温至5℃保温1.5小时，继续升温至10℃保温1.5小时，再升温至15℃保温1.5小时，最后升温至25℃保温1.5小时，使产品干燥，产品继续升温至25℃并在此温度下保持真空度变化不大时，结束整个冻干过程；6）压塞出箱，轧铝盖。

通过本实施例得到的产品成型好，产品溶液的澄清度和颜色符合规定，经高效液相色谱仪检测：含量101.08%，有关物质杂质总量0.26%，杂质水平远低于目前市场水平1.0%。

本实施例的产品具有如下优点：第一，亚硫酸氢钠与氢氧化钠在水溶液中形成缓冲盐，为泮托拉唑钠提供了一个稳定的弱碱性的环境，增加了泮托拉唑钠的稳定性，保证了制剂质量。第二，亚硫酸氢钠还是一种很好的抗氧化剂，它的存在可以有效减缓泮托拉唑钠的氧化降解，从而也确保了制剂的稳定性。第三，本发明采用一次升华法冻干工艺，缩短了冻干时间，大大降低了能源消耗，提高了生产率。

同时对上述三个实施例中的产品进行加速考察，采用上市包装，置温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的恒温恒湿培养箱里倒置放置6个月，于放置1、2、3、6个月末各取一次样，对上述产品的各项指标进行考察，产品的加速试验结果见表1。由表1可知，上述三个实施例所提供的产品稳定好，杂质少，能有效提高产品的临床用药安全。

实施例4

本实施例是观察本发明的注射用泮托拉唑钠对家兔耳缘静脉有无剌激，具体方法如下：

试验材料

动物：健康新西兰大白兔4只，雌雄各半，体重2.2～2.5kg，由浙江省实验动物中心提供，动物合格证：SCXK(浙)2009-0044号。

药物：注射用泮托拉唑钠（实施例1），白色块状物，西林瓶装，规格：40mg/瓶。参照临床使用方法，临用前将10ml氯化钠注射液注入冻干粉小瓶内，将上述溶解后的药液加入0.9%氯化钠注射液100ml中稀释后供静脉滴注，静脉滴注时间要求15～30分钟内滴完；0.9%氯化钠注射液，浙江天瑞药业有限公司生产，批号：E091205。

仪器：MOTIC生物显微图像采集分析系统，厦门麦奥迪克仪器公司产品。微量注射泵，浙江大学医疗仪器有限公司生产。

试验方法

取健康家兔4只，按12ml/kg剂量，采用微量注射泵经右耳外缘静脉缓慢注射用泮托拉唑钠供试液，设计注射速度控制约30min内注完，左耳外缘静脉同法缓慢注射等体积的0.9%氯化钠注射液作对照，每天给药1次，连续3天，末次注射后约48h，观察注射部位血管及周围组织的反应情况，并颈动脉放血处死家兔，取注射部位周围耳壳固定于4%甲醛溶液中，从进针点起切成0.5cm长3段，石蜡包埋后作横切片，HE染色后镜检，并用MOTIC生物显微图像采集分析系统摄片。

试验结果

肉眼观察注射用泮托拉唑钠和0.9%氯化钠注射液的注射部位血管，可见进针处血管周围均有轻微瘀血，但整个注射血管未见明显水肿、硬结、溃烂和坏死等病变。镜检显示注射用泮托拉唑钠的耳缘静脉和0.9%氯化钠注射液的耳缘静脉无明显差异，均为薄壁静脉，管壁无水肿，内皮细胞层完整、光滑，管腔内有数量不等的红细胞，静脉周围结缔组织均未见水肿、坏死和出血等病变，未见中性多核白细胞、嗜酸性粒细胞及淋巴细胞等炎症细胞浸润，软骨结构正常，均未见明显病理变化。

同时对上述前三个实施例中的产品进行加速考察，采用上市包装，置温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的恒温恒湿培养箱里倒置放置6个月，于放置1、2、3、6个月末各取一次样，对上述产品的各项指标进行考察，产品的加速试验结果见表1。由表1可知，上述三个实施例所提供的产品稳定好，杂质少，能有效提高产品的临床用药安全。

表1

Claims (4)

1.一种泮托拉唑钠冻干制剂，其特征在于，包括如下重量份的原料：泮托拉唑钠1份；甘露醇0.5～1.2份；依地酸二钠0.02～0.1份；亚硫酸氢钠0.03～0.06份；氢氧化钠0.01～0.02份；注射用水50份；包括如下步骤：1）配制氢氧化钠溶液；2）配制亚硫酸氢钠缓冲溶液；3）在步骤2）配制的缓冲溶液中加入处方量的泮托拉唑钠，完全溶解后用步骤1）配制的氢氧化钠溶液调pH值至8.8～9.5，再加注射用水至全量；4）向步骤3）配制的溶液中加入活性炭，搅拌20分钟，过滤；检测滤液pH值、细菌内毒素、含量符合规定后除菌过滤、灌装；5）冻干；6）压塞出箱，轧铝盖；

其中，步骤5）中的冻干方法为：启动冻干机，将冻干箱预冻至-20℃以下后再把所述的步骤4）灌装好的产品放进冻干箱，待板层温度降至-40℃保温1.5小时，然后升温至-10℃保温1.5小时，再升温至-5℃保温1.5小时，接着升温至0℃保温1.5小时，再升温至5℃保温1.5小时，继续升温至10℃保温1.5小时，再升温至15℃保温1.5小时，最后升温至25℃保温1.5小时。

2.根据权利要求1所述的一种泮托拉唑钠冻干制剂，其特征在于，所述的步骤1）中氢氧化钠溶液的配制方法为：将2/5处方量的氢氧化钠用注射用水溶解，配制成浓度为1mol/L的溶液。

3.根据权利要求1所述的一种泮托拉唑钠冻干制剂，其特征在于，所述的步骤2）中亚硫酸氢钠缓冲溶液的配制方法为：称取处方量依地酸二钠、处方量甘露醇、处方量亚硫酸氢钠和3/5处方量的氢氧化钠，加80%处方量的注射用水，搅拌使完全溶解，控制温度在30℃以下。

4.根据权利要求1所述的一种泮托拉唑钠冻干制剂，其特征在于：所述的步骤4）中的活性炭采用质量体积比为0.1%的药用活性炭。