CN103435496B - 一种盐酸溴己新化合物，其制备方法及其药物组合物和制剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于制药领域，具体讲，涉及一种盐酸溴己新化合物，其制备方法及其药物组合物和制剂。该盐酸溴己新化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明还涉及该盐酸溴己新化合物的药物组合物，所述药物辅料选自赋型剂、pH值调节剂、助溶剂、渗透压调节剂中的至少一种。所述的药物组合物的剂型为冻干粉针、无菌粉针、大容量注射剂或小容量注射剂。本发明制备得到的盐酸溴己新化合物，其稳定性能良好，水溶性较现有技术有所提高，非常适合制备各种注射剂，并经稳定性试验证实，利用本发明的盐酸溴己新化合物制备的冻干粉针、无菌粉针、大容量注射剂和小容量注射剂均具有很好的稳定性，非常适合临床应用。

Description

一种盐酸溴己新化合物,其制备方法及其药物组合物和制剂

技术领域

本发明属于制药领域，具体讲，涉及一种盐酸溴己新化合物，其制备方法及其药物组合物和制剂。

背景技术

盐酸溴己新，其化学名称为：N-甲基-N-环已基-2-氨基－3，5-二溴苯甲胺盐酸盐，为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，无味。盐酸溴己新在乙醇或氯仿中略溶，在水中极微溶解。可直接作用于支气管腺体，促使粘液分泌细胞的溶酶体释出，使痰中的粘的糖纤维分化裂解；还可抑制粘液腺和杯状细胞中酸性糖蛋白的合成，使之分泌粘滞性较低的小分子糖蛋白，从而使痰液的粘稠度降低，易于咳出。此外，还可刺激胃粘膜反射性地引起呼吸道腺体分泌增加，使痰液稀释。

由于其在祛痰药中的重要地位，目前关于盐酸溴己新的研究很多，尤其在其新晶型和配方改进方面，公开很多专利和文献。其中：

专利申请201110246847.4公开了一种盐酸溴己新注射液，其包含盐酸溴己新和葡萄糖，并且不包含乙醇。其制备方法为：制备葡萄糖的等渗水溶液，然后将盐酸溴己新预溶解于所述等渗水溶液中，再以超声处理。

专利ZL200910131746.5公开了一种盐酸溴已新冻干粉针剂及其制备方法，其组成为：盐酸溴己新4G、甘露醇110G、葡甲胺2-8G、枸橼酸调节PH值至2.0-4.0、注射用水加至2000ML。本发明制备得到的冻干粉针剂具有更好的稳定性。

为了进一步提高盐酸溴已新制剂的稳定性和水溶性，针对盐酸溴已新的晶型也展开了很多研究，其中：

专利ZL201210294796.7一种盐酸溴己新化合物及其药物组合物本发明涉及一种盐酸溴己新化合物及其药物组合物，其中所述的盐酸溴己新用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.78°、10.39°、13.40°、13.90°、16.75°、17.11°、17.74°、18.38°、27.80°、28.81°、30.06°、31.53°和35.78°处显示出特征衍射峰。

专利申请201210379721.9一种盐酸溴己新晶体及其制备方法和用途发明提供一种盐酸溴己新的晶体及其制备方法和用途。该晶体使用Cu？Kα1辐射的X-射线粉末衍射图在反射角2θ为7.29，14.33，21.439处有衍射峰。该晶体能明显提高盐酸溴己新的水溶性，更有利于注射剂的制备，有关物质得到进一步的降低，制剂的安全性得到了提高。

专利申请201310082386.0公开了一种盐酸溴己新化合物及其药物组合物，盐酸溴己新化合物为晶体，采用X-射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为7.0°、10.9°、14.6°、15.8°、17.9°21.1°、22.2°、23.4°、25.2°、29.3°、30.3°、33.4°、36.7°、39.6°显示。该专利申请中还提供含有盐酸溴己新化合物的制剂和药物组合物制剂，所述的制剂为粉针剂、冻干粉针剂、水针剂和片剂。

为了进一步提高盐酸溴己新的稳定性及水溶性，特提出本发明。

发明内容

本发明的首要发明目的在于提出一种盐酸溴己新化合物。

本发明的第二发明目的在于提出该盐酸溴己新化合物的制备方法。

本发明的第三发明目的在于提出该盐酸溴己新化合物的药物组合物。

本发明的第四发明目的在于提出该盐酸溴己新药物组合物的制备方法。

为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：

一种盐酸溴己新化合物，所述的盐酸溴己新化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其分子式如式I所示：

其中：所述的盐酸溴己新化合物的主粒度为235～353μm，分布宽度为182～506μm；优选主粒径为296～315μm，分布宽度为221～398μm。

本发明还涉及该盐酸溴己新化合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）配制盐酸溴己新粗品在55～60℃的无水乙醇中的饱和溶液；

（2）配制丙酮、乙醚和水的混合有机溶剂，混合有机溶剂的体积为盐酸溴己新粗品饱和无水乙醇溶液的2～8倍，优选4～6倍；

（3）将有机溶剂冷却至0～5℃，在频率为20～25KHz、输出功率为40～80W的声场下，边搅拌边向有机溶剂中匀速加入盐酸溴己新粗品饱和无水乙醇溶液，加完后继续搅拌并降温，降温至0～5℃后停止搅拌，静置养晶2～8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥2～8小时，得到盐酸溴己新化合物。

本发明制备方法的第一优选技术方案为：混合有机溶剂中丙酮、乙醚和水的体积比为2～5：1～3：1，优选3～5：1～2：1。

本发明制备方法的第二优选技术方案为：向有机溶剂中加入盐酸溴己新粗品饱和无水乙醇溶液的搅拌速度为600～1200转/分钟；入盐酸溴己新粗品饱和无水乙醇溶液加完后的搅拌速度为120～360转/分钟。

本发明制备方法的第三优选技术方案为：盐酸溴己新粗品饱和无水乙醇溶液的加入速度为：v=M/20～M/10，其中M为有机混合溶剂的体积，单位为升，速度v的单位为升/小时。

本发明还涉及该盐酸溴己新化合物的药用组合物，所述的药物组合物的组成为：盐酸溴己新化合物10重量份，药物辅料0～200重量份，所述药物辅料选自赋型剂、pH值调节剂、渗透压、调节剂助溶剂中的至少一种。

本发明的药物组合物的剂型为冻干粉针、无菌粉针、大容量注射剂或小容量注射剂；

当所述的剂型为冻干粉针时，所述的药物辅料选自赋型剂和pH值调节剂，所述的赋型剂选自甘露醇、葡萄糖、山梨醇、乳糖、右旋糖苷、氯化钠中的至少一种，所述的pH值调节剂选自冰醋酸、酒石酸、枸橼酸、柠檬酸、乳酸中的至少一种；

当所述的剂型为大容量注射剂或小容量注射剂时，所述的药物辅料选自pH值调节剂和渗透压调节剂，所述的pH值调节剂选自冰醋酸、酒石酸、枸橼酸、柠檬酸、乳酸中的至少一种，渗透压调节剂选自葡萄糖或氯化钠。

本发明还涉及该药用组合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）制备盐酸溴己新化合物；

（2）制备药物组合物的制剂：

（2.1）所述组合物的剂型为冻干粉针剂时：

（a）将处方量的盐酸溴己新化合物用温度为50～60℃的注射用水搅拌溶解，然后加入处方量的赋型剂和pH值调节剂，使其完全溶解后降至室温；

（b）加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附20～30分钟，过滤脱炭；精滤，补加灭菌注射用水至全量，精滤；

（d）冷冻干燥：将步骤（c）得到的滤液冷冻干燥，在无菌条件下压盖、铝封，即得；

（2.2）所述组合物的剂型为无菌粉针剂时：进行无菌分装；

（2.3）所述组合物的剂型为大容量注射剂或小容量注射剂时：

（a）将处方量的盐酸溴己新化合物用温度为50～60℃的注射用水搅拌溶解，然后加入处方量的渗透压调节剂和pH值调节剂，使其完全溶解后降至室温；

（b）加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附20～30分钟，过滤脱炭；精滤，补加灭菌注射用水至全量，精滤，分装；

（c）灭菌，封口，包装，即得。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。

本发明涉及一种盐酸溴己新化合物的新晶型，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。测定其熔点为244～246℃，性状为白色结晶性粉末。本发明的盐酸溴己新化合物经高效液相色谱检测，其纯度可达99.95%～99.99%，总杂质0.01～0.05%，并无溶剂残留，高于现有技术，非常适于临床应用。该晶型经低级醇类溶解后，不会发生晶型的变化。

经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，盐酸溴己新晶体主粒度为该晶体的主粒径为235～353μm，分布宽度为182～506μm；优选主粒径为296～315μm，分布宽度为221～398μm。本发明的盐酸溴己新化合物的粒径分布集中，并且大小适中，方便生产操作，从而得率高，可达96.5%。

本发明制备得到的盐酸溴己新化合物，其稳定性能良好，水溶性较现有技术有所提高，非常适合制备各种注射剂。并经稳定性试验证实，利用本发明的盐酸溴己新化合物制备的冻干粉针、无菌粉针、大容量注射剂和小容量注射剂均具有很好的稳定性，非常适合临床应用。

本发明的盐酸溴己新化合物不仅可以制备成冻干粉针和水针剂，还可以制备成多种临床常见的剂型，如口服的各种剂型，如片剂、胶囊剂等。

附图说明：

图1为实施例1制备得到的盐酸溴己新化合物采用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图。

本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。

具体实施方式

实施例1：制备盐酸溴己新化合物

（1）配制盐酸溴己新粗品在60℃的无水乙醇中的饱和溶液5L；

（2）配制丙酮、乙醚和水的混合有机溶剂30L；混合有机溶剂中丙酮、乙醚和水的体积比为5：2：1；

（3）将有机溶剂冷却至0℃，在频率为20KHz、输出功率为40W的声场下，边搅拌边向有机溶剂中匀速加入盐酸溴己新粗品饱和无水乙醇溶液，加入速度为3升/小时，搅拌速度为600转/分钟；加完后继续搅拌并降温，搅拌速度为240转/分钟，降温速度为2℃/小时；降温至0℃后停止搅拌，静置养晶8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥8小时，得到盐酸溴己新化合物。

制备得到的盐酸溴己新采用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；经高效液相色谱检测，其纯度为99.96%；晶体的主粒度为主粒径为296～315μm，分布宽度为221～398μm；熔点为：244～246℃；收率为96.5%。

实施例2：制备盐酸溴己新化合物

（1）配制盐酸溴己新粗品在55℃的无水乙醇中的饱和溶液5L；

（2）配制丙酮、乙醚和水的混合有机溶剂20L；混合有机溶剂中丙酮、乙醚和水的体积比为3：2：1；

（3）将有机溶剂冷却至5℃，在频率为25KHz、输出功率为60W的声场下，边搅拌边向有机溶剂中匀速加入盐酸溴己新粗品饱和无水乙醇溶液，加入速度为2升/小时，搅拌速度为1200转/分钟；加完后继续搅拌并降温，搅拌速度为360转/分钟，降温速度为2℃/小时；降温至0℃后停止搅拌，静置养晶6小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥6小时，得到盐酸溴己新化合物。

制备得到的盐酸溴己新采用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；经高效液相色谱检测，其纯度为99.96%；晶体的主粒度为主粒径为296～315μm，分布宽度为221～398μm；熔点为：244～246℃；收率为96.5%。

实施例3：制备盐酸溴己新化合物

（1）配制盐酸溴己新粗品在55℃的无水乙醇中的饱和溶液5L；

（2）配制丙酮、乙醚和水的混合有机溶剂40L；混合有机溶剂中丙酮、乙醚和水的体积比为4：2：1；

（3）将有机溶剂冷却至5℃，在频率为25KHz、输出功率为60W的声场下，边搅拌边向有机溶剂中匀速加入盐酸溴己新粗品饱和无水乙醇溶液，加入速度为4升/小时，搅拌速度为1200转/分钟；加完后继续搅拌并降温，搅拌速度为360转/分钟；降温至0℃后停止搅拌，静置养晶6小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥6小时，得到盐酸溴己新化合物。

制备得到的盐酸溴己新采用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；经高效液相色谱检测，其纯度为99.96%；晶体的主粒度为主粒径为296～315μm，分布宽度为221～398μm；熔点为：244～246℃；收率为96.6%。

实施例4：冻干粉针的制备（规格4mg/支）

1.将实施例1、2或3制备得到的盐酸溴己新化合物4g和甘露醇40g用温度为40℃的注射用水搅拌溶解，然后加入冰醋酸调节pH值为3.0～4.0，使其完全溶解后降至室温；

2.加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附30分钟，过滤脱炭；精滤，补加灭菌注射用水至全量2L，精滤；

3.冷冻干燥：将步骤2得到的滤液分装成1000支，冷冻干燥，在无菌条件下压盖、铝封，即得；

冷冻干燥分为预冻、升华和干燥；

预冻：将搁板温度以2.0℃/min的速度降至降至-10℃，停止降温，保温2小时，再以1.0℃/min的速度降温至-25℃；停止降温，保温2小时，再以1.0℃/min的速度降温至-55℃；

升华：抽真空至15Pa，以2.0℃/min的速度升至-20℃，保温2小时；再以1.5℃/min的速度升至15℃保持3小时；

干燥：以0.5℃/min的速度升至40℃，干燥3小时。

实施例5：无菌粉针的制备（规格4mg/支）

将实施例1、2或3制备得到的盐酸溴己新化合物4g，按照盐酸溴己新4mg/瓶无菌分装，加塞、压盖、包装即得。

实施例6：小容量注射剂的制备（规格4mg/2ml）

1.将实施例1、2或3制备得到的盐酸溴己新化合物4g加入用冰醋酸调节pH值为4.0的注射用水1800ml在60℃条件下搅拌溶解；

2.加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附20分钟，过滤脱炭；精滤，补加灭菌注射用水至2L，精滤；

3.精滤，分装成1000支；

4.灭菌，封口，包装，即得。

实施例7：大容量注射剂的制备（规格100mg/50ml）

1.将实施例1、2或3制备得到的盐酸溴己新化合物20g加入用冰醋酸调节pH值为4.0、含有5%葡萄糖的注射用水10L在60℃条件下搅拌溶解；

2.加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附30分钟，过滤脱炭；精滤；

（b）精滤，分装200支；

（c）灭菌，封口，包装，即得。

实施例8：大容量注射剂的制备（规格50mg/50ml）

1.将实施例1、2或3制备得到的盐酸溴己新化合物10g加入用冰醋酸调节pH值为4.0、含有0.9%氯化钠注射用水10L在60℃条件下搅拌溶解；

2.加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附30分钟，过滤脱炭；精滤；

（b）精滤，分装200支；

（c）灭菌，封口，包装，即得。

实施例1：溶解性试验

一、精密称取实施例1、2、3制备得到的盐酸溴己新化合物1g，分别加入500ml、600ml、700ml、800ml、1000ml和1200ml注射用水中，于25℃±2℃条件下，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。结果如下：

表1：盐酸溴己新在注射用水中的溶解性

500ml

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1000ml

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实施例1

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实施例2

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实施例3

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+表示可检测到盐酸溴己新沉淀；

-表示未检测到盐酸溴己新沉淀。

二、精密称取实施例1、2、3制备得到的盐酸溴己新化合物1g，分别加入500ml、600ml、800ml、1000ml、1200ml和1500m的用注射用水配制的0.9%氯化钠溶液中，于25℃±2℃条件下，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。结果如下：

表2：盐酸溴己新在0.9%氯化钠溶液中的溶解性

500ml

600ml

700ml

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实施例1

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实施例2

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实施例3

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+表示可检测到盐酸溴己新沉淀；

-表示未检测到盐酸溴己新沉淀。

三、精密称取实施例1、2、3制备得到的盐酸溴己新化合物1g，分别加入500ml、600ml、800ml、1000ml、1200ml和1500m的用注射用水配制的10%葡萄糖溶液中，于25℃±2℃条件下，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。结果如下：

表3：盐酸溴己新在10%葡萄糖溶液中的溶解性

500ml

600ml

700ml

800ml

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1200ml

实施例1

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实施例2

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实施例3

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+表示可检测到盐酸溴己新沉淀；

-表示未检测到盐酸溴己新沉淀。

实施例2：冻干粉针的影响因素试验

将本发明实施例1制备得到的盐酸溴己新化合物的三个批次101、102、103，按照实施例4方法制备冻干粉针，模拟上市包装，进行稳定性试验。

1.高温试验

将制备得到的冻干粉针，置密封洁净容器中，于40℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

2.高湿实验

将制备得到的冻干粉针，置密封洁净容器中，于温度25±2℃，相对湿度90±5％的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

3.强光照射试验

将制备得到的冻干粉针，置密封洁净容器中，于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

试验结果如表4所示。

表4：

结果表明：本发明的制备的盐酸溴己新化合物制备的冻干粉针，在模拟上市包装的条件下，在高温、高湿、光照的条件下放置10天，各项指标无明显变化。对本发明其它实施例制备得到的盐酸溴己新化合物也进行了相同的试验，获得了相似的结果。

实验例3：冻干粉针的加速实验

将本发明实施例2制备得到的盐酸溴己新化合物的三个批次201、202、203，按照实施例4的方法制备冻干粉针，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：于40℃±2℃，75%±5%RH的条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。实验结果如表5所示。

表5：

由加速试验结果可知，本发明的盐酸溴己新化合物制备的冻干粉针，经加速试验6个月考察，有关物质和含量略有变化，其余各项指标未发生明显变化。证实本发明的盐酸溴己新化合物制备的冻干粉针的稳定性能良好。

对本发明其它实施例制备得到的盐酸溴己新化合物也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

实验例4：冻干粉针的长期试验

将本发明实施例3制备得到的盐酸溴己新化合物的3个批次301、302、303按照实验例4方法制备冻干粉，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：置密封洁净容器中，在30℃±2℃，60%±5%RH件下放置24个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表6所示：

表6：

由长期试验结果可知，本发明的盐酸溴己新化合物制备的冻干粉针经长期试验24个月考察，各项指标均未发生明显变化。证实本发明的盐酸溴己新化合物的冻干粉针的稳定性能良好。

对本发明其它实施例制备得到的盐酸溴己新化合物也进行了长期试验，得到了相同的试验结果。

实验例5：小容量注射剂的影响因素试验

将本发明实施例1制备得到的盐酸溴己新化合物，按照实验例6方法制备小容量注射剂三个批次101、102、103，进行影响因素实验：

1.高温试验

将制备得到的小容量注射剂模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

2.高湿度试验

将制备得到的小容量注射剂模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

3.强光照射试验

将制备得到的小容量注射剂模拟上市包装，置密封洁净容器中，于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

试验结果如表7所示。

表7：

结果表明：本发明的制备的盐酸溴己新化合物制备的小容量注射剂，在模拟上市包装的条件下，在高温、高湿、光照的条件下放置10天，各项指标无明显变化。对本发明其它实施例制备得到的盐酸溴己新化合物也进行了相同的试验，获得了相似的结果。

实验例6：小容量注射剂的加速实验

将本发明实施例2制备得到的盐酸溴己新化合物的三个批次201、202、203，按照实施例6的方法制备小容量注射剂，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：于40℃±2℃，75%±5%RH的条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。实验结果如表8所示。

表8：

由加速试验结果可知，本发明的盐酸溴己新化合物制备的小容量注射剂，经加速试验6个月考察，有关物质和含量略有变化，其余各项指标未发生明显变化。证实本发明的盐酸溴己新化合物制备的小容量注射剂的稳定性能良好。对本发明其它实施例制备得到的盐酸溴己新化合物也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

实验例7：小容量注射剂的长期试验

将本发明实施例3制备得到的盐酸溴己新化合物的三个批次301、302、303，按照实施例6的方法制备小容量注射剂，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在温度20℃±2℃条件下放置24个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一次，对各检验项目进行检验。含量测定采用重量法检测，试验结果如表9所示：

表9：

由加速试验结果可知，本发明的盐酸溴己新化合物制备的小容量注射剂，经长期实验考查，有关物质和含量略有变化，其余各项指标未发生明显变化。证实本发明的盐酸溴己新化合物制备的小容量注射剂的稳定性能良好。对本发明其它实施例制备得到的盐酸溴己新化合物也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

实验例8：大容量注射剂的影响因素试验

将本发明实施例1制备得到的盐酸溴己新化合物，按照实验例7方法制备大容量注射剂三个批次101、102、103，进行影响因素实验：

1.高温试验

将制备得到的大容量注射剂模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

2.高湿度试验

将制备得到的大容量注射剂模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

3.强光照射试验

将制备得到的大容量注射剂模拟上市包装，置密封洁净容器中，于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

试验结果如表10所示。

表10：

结果表明：本发明的制备的盐酸溴己新化合物制备的大容量注射剂，在模拟上市包装的条件下，在高温、高湿、光照的条件下放置10天，各项指标无明显变化。对本发明其它实施例制备得到的盐酸溴己新化合物也进行了相同的试验，获得了相似的结果。

实验例9：大容量注射剂加速实验

将本发明实施例2制备得到的盐酸溴己新化合物的三个批次201、202、203，按照实施例7的方法制备大容量注射剂，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：于40℃±2℃，75%±5%RH的条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。实验结果如表11所示。

表11：

由加速试验结果可知，本发明的盐酸溴己新化合物制备的大容量注射剂，经加速试验6个月考察，有关物质和含量略有变化，其余各项指标未发生明显变化。证实本发明的盐酸溴己新化合物制备的大容量注射剂的稳定性能良好。对本发明其它实施例制备得到的盐酸溴己新化合物也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

实验例10：大容量注射剂的长期试验

将本发明实施例3制备得到的盐酸溴己新化合物的三个批次301、302、303，按照实施例7的方法制备大容量注射剂，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在温度20℃±2℃条件下放置24个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一次，对各检验项目进行检验。含量测定采用重量法检测，试验结果如表12所示：

表12：

由加速试验结果可知，本发明的盐酸溴己新化合物制备的大容量注射剂，经长期实验考查，有关物质和含量略有变化，其余各项指标未发生明显变化。证实本发明的盐酸溴己新化合物制备的大容量注射剂的稳定性能良好。对本发明其它实施例制备得到的盐酸溴己新化合物也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

实施例11：无菌粉针的影响因素试验

将本发明实施例1制备得到的盐酸溴己新化合物的三个批次101、102、103，按照实施例5方法制备无菌粉针，模拟上市包装，进行稳定性试验。

1.高温试验

将制备得到的无菌粉针，置密封洁净容器中，于40℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

2.高湿实验

将制备得到的无菌粉针，置密封洁净容器中，于温度25±2℃，相对湿度90±5％的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

3.强光照射试验

将制备得到的无菌粉针，置密封洁净容器中，于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

试验结果如表13所示。

表13：

结果表明：本发明的制备的盐酸溴己新化合物制备的无菌粉针，在模拟上市包装的条件下，在高温、高湿、光照的条件下放置10天，各项指标无明显变化。对本发明其它实施例制备得到的盐酸溴己新化合物也进行了相同的试验，获得了相似的结果。

实验例12：无菌粉针的加速实验

将本发明实施例2制备得到的盐酸溴己新化合物的三个批次201、202、203，按照实施例5的方法制备无菌粉针，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：于40℃±2℃，75%±5%RH的条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。实验结果如表14所示。

表14：

由加速试验结果可知，本发明的盐酸溴己新化合物制备的无菌粉针，经加速试验6个月考察，有关物质和含量略有变化，其余各项指标未发生明显变化。证实本发明的盐酸溴己新化合物制备的无菌粉针的稳定性能良好。

对本发明其它实施例制备得到的盐酸溴己新化合物也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

实验例13：无菌粉针的长期试验

将本发明实施例3制备得到的盐酸溴己新化合物的3个批次301、302、303按照实验例5方法制备无菌粉针，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：置密封洁净容器中，在30℃±2℃，60%±5%RH件下放置24个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表15所示：

表15：

由长期试验结果可知，本发明的盐酸溴己新化合物制备的无菌粉针经长期试验24个月考察，各项指标均未发生明显变化。证实本发明的盐酸溴己新化合物的无菌粉针的稳定性能良好。

对本发明其它实施例制备得到的盐酸溴己新化合物也进行了长期试验，得到了相同的试验结果。

实验例14：活性碳浓度的筛选实验

其它组分工艺参数均同实施例4，分别选用不同浓度的注射用活性炭进行吸附，以盐酸溴己新含量、澄清度为考察指标，筛选活性炭的用量。澄清度的检查采用中国药典2000年版二部澄清度检查法，结果见表16：

表16：活性炭用量筛选试验

活性炭浓度（％）	盐酸溴己新含量（%）	澄清度
			0.1	96.5	符合规定
0.05	98.1	符合规定
			0.03	99.2	符合规定
0.02	99.5	符合规定
			0.01	100.0	符合规定

由表中得出，0.01%的活性炭可以使溶液的澄清度合格，对主药吸附较小，并且污染最小，故此选用浓度为0.01%（g/ml）的活性炭进行吸附。

比较例1：溶解性对比试验

精密称取实施例1制备得到的盐酸溴己新化合物1g及对比药物，分别加入500ml、600ml、700ml、800ml、900ml、1000ml、1500ml、2000ml的注射用水中，于25℃±2℃条件下，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。实验结果如表17所示：

对比药物制备：

对比例1：专利ZL201210294796.7实施例1制备得到的盐酸溴己新化合物；

对比例2：专利申请201210379721.9实施例6中采用70体积%乙醇为结晶溶剂体系制备得到的盐酸溴己新化合物；

对比例3：专利申请201310082386.0实施例1制备得到的盐酸溴己新化合物；

表17：盐酸溴己新在注射用水中的溶解性

500ml

600ml

700ml

800ml

900ml

1000ml

1500ml

2000ml

实施例1

+

+

+

-

-

-

-

-

对比例1

+

+

+

+

+

+

-

-

对比例2

+

+

+

+

-

-

-

-

对比例3

+

+

+

+

+

+

+

-

+表示可检测到盐酸溴己新沉淀；

-表示未检测到盐酸溴己新沉淀。

根据上述实验可以说明，本发明制备的盐酸溴己新化合物的水溶性好于现有技术，更加有利于临床应用。

比较例2：稳定性比较试验

对比例盐酸溴己新化合物的制备同比较例2：

将本发明实施例1制备得到的盐酸溴己新化合物和对比例1～4的盐酸溴己新化合物，按照实施例4的方法制备冻干粉针，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：于40℃±2℃，75%±5%RH的条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。实验结果如表18所示。

表18：

由加速试验的对比试验结果可知，本发明的盐酸溴己新化合物在3个月内的稳定性好于现有技术。

Claims (12)

1.一种盐酸溴己新化合物，其特征在于，所述的盐酸溴己新化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其分子式如式I所示： 

2.根据权利要求1所述的盐酸溴己新化合物，其特征在于，所述的盐酸溴己新化合物的主粒度为235～353μm，分布宽度为182～506μm。 

3.根据权利要求2所述的盐酸溴己新化合物，其特征在于，所述的盐酸溴己新化合物的主粒径为296～315μm，分布宽度为221～398μm。 

4.一种如权利要求1所述盐酸溴己新化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 

（1）配制盐酸溴己新粗品在55～60℃的无水乙醇中的饱和溶液； 

（2）配制丙酮、乙醚和水的混合有机溶剂，混合有机溶剂的体积为盐酸溴己新粗品饱和无水乙醇溶液的2～8倍； 

（3）将有机溶剂冷却至0～5℃，在频率为20～25KHz、输出功率为40～80W的声场下，边搅拌边向有机溶剂中匀速加入盐酸溴己新粗品饱和无水乙醇溶液，加完后继续搅拌并降温，降温至0～5℃后停止搅拌，静置养晶2～8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥2～8小时，得到盐酸溴己新化合物。 

5.根据权利要求4所述的盐酸溴己新化合物的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，混合有机溶剂的体积为盐酸溴己新粗品饱和无水乙醇溶液的4～6倍。

6.根据权利要求4所述的盐酸溴己新化合物的制备方法，其特征在于，混合有机溶剂中丙酮、乙醚和水的体积比为2～5：1～3：1。 

7.根据权利要求6所述的盐酸溴己新化合物的制备方法，其特征在于，混合有机溶剂中丙酮、乙醚和水的体积比为3～5：1～2：1。 

8.根据权利要求4所述的盐酸溴己新化合物的制备方法，其特征在于，向有机溶剂中加入盐酸溴己新粗品饱和无水乙醇溶液的搅拌速度为600～1200转/分钟；加入盐酸溴己新粗品饱和无水乙醇溶液加完后的搅拌速度为120～360转/分钟。 

9.根据权利要求4所述的盐酸溴己新化合物的制备方法，其特征在于，盐酸溴己新粗品饱和无水乙醇溶液的加入速度为：v=M/20～M/10，其中M为有机混合溶剂的体积，单位为升，速度v的单位为升/小时。 

10.一种含有如权利要求1所述盐酸溴己新化合物的药用组合物，其特征在于，所述的药物组合物的组成为：盐酸溴己新化合物10重量份，药物辅料0～200重量份，所述药物辅料选自赋型剂、pH值调节剂、助溶剂、渗透压调节剂中的至少一种。 

11.根据权利要求10所述的药用组合物，其特征在于，所述的药物组合物的剂型为冻干粉针、无菌粉针、大容量注射剂或小容量注射剂；当所述的剂型为冻干粉针时，所述的药物辅料选自赋型剂和pH值调节剂，所述的赋型剂选自甘露醇、葡萄糖、山梨醇、乳糖、右旋糖苷、氯化钠中的至少一种，所述的pH值调节剂选自冰醋酸、酒石酸、枸橼酸、柠檬酸、乳酸中的至少一种；当所述的剂型为大容量注射剂或小容量注射剂时，所述的药物辅料选自pH值调节剂和渗透压调节剂，所述的pH值调节剂选自冰醋酸、酒石酸、枸橼酸、柠檬酸、乳酸中的至少一种，渗透压调节剂选自葡萄糖或氯化钠。 

12.一种如权利要求10所述的药用组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 

（1）制备盐酸溴己新化合物； 

（2）制备药物组合物的制剂： 

（2.1）所述组合物的剂型为冻干粉针剂时： 

（a）将处方量的盐酸溴己新化合物用温度为50～60℃的注射用水搅拌溶解，然后加入处方量的赋型剂和pH值调节剂，使其完全溶解后降至室温； 

（b）加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附20～30分钟，过滤脱炭；精滤，补加灭菌注射用水至全量，精滤； 

（c）冷冻干燥：将步骤（b）得到的滤液冷冻干燥，在无菌条件下压盖、铝封，即得； 

（2.2）所述组合物的剂型为无菌粉针剂时：进行无菌分装； 

（2.3）所述组合物的剂型为大容量注射剂或小容量注射剂时： 

（a）将处方量的盐酸溴己新化合物用温度为50～60℃的注射用水搅拌溶解，然后加入处方量的渗透压调节剂和pH值调节剂，使其完全溶解后降至室温； 

（b）加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附20～30分钟，过滤脱炭；精滤，补加灭菌注射用水至全量，精滤，分装； 

（c）灭菌，封口，包装，即得。 

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