PL213192B1 - Sposób modyfikacji pokroju krysztalów substancji leczniczej, krysztaly mykofenolanu sodu i ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Sposób modyfikacji pokroju krysztalów substancji leczniczej, krysztaly mykofenolanu sodu i ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL213192B1 PL213192B1 PL393385A PL39338504A PL213192B1 PL 213192 B1 PL213192 B1 PL 213192B1 PL 393385 A PL393385 A PL 393385A PL 39338504 A PL39338504 A PL 39338504A PL 213192 B1 PL213192 B1 PL 213192B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mycophenolate
- sodium
- crystals
- drug substance
- bulk density
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 116
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 title claims abstract description 25
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 title claims abstract description 23
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 title claims description 88
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 title claims description 80
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 230000004048 modification Effects 0.000 title description 21
- 238000012986 modification Methods 0.000 title description 21
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 title description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- DOZYTHNHLLSNIK-JOKMOOFLSA-M mycophenolate sodium Chemical class [Na+].OC1=C(C\C=C(/C)CCC([O-])=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 DOZYTHNHLLSNIK-JOKMOOFLSA-M 0.000 claims abstract 13
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 23
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 claims description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Substances [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 abstract description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 37
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 26
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 9
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 9
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 8
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 230000003534 oscillatory effect Effects 0.000 description 6
- 238000000547 structure data Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 5
- 150000004686 pentahydrates Chemical class 0.000 description 5
- BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N sodiosodium hydrate Chemical compound O.[Na].[Na] BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 3
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- FGBXDQWECLPOGZ-UHFFFAOYSA-N [Na].O.O.O.O.O.[Na] Chemical compound [Na].O.O.O.O.O.[Na] FGBXDQWECLPOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L indigo carmine Chemical compound [Na+].[Na+].N/1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(=O)C\1=C1/NC2=CC=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C1=O KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L 0.000 description 2
- 229960003988 indigo carmine Drugs 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060742 Endocrine ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 244000218899 Guatemalan indigo Species 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012528 Juvenile dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010415 childhood type dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002283 diesel fuel Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- JFVXEJADITYJHK-UHFFFAOYSA-L disodium 2-(3-hydroxy-5-sulfonato-1H-indol-2-yl)-3-oxoindole-5-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].Oc1c([nH]c2ccc(cc12)S([O-])(=O)=O)C1=Nc2ccc(cc2C1=O)S([O-])(=O)=O JFVXEJADITYJHK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 230000002580 nephropathic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018464 vernal keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób modyfikacji pokroju kryształów igiełkowych substancji leczniczych, kryształy mykofenolanu sodu otrzymane tym sposobem i ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca zmodyfikowane kryształy mykofenolanu sodu.
Przemysłowa krystalizacja ma na celu miedzy innymi tworzenie kryształów o określonych właściwościach takich, jak kształt, rozmiar cząsteczki i/lub gęstość nasypowa.
Zazwyczaj kryształy rosną w trzech kierunkach, długości, szerokości i wysokości. Jednak niektóre kryształy mają jeden łub dwa preferowane kierunki wzrostu. Na przykład substancje igiełkowe, np. kryształ) w formie igieł, prętów lub kapilar. wykazują przeważający wzrost kryształu w jednym kierunku. Stosunek długości kryształu do jego szerokości, tak zwany współczynnik kształtu, dla kryształów igiełkowych jest znacząco wyższy niż 1:1: im wyższy współczynnik kształtu, tym dłuższe igły, pręty lub kapilary.
Kryształy igiełkowe często charakteryzują się słabą przetwarzalnością, niewydajna obróbką, np.
przy wyrobie preparatów galenowych, zwykle mają niską płynność i/lub gęstość nasypową, np. gę3 stość nasypową mniejszą niż około 200 kg/m3. Tak więc wytwarzanie np. tabletek zawierających taki materiał krystaliczny może np. prowadzić do niskiej stabilności mechanicznej preparatu, preparatów zawierających zbyt wysoką dawkę, i lub może wymagać specjalnych sposobów tabletkowania.
Zatem pożądana jest modyfikacja pokroju kryształówigiełkowych, np. względnego tempa wzrostu kryształu w różnych kierunkach. Można to osiągnąć przez opóźnianie wzrostu kryształów w preferowanym kierunku wzrostu, i/lub wzmacnianie wzrostu w mniej preferowanych kierunkach wzrostu. Najkorzystniej, gdy ten proces nie wpływa na polimorfizm.
Opóźnienie wzrostu kryształów w danym kierunku można osiągnąć np. za pomocą dodatków; które działają jako substancje konkurujące i ulegają adsorpcji na najszybciej rosnącej powierzchni, opóźniając wzrost kryształu w tym kierunku. Sposób ten jest często stosowany w wyrobie lodów. W celu zahamowania wzrostu igiełkowych kryształów wody dodaje się karagen, co pozwala zlikwidować smak lodu (z wody). Innym przykładem jest dodawanie dodatków do oleju napędowego w zimie, co zapobiega wzrostowi kryształów parafiny w kształcie długich igieł, które blokują przewody paliwowe. W przypadku substancji leczniczych dodawanie dodatków stanowi jednak problem.
W celu zmiany pokroju kryształu substancji rozpuszczonej stosowano różne rozpuszczalniki, jednak efekty były niezadowalające.
Zwiększenie rozmiaru cząsteczek kryształów igiełkowych osiągano przez oscylacyjne zmiany temperatury. Jednak podczas stosowania zmian oscylacyjnych temperatury kryształy mogą osiągać większe rozmiary bez zmian lub bez istotnych zmian w pokroju kryształu.
W celu modyfikacji pokroju kryształów igiełkowych łączono oscylacyjne zmiany temperatury z działaniem ultradźwiękami. Działanie ultradźwiękami ogranicza wzrost długości igieł przez ich łamanie. Sposób ten nie jest jednak wygodny w krystalizacji przemysłowej, ponieważ może powodować np. głośny hałas i ścieranie się sprzętu.
Istnieje więc zapotrzebowanie na opracowanie sposobu krystalizacji substancji leczniczych o kryształach igiełkowych umożliwiający otrzymanie bardziej korzystnego wzrostu kryształów, odpowiedniego zwłaszcza do produkcji przemysłowej.
Opracowano sposób modyfikacji pokroju kryształów igiełkowych substancji leczniczych, który pozwala uzyskać krystaliczną substancję leczniczą o ulepszonej gęstości nasypowej i/lub zredukowanym średnim współczynniku kształtu. Dodatkowe etapy, takie, jak działanie ultradźwiękami czy zastosowanie sił ścinających przy użyciu mieszalników lub homogenizatorów o dużej sile ścinającej, nie są potrzebne.
Przedmiotem wynalazku jest sposób modyfikacji pokroju kryształów substancji leczniczej, będącej mykofenolanem sodu, tworzącej kryształy igiełkowe, w którym sporządza się zawiesinę krystalicznej substancji leczniczej w układzie rozpuszczalników metanol/woda w zakresie stosunku pomiędzy 98:2 i 90:10 i poddaje się zawiesinę oscylacyjnym zmianom temperatury, przy czym pokrój kryształu jest modyfikowany tak, że obrobione kryształy mają średni współczynnik kształtu mniejszy niż około 3
10:1, a gęstość nasypowa wynosi powyżej 200 kg/m3.
Korzystnie substancja lecznicza po oscylacyjnych zmianach temperatur) ma gęstość nasypową w zakresie od 300 do 600 kg/m3.
Korzystnie w sposobie według wynalazku tryb oscylacyjnych zmian temperatury ma postać krzywej zygzakowatej.
PL 213 192 B1
| Korzystnie w sposobie według wynalazku mykofenolan jest solą monosodową. Także korzystnie mykofenolan sodu jest bezwodnym mykofenolanem sodu lub u mykofenolanem sodu lub hemisolą bezwodnego mykofenolanu sodu. Również korzystnie mykofenolan sodu jest bezwodnym mykofenolanem sodu, o następujących cechach krystalograficznych, wyznaczonych za pomocą rentgenowskiej nokryształu: układ krystalograficzny: jednoskośny | |
| grupa przestrzenna: | P2i/c |
| a: | 16,544(4) |
| b: | 4,477(1) |
| c: | 21,993(3) |
| β: | 92,14(1) |
| V: | 1627,8(6) |
| Z: | 4 |
| gęstość wyliczona | 1,397 g/cm3 |
odmiana A,
Przedmiotem wynalazku są również kryształy mykofenolanu sodu otrzymane sposobem określonym powyżej, których średni współczynnik kształtu jest mniejszy niż około 10:1 a gęstość nasypo3 wa wynosi powyżej 200 kg/m3.
Korzystnie kryształy mykofenolanu sodu. których współczynnik kształtu jest mniejszy od 10:1. 3 mają gęstość nasypową od 300 do 600 kg/m3.
Przedmiotem wynalazku są również kryształy mykofenolanu sodu określone powyżej do zastosowania jako lek.
Przedmiotem wynalazku są także kryształy mykofenolanu sodu określone powyżej do zastosowania do leczenia lub zapobiegania odrzutom transplantacyjnym lub chorobom autoimmunologicznym.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie kryształów mykofenolanu sodu określonych powyżej do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania odrzutom transplantacyjnym lub chorobom autoimmunologicznym.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca kryształy określone powyżej, w połączeniu z farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem.
Kompozycja farmaceutyczna korzystnie ma formę tabletki.
Substancja lecznicza otrzymana zgodnie ze sposobem według wynalazku charakteryzuje się gęsto33 ścią nasypową ponad około 200 kg/m3, np. około 300 do około 600 kg/m3, i średnim współczynnikiem kształtu mniejszym niż około 10:1, np. między około 1:1 i około 10:1, np. około 5:1, np. około 2:1.
W niniejszym dokumencie ujawniono sposób modyfikacji pokroju kryształów igiełkowych substancji leczniczych obejmujący sporządzenie zawiesiny tych kryształów w układzie rozpuszczalników mających wpływ na pokrój kryształów i poddawanie tej zawiesiny zmianom oscylacyjnym temperatur. W niniejszym dokumencie ujawniono również sposób rekrystalizacji kryształów igiełkowych substancji leczniczych obejmujący sporządzenie zawiesiny tych kryształów w układzie rozpuszczalników mających wpływ na pokrój kryształów i poddawanie tej zawiesiny zmianom oscylacyjnym temperatury. W szczególności ujawniono sposób produkcji kryształów igiełkowych substancji leczniczych o gęstości 33 nasypowej powyżej 200 kg/m3, korzystniej 300 do około 600 kg/m3, i/lub średnim współczynniku kształtu poniżej około 10:1, zwłaszcza poniżej około 5:1, a lepiej poniżej około 2:1. Sposób ten pozwala na zwiększenie wielkości cząstek kryształów.
Układ rozpuszczalników mający wpływ na pokrój kryształu opóźnia wzrost kryształu w preferowanym kierunku i/lub powoduje zwiększenie wzrostu mniej preferowanych ścianek kryształu. Wpływ układu rozpuszczalników na pokrój kryształów może być niewielki i może zostać wzmocniony przez oscylacje temperatury.
Określenie „układ rozpuszczalników” oznacza rozpuszczalnik lub mieszaninę rozpuszczalników, które mogą zawierać dodatki. Układ rozpuszczalników może zostać usunięty na końcu procesu krystalizacji, np. zostać odparowany podczas suszenia poddanych obróbce kryształów; korzystne jest usunięcie rozpuszczalników.
PL 213 192 B1
Zazwyczaj układ rozpuszczalników dobiera się tak. żeby między rozpuszczalnikiem, rozpuszczalnikami i/lub dodatkami a ścianą kryształu mogły zajść oddziaływania chemiczne lub fizyczne, np. aby mogły powstać wiązania wodorowa lub jonowe. Należy również rozważyć efekty sferyczne pozwalające na oddziaływania wzajemne rozpuszczalnik-kryształ lub dodatek-kryształ. Np. dla związków jonowych najkorzystniejsze jest zastosowanie polarnego rozpuszczalnika lub dodatku, podczas gdy W przypadku związków wiążących wodór najkorzystniejsze jest zastosowanie rozpuszczalnika lub dodatku będącego donorem lub akceptorem wiązań wodorowych.
Odpowiednie rozpuszczalniki, znane osobom biegłym w tej dziedzinie, obejmują np.:
a) polarny rozpuszczalnik protonowy, jak alkanol, np. C1-6alkanol, najkorzystniej C1-4alkanol, gdzie rodnik alkilowy może być liniowy lub rozgałęziony, takie jak metanol, etanol lub izopropanol; lub cykloalkanol, np. cykloheksanol; Woda; kwas organiczny, np. C1-8kwas karboksylowy, np. kwas octowy,
b) dipolowy rozpuszczalnik aprotonowy, jak ester, np. ester kwasu karboksylowego, np. octan izopropylu, octan etylu; keton, np. aceton; eter, np. eter dietylowy, eter metylowo-t-butylowy; amid, np. formamid, dimetyloformamid; dimetylosulfotlenek; nitryl, np. acetonitryl,
c) rozpuszczalnik niepolarny, jak alkan, np. heksan lub heptan, cykloalkan, np. cykloheksan; lub węglowodór aromatyczny, np. toluen lub ksylen, lub
d) ich dowolna mieszanina.
Odpowiednie dodatki, znane osobom biegłym w tej dziedzinie, obejmują np. te opisane w pracy J. Nyvlta i J. Ulricha „Admixtures in Crystallization” (VCH Weinheim, 1995), którego treść jest częścią wynalazku przez cytowanie. Dodatek może być obecny w ilościach od około 1 ppm do około 10% wagowo substancji leczniczej.
Zawiesina krystaliczna przygotowywana jest sposobami znanymi osobom biegłym w tej dziedzinie. Zazwyczaj kryształy są roztwarzane w układzie rozpuszczalników tak, że znacząca ilość substancji leczniczej, np. poniżej 70% wagowych, np. poniżej 50% wagowych, np. około 10 do około 30% wagowych substancji leczniczej rozpuszcza się przez podgrzewanie i ponownie krystalizuje po schłodzeniu.
Zmiany oscylacyjne temperatury przeprowadza się przez podgrzewanie i chłodzenie zawiesiny krystalicznej do określonej wcześniej temperatury, najkorzystniej z równoczesnym mieszaniem. Parametry zmian oscylacyjnych temperatury zależą od rodzaju rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników, rodzaju kryształów, pożądanych rozmiarów cząsteczek i/lub pożądanej gęstości nasypowej, i można je optymalizować stosując standardowe testy. Rozmiary cząsteczek kryształów po ich modyfikacji można oceniać np. techniką mikroskopii.
Średnią temperaturę i amplitudę temperatury można dobrać tak, by znacząca ilość substancji leczniczej, np. od 10 do 30% substancji leczniczej, uległa rozpuszczeniu. Zazwyczaj amplituda temperatur może wynosić np. od około ±1°C do około ±20°C, np. od około ±5°C do ±10°C. Amplituda temperatur może być różna lub taka sama dla każdej zmiany oscylacyjnej, najkorzystniej, gdy jest taka sama dla każdej zmiany.
Krzywa zmian oscylacyjnych temperatury może przyjąć postać zbliżoną do krzywej sinusoidalnej z etapem stałej temperatury' lub postać zbliżoną do krzywej zygzakowatej, tzn. krzywej obejmującej zasadniczo liniowy etap podgrzewania i zasadniczo liniowy etap chłodzenia. Najkorzystniej, gdy krzywa zmian oscylacyjnych temperatury ma postać zbliżoną do krzywej zygzakowatej, korzystniej, ma jednakową amplitudę temperatury. Zazwyczaj oscylacja rozpoczyna się podgrzewaniem zawiesiny.
Aby całkowity czas obróbki nie trwał kilka dni, tzn. więcej niż dwa dni, czasy podgrzewania i chłodzenia mogą wynosić np. około 20 do około 120 minut, np. około 80 minut. Pomiędzy podgrzaniem a ochłodzeniem może wystąpić etap stałej temperatury, np. trwający około 5 minut. Najkorzystniej, gdy etap podgrzewania jest krótszy od etapu chłodzenia, np. etap podgrzewania może wynosić około 25 minut, a etap chłodzenia może wynosić około 80 minut.
Ogólnie im większa liczba zmian oscylacyjnych, tym bardziej współczynnik kształtu zbliża się do 1:1 i tym większe cząstki. Praktycznie liczba zmian oscylacyjnych może wynosić od około 6 do około 16, np. od około 8 do około 10, zmian oscylacyjnych.
Na końcu zawiesinę krystaliczną schładza się do temperatury poniżej około 23°C, aby obniżyć rozpuszczalność kryształów w układzie rozpuszczalników. Dodanie dalszego rozpuszczalnika, w którym rozpuszczalność kryształów jest niska, może zwiększyć wydajność procesu. Na końcu kryształy filtruje się i suszy. Suszenie kryształów, np. w suszarce obrotowej, może jeszcze bardziej zwiększyć gęstość nasypową.
PL 213 192 B1
Najkorzystniej, gdy przed zastosowaniem sposobu według wynalazku kryształy mykofenolanu sodu tworzącego kryształy igiełkowa mają średni współczynnik kształtu większy niż 2:1, korzystniej większy niż 5:1, najkorzystniej, większy niż 10:1. Mykofenolan sodu może być jedną z polimorficznych odmian opisanych poniżej. Najkorzystniej, gdy mykofenolan sodu jest w postaci odmiany krystalicznej bezwodnego mykofenolanu sodu (odmiana A), uwodnionego mykofenolanu sodu lub hemisoli bezwodnego mykofenolanu sodu, jak to opisano w A, B i C poniżej.
Mykofenolan sodu jest korzystnie w ilości około 95%, korzystniej około 98%), a najkorzystniej około 100%, w postaci swojego bezwodnika. Przykłady soli mykofenolanu obejmują np. kationowe sole kwasu mykofenolowego, np. sole metali alkalicznych, szczególnie sól sodową. Najkorzystniej, gdy sól jest solą monosodową.
Kryształy otrzymane za pomocą sposobu według wynalazku mają współczynnik kształtu około 3
10:1 do około 1:1, np. około 5:1 do około 2:1, i/lub gęstość nasypową ponad około 200 kg/m3, np. od około 300 do około 600 kg/m3, np. 500 kg/m3.
Zgodnie z powyższym, przedmiotem obecnego wynalazku są kryształy mykofenolanu sodu w postaci igiełkowej charakteryzujące się współczynnikiem kształtu od około 10:1 do 1:1 i/lub gęsto3 ścią nasypową ponad około 200 kg/m3, np. przygotowane za pomocą tu opisanego sposobu według wynalazku. Układ rozpuszczalników jest mieszaniną polarnych rozpuszczalników protonowych, jak mieszanina wody i metanolu. Typowe zmiany oscylacyjne temperatury stosuje się przy średniej temperaturze 42-47°C z amplitudą ±5-7°C.
Ujawniono szczególne postaci lub odmiany krystaliczne kwasu mykofenolowego lub mykofenolanu sodu mające takie właściwości, jak to opisano poniżej.
A. Jedno ujawnione rozwiązanie stanowi odmiana A (Mod A) kryształu bezwodnego mykofenolanu sodu. Można rozwiązać strukturę pojedynczego kryształu odmiany A. Mod A krystalizuje w jednoskośną grupę przestrzenną P21/c. Wymiary i objętość komórek elementarnych pokazano poniżej. Wymiary podano w A, objętość w A3.
| rupa przestrzenna: | P21/c |
| a: | 16,544(4) |
| b: | 4,477(1) |
| c: | 21,993(3) |
| β: | 92,14(1) |
| V: | 1627,8(6) |
| Z: | 4 |
3
Gęstość obliczona: 1,397 g/cm3
KaIorymetria skaningowa różnicowa (DSC)
Krzywą DSC mierzy się na szalkach przy szybkości podgrzewania 10K/min w celu identyfikacji substancji. Krzywa DSC odmiany A pokazuje pik endotermiczny przy około 191°C odpowiadający procesowi topnienia substancji leczniczej (temperatura początkowa skorygowana za pomocą indu, urządzenie: Perkin Elmer DSC-7).
Termograwimetria
Krzywa termograwimetryczna bezwodnego mykofenolanu sodowego Mod A nie wykazuje znaczącej utraty masy podczas podgrzewania (urządzenie: Mettler TGA850).
Proszkowa rentgenowska analiza dyfrakcyjna
Rentgenogram proszkowy Mod A pokazano na fig. 1. Rentgenogram proszkowy wyliczony na podstawie danych o strukturze pojedynczego kryształu jest zgodny z rentgenogramem proszkowym otrzymanym doświadczalnie (urządzenie: Scintag XDS, obliczenia wykonuje się np. za pomocą pakietu programów CERIUS 2 (MSI)).
Morfologia
Kryształy Mod A są igiełkowe, o kształcie kolumnowym.
Spektrum w podczerwieni
Następujące pasma absorpcji w podczerwieni są typowe dla bezwodnego mykofenolanu sodowego, odmiana A
2927, 2863 C-H alifatyczne
1718 C=O lakton
1616 C=C etylenowe/aromatyczne
1572 C=O kwas karboksylowy
1451 CH2, CH3
PL 213 192 B1
1372 CH3
1267 C-O fenol
832 C-H deformacja pozapłaszczyznowa, alken z trzema podstawnikami
B. Kolejne ujawnione rozwiązanie stanowi odmiana krystaliczna uwodnionego mykofenolanu sodu mająca właściwości takie, jak to opisano poniżej.
Różnicowa kalorymetria skaningowa (DSC)
Krzywą DSC mierzy się w normalnie zamkniętych i szczelnie zamkniętych szalkach przy szybkości podgrzewania 10K/min w celu identyfikacji substancji. Krzywa DSC uwodnionego mykofenolanu sodu wykazuje kilka endotermicznych pików dla obydwu typów szalek, oraz pik przy około 191°C odpowiadający procesowi topnienia mykofenolanu sodu Mod A (urządzenie: Perkin Elmer DSC-7).
Termograwimetria
Krzywa termograwimetryczna uwodnionego mykofenolanu sodu wykazała utratę masy wynoszącą około 5%, podczas podgrzewania do około 150°C, co odpowiada monohydratowi (urządzenie: Mettler TGA850).
Proszkowa rentgenowska analiza dyfrakcyjna
Rentgenogram proszkowy uwodnionego mykofenolanu sodu pokazano na fig. 2. Rentgenogram proszkowy uwodnionego mykofenolanu sodu można łatwo odróżnić od rentgenogramu proszkowego Mod A (urządzenie: Scintag XDS).
Morfologia
Kryształy hydratu tworzą igiełkowe cząsteczki o kształcie igieł o długości od 20 do 600 μm.
Rentgenowska analiza dyfrakcyjna postaci uwodnionej z kontrolowaną temperaturą
Krystaliczny hydrat podgrzewano w pojemniku do próbek XRPD przy 0% względnej wilgotności, zapisując rentgenogram dyfrakcyjny XRPD dla różnych temperatur (patrz fig. 3). Zmianę rentgenogramu dyfrakcyjnego otrzymano podczas podgrzewania bezwodnej krystalicznej odmiany Mod A w temp. 184°C. Pomiędzy 30°C i 184°C w tych warunkach otrzymuje się dwie kolejne odmiany kryształu, bardzo podobne do hydratu pod względem rentgenogramu XRPD. Te wyniki doskonale odpowiadają krzywej DSC.
C. Kolejne ujawnione rozwiązanie stanowi odmiana krystaliczna hemisoli bezwodnego mykofenolanu sodu mająca właściwości takie, jak to opisano poniżej.
Można wyznaczyć strukturę pojedynczego kryształu hemisoli mykofenolanu sodu. Krystalizuje on w postaci trójskośnej grupy przestrzennej P-1. Wymiary i objętość komórki elementarnej pokazano poniżej.
Grupa przestrzenna: P-I
Różnicowa kalorymetria skaningowa (DSC)
Krzywdą DSC mierzy się W' szalkach przy szybkości podgrzewania 10K/min w celu identyfikacji substancji. Krzywda DSC związku addycyjnego mykofenolanu sodu (hemisoli) wykazuje pik endotermiczny przy około 158°C odpowiadający procesowi topnienia mykofenolanu sodu Mod A (urządzenie: Perkin Elmer DSC-7).
PL 213 192 B1
Termograwimetria
Krzywa termograwimetryczna związku addycyjnego mykofenolanu sodu (hemisoli) nie wykazuje znaczącej utraty masy podczas podgrzewania aż do rozpuszczenia substancji (urządzenie: Mettler TGA850).
Rentgenogram proszkowy związku addycyjnego mykofenolanu sodu (hemisoli) pokazano na fig. 4. Rentgenogram proszkowy wyliczony na podstawie danych o strukturze pojedynczego kryształu jest zgodny z rentgenogramem proszkowym otrzymanym doświadczalnie (urządzenie: Scintag XDS).
Morfologia
Kryształy hemisoli (związku addycyjnego) mają morfologię iglastą, kolumnową i listwową o długości od 20 do 200 μm i szerokością od 5 do 50 μm.
D. Ujawniono odmianę krystaliczną solwatu metanolowego mykofenolanu sodu. mająca właściwości takie, jak to opisano poniżej.
Można wyznaczyć strukturę pojedynczego kryształu solwatu metanolowego mykofenolanu sodu. Krystalizuje on w postaci trój skośnej grupy przestrzennej P-1. Wymiary i objętość komórki elementarnej podano poniżej.
Krystalograficzna grupa przestrzenna: P-1, Z=2, V=976,3
Wymiary komórki elementarnej: a: 7.761 α: 109.96° b: 9.588 β: 95.99° c: 14.094 γ: 83.05°
Różnicowa kalorymetria skaningowa (DSC)
Krzywą DSC mierzy się w szalkach przy szybkości podgrzewania 10K/min w celu identyfikacji substancji. Krzywa DSC solwatu metanolu ERL080 wykazuje pik endotermiczny przy około 66°C odpowiadając) procesowi topnienia solwatu metanolowego, a następnie niewielkie dodatkowe piki endotermiczne aż do przekształcenia w mykofenolan sodu. Mod A i odpowiadający endotermiczny pik topnienia przy około 188°C (urządzenie: Perkin Elmer DSC-7).
Termograwimetria
Krzywa termograwimetryczna solwatu metanolu pokazuje znaczącą utratę masy podczas podgrzewania, wynoszącą około 7,4% (urządzenie: Mettler TGA850).
Proszkowa rentgenowska analiza dyfrakcyjna
Rentgenogram proszkowy solwatu metanolowego mykofenolanu sodu pokazano na fig. 5. Rentgenogram proszkowy wyliczony na podstawie danych o strukturze pojedynczego kryształu jest zgodny z rentgenogramem proszkowym otrzymanym doświadczalnie (urządzenie: Scintag XDS).
Morfologia
Kryształy solwatu metanolowego zwykle stanowią mające kształt płytek agregat) cząstek o kształcie kolumnowym o średnicy od 100 do 200 μm.
F. Ujawniono odmianę krystaliczną solwatu metanolowego U mykofenolanu sodu, mająca właściwości takie, jak to pisano poniżej.
Można oznaczyć strukturę pojedynczego kryształu solwatu metanolowego II mykofenolanu sodu. Krystalizuje on w postaci trójskośnej grupy przestrzennej P-1. Wymiary i objętość komórki elementarnej podano poniżej.
Krystalograficzna grupa przestrzenna: P-1, Z=2, V=996,4
Wymiary komórki elementarnej: a: 9,179 α: 113,27 ° b: 10.724 β: 101.76° c: 12.098 γ: 104.44 °
PL 213 192 B1
F. Ujawniono odmianę krystaliczną monohydratu mykofenolanu disodowego o właściwościach jak to opisano poniżej.
Różnicowa kalorymetria skaningowa (DSC)
Krzywą DSC mierzy się w szalkach przy szybkości podgrzewania 10K/min w celu identyfikacji substancji. Krzywa DSC monohydratu mykofenolanu disodowego wykazuje kilka pików endotermicznych aż do rozpuszczenia substancji w szczelnie zamkniętych szalkach i tylko jeden pik endotermiczny przy około 179°C w normalnie zamkniętych szalkach (Perkin Elmer DSC-7, szalki VSP).
Termograwimetria
Krzywa termograwimetryczna monohydratu mykofenolanu disodowego pokazuje utratę masy w wysokości około 5%, podczas podgrzewania aż do około 250°C (urządzenie: Mettler TGA850).
Proszkowa rentgenowska analiza dyfrakcyjna
Rentgenogram proszkowy monohydratu mykofenolanu disodowego pokazano na fig. 6. Rentgenogram proszkowy dla soli dwusodowej można łatwo odróżnić od rentgenogramu proszkowego dla Mod A (urządzenie: Scintag XDS).
Morfologia
Kryształy monohydratu soli dwusodowej mają postać łamiących się pod wpływem światła cząstek o kształcie listewek, z bruzdami na powierzchni.
G. Rozwiązanie według wynalazku stanowi odmiana krystaliczna pentahydratu mykofenolanu disodowego o właściwościach opisanych poniżej.
Można wyznaczyć strukturę pojedynczego kryształu pentahydratu soli disodowej mykofenolanu. Krystalizuje on w postaci jednoskośnej grupy przestrzennej. Wymiary i objętość komórki elementarnej podano poniżej.
Krystalograficzna grupa przestrzenna: P21/c, Z=4, V=2128
Wymiary komórki elementarnej: a: 14.495 β: 97,15° b: 17,613
W wyniku przechowywania monohydratu soli dwusodowej przez 4 tygodnie w 40°C/75% względnej wilgotności w otwartych ampułkach przechodzi on w pentahydrat II soli dwusodowej. Jest to jedyny otrzymany materiał oprócz pojedynczych kryształów. Identyfikacji pentahydratu dokonuje się na podstawie danych o strukturze pojedynczego kryształu.
Termograwimetria
Krzywa termograwimetryczna pentahydratu II soli dwusodowej pokazuje znaczącą utratę masy podczas podgrzewania, w wysokości około 19,8°C (urządzenie: Mettler TGA850).
Rentgenogram proszkowy pentahydratu II soli dwusodowej pokazano na fig. 7. Rentgenogram proszkowy wyliczony na podstawie danych o strukturze pojedynczego kryształu jest zgodny z rentgenogramem proszkowym otrzymanym doświadczalnie (urządzenie: Scintag XDS).
PL 213 192 B1
H. Ujawniono właściwości odmiany krystalicznej kwasu mykofenolowego.
Można wyznaczyć strukturę pojedynczego kryształu kwasu mykofenolowego (wolna od soli postać mykofenolanu sodu). Krystalizuje on w postaci trój skośnej grupy przestrzennej P-1. Wymiary i objętość komórki elementarnej podano poniżej.
Krystalograficzna grupa przestrzenna: P-1, Z=2, V=796,3
Wymiary komórki elementarnej: a: 7,342 α: 102,70° b: 9,552 β: 90,89° c: 11,643 γ: 90,74 °
Różnicowa kalorymetria skaningowa (DSC)
Krzywą DSC mierzy się w szalkach przy szybkości podgrzewania 10K/min w celu identyfikacji substancji. Krzywa DSC kwasu mykofenolowego przedstawia pik endotermiczny przy około 143°C ze względu na proces topnienia substancji (urządzenie: Perkin Flmer DSC-7).
Termograwimetria
Krzywa termograwimetryczna kwasu mykofenolowego nie wykazuje znaczącej utraty masy podczas podgrzewania aż do rozpuszczenia się substancji (urządzenie: Mettler TGA850).
Rentgenogram proszkowy kwasu mykofenolowego pokazano na fig. 8. Rentgenogram proszkowy wyliczony na podstawie danych o strukturze pojedynczego kryształu jest zgodny z rentgenogramem proszkowym otrzymanym doświadczalnie (urządzenie: Scintag XDS).
Morfologia
Kryształy kwasu mykofenolowego mają nieregularny kształt z lepkimi cząstkami o długości od <50 do >400 μm.
I. Ujawniono odmianę krystaliczną uwodnionego mykofenolanu sodu. odmiana B (hydrat podgrzany do 85°C), o właściwościach takich, jak to opisano poniżej.
Odmiana B powstaje przez podgrzanie hydratu w pojemniku do próbek XRPD do około 85°C, a następnie ochłodzenie substancji do temperatury pokojowej. Rentgenogramy proszkowe w temperaturze 85°C. oraz po schłodzeniu do temperatury pokojowej (patrz fig. 9) są zgodne (urządzenie: Scintag).
Różnicowa kalorymetria skaningowa (DSC)
Krzywą DSC mierzy się w szalkach przy szybkości podgrzewania 10K/min w celu identyfikacji substancji. Krzywa DSC wykazuje trzy piki endotermiczne. Ostatni pik endotermiczny odpowiada topnieniu mod A (urządzenie: Perkin Flmer DSC-7).
Termograwimetria
Krzywa termograwimetryczna odmiany B pokazuje utratę masy podczas podgrzewania w wysokości około 1% (urządzenie: Mettler TGA850).
Proszkowa rentgenowska analiza dyfrakcyjna
Rentgenogram proszkowy odmiany B pokazano na fig. 10 (urządzenie: Scintag XDS), J. Ujawniono odmianę krystaliczną uwodnionego mykofenolanu sodu. odmiana C (hydrat podgrzany do około
155°C), mająca właściwości takie, jak to opisano poniżej.
Odmiana C powstaje przez podgrzanie hydratu w pojemniku na próbki XRPD do około 155°C, a następnie schłodzenie substancji do temperatury pokojowej. Rentgenogramy proszkowe w temperaturze 155°C, oraz po schłodzeniu do temperatury pokojowej (patrz fig. 11) są zgodne (urządzenie: Scintag).
Kalorymetria skaningowa różnicowa (DSC)
Krzywą DSC mierzy się w szalkach przy szybkości podgrzewania 10K/min w celu identyfikacji substancji. Krzywa DSC odmiany C wykazuje dwa piki endotermiczne: topnienie odmiany C i przejście do mod A, a następnie topnienie (drugi pik endotermiczny) mod A (urządzenie: Perkin Elmer DSC-7).
Termograwimetria
Krzywa termograwimetryczna odmiany C wykazuje utratę masy podczas podgrzewania w wysokości około 0,2% (urządzenie: Mettler TGA850).
Proszkowa rentgenowska analiza dyfrakcyjna
Rentgenogram proszkowy odmiany C pokazano na fig. 12 (urządzenie: Scintag XDS).
Różne odmiany krystaliczne można przygotować przez krystalizację lub rekrystalizację dowolnej postaci lub mieszaniny kwasu mykofenolowego lub mykofenolanu sodu w roztworze zawierającym wodę i/lub odpowiedni rozpuszczalnik. Odmianę A można uzyskać np. przez krystalizację mykofenolanu sodu z izopropanolu. Postać uwodnioną można otrzymać rozpuszczając mykofenolan sodu w metanolu, dodając wodny roztwór wodorotlenku sodu i wytrącając ten roztwór w izopropanolu. Podgrzewanie postaci uwodnionej do 85 lub 155°C prowadzi do uzyskania odpowiednio odmian B i C. Hemisól można
PL 213 192 B1 otrzymać krystalizując mykofenolan sodu z wody, najkorzystniej przy pH 4 do 6. Jeśli pH obniży się poniżej 2, można otrzymać związek w postaci wolnego kwasu. Postacie solwatów metanolu można uzyskać przez krystalizację mykofenolanu sodu z mieszaniny metanolu i wody. Postacie disoli można otrzymać przez krystalizację mykofenolanu sodu z roztworu wodnego, najkorzystniej zawierającego zwiększone stężenie jonów sodu. przy pil większym niż 8.
Kryształy otrzymane przez modyfikację sposobami opisanymi w obecnym wynalazku są określane jako „kryształy według wynalazku”. Kryształy według wynalazku można przygotować do podawania w dowolny sposób, np. w postaci tabletek. Tabletki można otrzymać np. przez granulację kryształów według wynalazku, a następnie ich prasowanie. Tabletki zawierające kryształy według wynalazku charakteryzują się zwiększoną twardością, np. twardością od około 130N do około 160N. Ścieralność wynosi mniej niż około 0,5%. np. mniej niż około 0,3%. Tabletki mogą być tabletkami powlekanymi, np. tabletkami powlekanymi warstwą zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego. Odpowiedni materiał powlekający obejmuje np. ftalany hydroksypropylometylocelulozy. np. HPMCP P50, i ewentualnie barwniki, np. tlenek żelaza, indygotynę. np. lak indygotyny. i/lub dwutlenek tytanu.
Można stosować konwencjonalne, lub znane w tej dziedzinie, lub oparte na takich sposobach sposoby tabletkowania, np. te opisane w L. Lachman i wsp. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986. H. Sucker i wsp. Pharmazeutische Technologic, Thieme, 1991, Hagers EIandbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971) i Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970) lub wydania późniejsze.
Zgodnie z powyższym, w innym aspekcie przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, np. w formie tabletek, zawierająca kryształy według wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
W innym aspekcie przedmiotem obecnego wynalazku są kryształy substancji leczniczej do stosowania jako farmaceutyk, lub w przygotowaniu kompozycji farmaceutycznej stosowanej w dowolny sposób opisany w tej dziedzinie dla tej substancji leczniczej. Co więcej, przedmiotem obecnego wynalazku jest zastosowanie kryształów i kompozycji farmaceutycznych według wynalazku do przygotowania leku do leczenia dowolnego stanu znanego i opisanego w tej dziedzinie.
Jak wykazują standardowe badania, kompozycje zawierające sól mykofenolanu mogą być stosowane jako środki immunosupresyjne. Aktywność i właściwości kompozycji według wynalazku można określić za pomocą standardowych badań klinicznych lub badań na zwierzętach, jak to ujawniono w WO 97/38689.
Kompozycje zawierające sól mykofenolanu są użyteczne jako środki immunosupresyjne, w szczególności w następujących przypadkach:
a) leczenia i zapobiegania odrzuceniu heteroprzeszczepów lub aloprzeszczepów własnych lub transgenicznych organów, tkanek lub komórek, np. leczenia biorców np. przeszczepów serca, płuc, połączonych przeszczepów serca i płuc, wątroby, nerek, trzustki, skóry, komórek wysp trzustkowych, komórek nerwowych lub przeszczepu rogówki, w tym leczenia i zapobiegania ostrej reakcji odrzucenia; leczenia i zapobiegania nadostrej reakcji odrzucenia, np. takiej, jak reakcja związana z odrzuceniem heteroprzeszczepu; oraz leczenia i zapobiegania przewlekłej reakcji odrzucenia, np. takiej, jak reakcja związana z chorobą naczyniową po przeszczepie. Wskazaniem dla stosowania kompozycji według wynalazku jest także leczenie i zapobieganie reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi, tak jak po transplantacji szpiku kostnego.
b) leczenia i zapobiegania chorobom autoimmunologicznym. np. chorobom zależnym od układu odpornościowego i stanom zapalnym, w szczególności stanom zapalnym, których etiologia obejmuje składnik immunologiczny, takich jak zapalenie stawów (na przykład reumatoidalne zapalenie stawów, przewlekłe postępujące zapalenie stawów i zniekształcające zapalenie stawów) i choroby reumatyczne. Szczególne choroby zależne od układu odpornościowego, w przypadku których można stosować kompozycje według wynalazku, obejmują autoimmunologiczne choroby hematologiczne, obejmujące między innymi, anemię hemolityczną, anemię aplastyczną, anemię czystoczerwonokrwinkową i trombocytopenię samoistną, układowy toczeń rumieniowaty, zapalenie wielochrząstkowe, twardzinę układową, ziarniniakowatość Wegenera, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie wielomięśniowe. przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, pierwotną żółciową marskość wątroby, miastenię ciężką rzekomoporaźną, łuszczycę, zespół Stevensa-Johnsona, pęcherzycę, enteropatię glutenozależną, nieswoiste choroby zapalne jelit (w tym np. wrzodziejące zapalenie okrężnicy i chorobę Crohna), oftalmopatię endokrynną, chorobę Gravesa, sarkoidozę, stwardnienie rozsiane, cukrzycę młodzieńczą (cukrzycę typu I), niezakaźne zapalenie błony naczyniowej oka (przedniego i tylnego odcinka), zapalenie
PL 213 192 B1 rogówki i spojówki wysychające oraz wiosenne zapalenie rogówki i spojówki, śródmiąższowe zwłóknienie płuc, artropatię łuszczycową, zapalenie naczyń, zapalenia kłębuszkowe nerek (zarówno z jak i bez zespołu nerczycowego, np. obejmujące nieswoisty zespół nerczycowy lub niewielkie zmiany nefropatyczne) oraz młodzieńcze zapalenie skórno-mięśniowe.
Dawka wymagana w powyższych zastosowaniach będzie oczywiście różna w zależności od stosowanej substancji leczniczej, sposobu podawania, leczonej choroby i pożądanego efektu.
Zgodnie z powyższym wynalazek dostarcza kryształy mykofenolanu sodu do zastosowania jako lek, szczególnie w leczeniu i/lub zapobieganiu ostrej lub przewlekłej reakcji odrzucenia heteroprzeszczepów lub aloprzeszczepów własnych lub transgenicznych organów, tkanek lub komórek, oraz reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi, lub leczenia i/lub zapobiegania chorobom autoimmunologicznym, np. takim, jak ujawniono powyżej, u pacjenta, takiego jak człowiek lub inne zwierzę, obejmujący podawanie pacjentowi skutecznej ilości kompozycji zawierającej kryształy według wynalazku.
Krótki opis rysunku:
Fig. 1 przedstawia rentgenogram proszkowy bezwodnego mykofenolanu sodu, odmiana A.
Fig. 2 przedstawia rentgenogram proszkowy uwodnionego mykofenolanu sodu.
Fig. 3 przedstawia rentgenogram proszkowy uzyskany dla różnych temperatur, gdy kryształy hydratu są podgrzewane w pojemniku na próbki XRPD przy względnej wilgotności 0%.
Fig. 4 przedstawia rentgenogram proszkowy związku addycyjnego mykofenolanu sodu (hemisoli).
Fig. 5 przedstawia rentgenogram proszkowy' solwatu metanolu i mykofenolanu sodu.
Fig. 6 przedstawia rentgenogram proszkowy monohydratu soli disodowej mykofenolanu.
Fig. 7 przedstawia rentgenogram proszkowy pentahydratu II soli disodowej.
Fig. 8 przedstawia rentgenogram proszkowy kwasu mykofenolowego.
Fig. 9 przedstawia rentgenogram proszkowy uwodnionego mykofenolanu sodu, odmiana B, uzyskany dla różnych temperatur.
Fig. 10 przedstawia rentgenogram proszkowy odmiany B.
Fig. 11 przedstawia rentgenogram proszkowy uwodnionego mykofenolanu sodu, odmiana C uzyskany dla różnych temperatur.
Fig. 12 przedstawia rentgenogram proszkowy odmiany C.
Następujące przykłady mają na celu zilustrowanie wynalazku.
P r z y k ł a d 1:
Delikatne długie pręciki bezwodnego mykofenolanu monosodowego (mod A) są otrzymane przez krystalizację z izopropanolu, filtrację i suszenie w temperaturze 50°C w suszarce łopatkowej.
Kryształy mają średnią długość 20-50 μm, średnią szerokość około 1 μm i gęstość nasypową około 3
180-200 kg/m3. Pokrój tych kryształów jest zmodyfikowany, jak to opisano w przykładach 2 do 6.
P r z y k ł a d y 2 do 5:
Sporządzono zawiesinę 40 g mykofenolanu monosodowego wykrystalizowanego tak, jak to opisano w przykładzie I, w 120 g mieszaniny metanol/woda w stosunku 95/5 w naczyniu, w którym ciągle zachodzi mieszanie. Zawiesinę poddano zmianom oscylacyjnym temperatury przy średniej temperaturze 44°C z amplitudą +/-6°C. Okres jednej zmiany oscylacyjnej wynosi 110 minut, liczbę zmian oscylacyjnych podano w tabeli I. Temperatura podczas obróbki jest kontrolowana tak, że w czasie tworzy krzywą zygzakowatą.
Następnie dodaje się 240 g etanolu i schładza zawiesinę do 0°C w ciągu 3 godzin. Po przefiltrowaniu i osuszeniu w suszarce obrotowej otrzymano duże, zwarte kryształy. Końcową gęstość nasypową podano w tabeli I.
T a b e l a I:
| Przykład 2 | Przykład 3 | Przykład 4 | Przykład 5 | |
| Liczba zmianom oscylacyjnym | 5 | 6 | 10 | 16 |
| Gęstość nasypowa [kg/m3] | 280 | 310 | 380 | 490 |
Podobnie można sporządzić zawiesinę mykofenolanu monosodowego w mieszaninie metanol/woda w innym stosunku zawartym między około 98:2 a 90:10.
P r z y k ł a d 6:
Sporządzono zawiesinę 20 g mykofenolanu monosodowego wykrystalizowanego tak. jak to pisano w przykładzie I, w 60 g mieszaniny metanol/woda w stosunku 95/5 w naczyniu, w którym ciągle
PL 213 192 B1 zachodzi mieszanie. Zawiesinę poddano zmianom oscylacyjnym temperatury przy średniej temperaturze 44°C z amplitudą +/-6°C. Okres jednej zmiany oscylacyjnej wynosi 160 minut, liczba zmian oscylacyjnych wynosi 8. Temperatura podczas obróbki jest kontrolowana tak, aby w czasie tworzyć krzywą sinusoidalną.
180 g etanolu dodano w ciągu 180 minut, kontynuując oscylacje. Następnie zawiesinę schłodzono do 0°C w ciągu 3 godzin. Po 2 godzinach kryształy odfiltrowywano i suszono na suszarce obro3 towej. Końcowa gęstość nasypowa wynosi 350 kg/m3.
P r z y k ł a d 7:
| Składnik | Ilość w [mg] | Ilość w [mg] |
| Mykofenolansodu | 192,4 | 384,8 |
| Bezwodna laktoza | 45,0 | 90,0 |
| Krospowidon | 32,5 | 65,0 |
| Powidon K30 PH | 20,0 | 40,0 |
| Skrobia kukurydziana | 10,3 | 20,5 |
| Krzemionka koloidalna | 6,6 | 13,2 |
| Stearynian magnezu | 3,3 | 6,5 |
| Warstwa zabezpieczająca przed | ||
| działaniem soku żołądkowego: | ||
| Ftalan hipromelozy IIP50 | 42,0 | 65,0 |
| Dwutlenek tytanu | 2,9 | 4,7 |
| Żółć żelazowa | 0,08 | 0,17 |
| Czerwień żelazowa | - | 0,17 |
| Indygokarmin | 0,039 | - |
Mykofenolan sodu. Povidone® K30 i bezwodną koloidalną krzemionkę mieszano, granulowano na mokro przy użyciu etanolu 94% (w/w), mieszano z bezwodną laktozą, skrobią kukurydzianą, Crospovidone® i stearynianem magnezu; a następnie prasowano w tabletki.
Tabletki powlekano w powlekarce z perforowanym zbiornikiem za pomocą roztworu składników powlekających w mieszaninie etanolu (z 5% izopropanolem)/acetonu.
Tabletki charakteryzują się twardością 130 do 156 KN. Ścieranie wynosi mniej, niż 0,3%.
Claims (13)
1. Sposób modyfikacji pokroju kryształów substancji leczniczej, będącej mykofenolanem sodu, tworzącej kryształy igiełkowe, w którym sporządza się zawiesinę krystalicznej substancji leczniczej w układzie rozpuszczalników metanol/woda w zakresie stosunku pomiędzy 98:2 i 90:10 i poddaje się zawiesinę oscylacyjnym zmianom temperatury, przy czym pokrój kryształu jest modyfikowany tak, że obrobione kryształy mają średni współczynnik kształtu mniejszy niż około 10:1, a gęstość nasypowa wynosi powyżej 200 kg/m3.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że substancja lecznicza po oscylacyjnych zmianach temperatury ma gęstość nasypową w zakresie od 300 do 600 kg/m3.
3. Sposób według zastrz. od 1 do 2, znamienny tym, że tryb oscylacyjnych zmian temperatury ma postać krzywej zygzakowatej.
4. Sposób według zastrz. od 1 do 3, znamienny tym, że mykofenolan jest solą monosodową.
5. Sposób według zastrz. od 1 do 4, znamienny tym, że mykofenolan sodu jest bezwodnym mykofenolanem sodu lub uwodnionym mykofenolanem sodu lub hemisolą bezwodnego mykofenolanu sodu.
6. Sposób według zastrz. od 1 do 5, znamienny tym, że mykofenolan sodu jest bezwodnym mykofenolanem sodu, odmiana A, o następujących cechach krystalograficznych, wyznaczonych za pomocą rentgenowskiej analizy monokryształu:
układ krystalograficzny: jednoskośny grupa przestrzenna: P21/c a: 16,544(4) b: 4,477(1) c: 21,993(3)
PL 213 192 B1 β: 92,14(1)
V: 1627,8(6)
Z: 4 3 gęstość wyliczona: 1,397 g/cm3
7. Kryształy mykofenolanu sodu otrzymane sposobem określonym w zastrz. od 1 do 6, których 3 średni współczynnik kształtu jest mniejszy niż około 10:1 a gęstość nasypowa wynosi powyżej 200 kg/m3.
8. Kryształy mykofenolanu sodu według zastrz. 7, których współczynnik kształtu jest niższy od 10:1, 3 a gęstość nasypowa wynosi od 300 do 600 kg/m3.
9. Kryształy mykofenolanu sodu określone w zastrz. 7 albo 8 do zastosowania jako lek.
10. Kryształy mykofenolanu sodu określone w zastrz. 7 albo 8 do zastosowania do leczenia lub zapobiegania odrzutom transplantacyjnym lub chorobom autoimmunologicznym.
11. Zastosowanie kryształów mykofenolanu sodu określonych w zastrz. 7 albo 8 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania odrzutom transplantacyjnym lub chorobom autoimmunologicznym.
12. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kryształy określone w zastrz. 1 albo 8 w połączeniu z farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem.
13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 12, znamienna tym, że ma formę tabletki.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0301259.8A GB0301259D0 (en) | 2003-01-20 | 2003-01-20 | Organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL393385A1 PL393385A1 (pl) | 2011-03-14 |
| PL213192B1 true PL213192B1 (pl) | 2013-01-31 |
Family
ID=9951448
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL376525A PL376525A1 (pl) | 2003-01-20 | 2004-01-19 | Sposób modyfikacji pokroju kryształów substancji leczniczej |
| PL393385A PL213192B1 (pl) | 2003-01-20 | 2004-01-19 | Sposób modyfikacji pokroju krysztalów substancji leczniczej, krysztaly mykofenolanu sodu i ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL376525A PL376525A1 (pl) | 2003-01-20 | 2004-01-19 | Sposób modyfikacji pokroju kryształów substancji leczniczej |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20060122265A1 (pl) |
| EP (2) | EP2308471A1 (pl) |
| JP (1) | JP4549976B2 (pl) |
| KR (5) | KR101129105B1 (pl) |
| CN (2) | CN101333201A (pl) |
| AR (2) | AR043343A1 (pl) |
| AT (1) | ATE546132T1 (pl) |
| AU (1) | AU2004206731B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0406827A (pl) |
| CA (2) | CA2706900A1 (pl) |
| CL (1) | CL2004000073A1 (pl) |
| CO (1) | CO5580738A2 (pl) |
| CY (1) | CY1112772T1 (pl) |
| DK (1) | DK1592401T3 (pl) |
| EC (1) | ECSP055918A (pl) |
| ES (1) | ES2382035T3 (pl) |
| GB (1) | GB0301259D0 (pl) |
| IL (1) | IL169484A (pl) |
| MX (1) | MXPA05007691A (pl) |
| MY (1) | MY148297A (pl) |
| NO (1) | NO20053846L (pl) |
| NZ (1) | NZ541073A (pl) |
| PE (2) | PE20110276A1 (pl) |
| PL (2) | PL376525A1 (pl) |
| PT (1) | PT1592401E (pl) |
| RU (1) | RU2388757C2 (pl) |
| SG (1) | SG155046A1 (pl) |
| SI (1) | SI1592401T1 (pl) |
| TW (1) | TWI325785B (pl) |
| WO (1) | WO2004064806A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200504442B (pl) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0124953D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| GB0301259D0 (en) | 2003-01-20 | 2003-02-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AR045957A1 (es) * | 2003-10-03 | 2005-11-16 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica y combinacion |
| JP2007532585A (ja) | 2004-04-26 | 2007-11-15 | テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ | ミコフェノール酸及びそのエステル誘導体の調製方法 |
| EP1740563A2 (en) | 2004-04-27 | 2007-01-10 | Teva Gyógyszergyár Zártköruen Muködo Részvenytarsaság | Mycophenolate mofetil impurity |
| JP2008506784A (ja) * | 2004-07-20 | 2008-03-06 | テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ | 結晶形ミコフェノール酸・ナトリウム |
| GB0419355D0 (en) * | 2004-08-31 | 2004-09-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20080176937A1 (en) * | 2007-01-23 | 2008-07-24 | Apotex Fermentation Inc. | Novel crystalline mycophenolate sodium polymorph and processes to manufacture same |
| MX2011003731A (es) * | 2008-10-09 | 2011-08-03 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Uso de solventes organicos en la granulacion humeda de moxifloxacino. |
| CN101756958B (zh) * | 2008-11-10 | 2011-07-20 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种治疗关节炎的药物组合物及其制备方法 |
| US20110009347A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Yin Liang | Combination therapy for the treatment of diabetes |
| US8772512B2 (en) * | 2009-07-10 | 2014-07-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Crystallisation process for 1-(β-D-glucopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl] benzene |
| WO2011046546A1 (en) * | 2009-10-13 | 2011-04-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Delayed release compositions |
| CN108558740B (zh) | 2010-01-27 | 2021-10-19 | 艾尼纳制药公司 | S1p1受体调节剂及其盐的制备方法 |
| ES2596291T3 (es) | 2010-05-11 | 2017-01-05 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Formulaciones farmacéuticas que comprenden derivados de 1-(beta-d-glucopiranosil)-2-tienilmetilbenceno como inhibidores de sglt |
| CN103880799A (zh) * | 2010-11-16 | 2014-06-25 | 北京京卫信康医药科技发展有限公司 | 麦考酚酸钠的新晶型及其制备方法 |
| CN103880800A (zh) * | 2010-11-16 | 2014-06-25 | 北京京卫信康医药科技发展有限公司 | 麦考酚酸钠的新晶型及其制备方法 |
| CN103596944B (zh) | 2011-04-13 | 2017-02-22 | 詹森药业有限公司 | 可用作sglt2的抑制剂的化合物的制备方法 |
| TWI582078B (zh) * | 2013-01-23 | 2017-05-11 | 北京貝美拓新藥研發有限公司 | 抑制脯氨酸羥化酶活性的化合物的晶型及其應用 |
| HUE060476T2 (hu) | 2015-06-22 | 2023-03-28 | Arena Pharm Inc | (R)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluormetil)benziloxi)-1,2,3,4- tetrahidrociklopenta[B]indol-3-il)ecetsav kristályos L-arginin-sója S1P1 receptorral kapcsolatos rendellenességek esetén való alkalmazásra |
| US20170071970A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders |
| LT3394051T (lt) * | 2015-12-21 | 2020-08-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Kristalizacijos procedūra, skirta kanagliflozino hemihidrato kristalų gavimui |
| CN110545848A (zh) | 2017-02-16 | 2019-12-06 | 艾尼纳制药公司 | 用于治疗具有肠外表现的炎症性肠病的化合物和方法 |
| WO2018151873A1 (en) | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis |
| CN108727317A (zh) * | 2017-04-25 | 2018-11-02 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种麦考酚酸的晶型物 |
| CN108727318A (zh) * | 2017-04-25 | 2018-11-02 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 麦考酚酸的晶型物 |
| US12156866B2 (en) | 2018-06-06 | 2024-12-03 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor |
| CN110922371B (zh) * | 2019-12-27 | 2020-08-11 | 广东蓝宝制药有限公司 | 一种m2晶型麦考酚钠的制备方法 |
| WO2021234544A1 (en) | 2020-05-18 | 2021-11-25 | Novartis Ag | Crystalline form of lnp023 |
| KR20250013155A (ko) * | 2022-05-31 | 2025-01-31 | 혼슈우 카가쿠고교 가부시키가이샤 | 4,4'－비스(1,1－비스(4－히드록시－3－메틸페닐)에틸)비페닐의 결정 및 그의 제조방법 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US158835A (en) * | 1875-01-19 | Improvement in mortising-tools | ||
| GB935432A (en) * | 1958-05-29 | 1963-08-28 | Secr Aviation | Improvements in the manufacture of crystalline substances |
| US3183263A (en) * | 1962-10-19 | 1965-05-11 | Commercial Solvents Corp | Method for changing the crystal habit of mono-sodium glutamate |
| US3187039A (en) * | 1962-10-19 | 1965-06-01 | Commercial Solvents Corp | Method for changing the crystal habit of monosodium glutamate |
| US3352906A (en) * | 1963-02-04 | 1967-11-14 | Charles R Parkerson | Habit modification and preparation of single crystal triglycine sulfate |
| GB1157099A (en) * | 1966-09-27 | 1969-07-02 | Ici Ltd | Fermentation Process |
| GB1157100A (en) * | 1966-09-27 | 1969-07-02 | Ici Ltd | Pharmaceutical Compositions |
| US3770390A (en) * | 1971-02-26 | 1973-11-06 | Dow Chemical Co | Crystal habit modification of inorganic salts using polymeric sulfonates or sulfates |
| US4259239A (en) * | 1980-04-21 | 1981-03-31 | Allied Chemical Corporation | Resolution of enantiomeric complexes of nickelous chloride and alpha-aminocaprolactam |
| IL60254A (en) | 1980-06-08 | 1983-11-30 | Yeda Res & Dev | Resolution of amino acids |
| JPS5875194A (ja) * | 1981-10-30 | 1983-05-06 | 株式会社日立製作所 | マトリクス表示装置及び駆動方法 |
| JPS59232916A (ja) * | 1983-06-16 | 1984-12-27 | Shiraishi Chuo Kenkyusho:Kk | 針柱状炭酸カルシウム結束体、その製造法及び該結束体を含有する感熱紙用塗被組成物 |
| IL77031A (en) | 1985-11-12 | 1995-12-08 | Yeda Res & Dev | Kinetic resolution of racemic mixtures by polymer-bound crystallization inhibitors |
| JPH0745359B2 (ja) | 1987-12-25 | 1995-05-17 | 東レ株式会社 | 有機化合物結晶の製造方法 |
| EP0582452B1 (en) * | 1992-08-04 | 1998-10-14 | Toda Kogyo Corp. | Granulated particles for magnetic particles for magnetic recording and process for producing the same |
| PL178522B1 (pl) | 1993-09-15 | 2000-05-31 | Syntex Inc | Krystaliczny, bezwodny związek, mykofenolan mofetylu, kompozycja odpowiednia do sporządzania wodnego preparatu dożylnego, sposób wytwarzania kompozycji odpowiedniej do sporządzania preparatu dożylnego i zestaw użyteczny do sporządzania dożylnego preparatu |
| JPH09209297A (ja) * | 1996-01-26 | 1997-08-12 | Nippon Paper Ind Co Ltd | 艶消し軽量塗工紙及びその製造方法 |
| ID18663A (id) | 1996-04-12 | 1998-04-30 | Novartis Ag | Komposisi farmasi berlapis enterik |
| KR100491274B1 (ko) * | 1996-04-12 | 2005-09-05 | 노파르티스 아게 | 미코페놀레이트의장용코팅된약제조성물 |
| FR2780403B3 (fr) * | 1998-06-24 | 2000-07-21 | Sanofi Sa | Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant |
| GB0301259D0 (en) | 2003-01-20 | 2003-02-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2003
- 2003-01-20 GB GBGB0301259.8A patent/GB0301259D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-01-19 CA CA2706900A patent/CA2706900A1/en not_active Abandoned
- 2004-01-19 PT PT04703158T patent/PT1592401E/pt unknown
- 2004-01-19 AT AT04703158T patent/ATE546132T1/de active
- 2004-01-19 CA CA2509796A patent/CA2509796C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-19 PL PL376525A patent/PL376525A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2004-01-19 RU RU2005126328/04A patent/RU2388757C2/ru active
- 2004-01-19 SI SI200431859T patent/SI1592401T1/sl unknown
- 2004-01-19 WO PCT/EP2004/000354 patent/WO2004064806A2/en not_active Ceased
- 2004-01-19 PE PE2011000069A patent/PE20110276A1/es active IP Right Grant
- 2004-01-19 AR ARP040100142A patent/AR043343A1/es unknown
- 2004-01-19 KR KR1020097022061A patent/KR101129105B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-19 ES ES04703158T patent/ES2382035T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-19 CN CNA2008101443548A patent/CN101333201A/zh active Pending
- 2004-01-19 KR KR1020107024515A patent/KR20100120321A/ko not_active Ceased
- 2004-01-19 US US10/541,504 patent/US20060122265A1/en not_active Abandoned
- 2004-01-19 KR KR1020097022060A patent/KR20090115821A/ko not_active Ceased
- 2004-01-19 EP EP10177718A patent/EP2308471A1/en not_active Withdrawn
- 2004-01-19 MY MYPI20040142A patent/MY148297A/en unknown
- 2004-01-19 DK DK04703158.8T patent/DK1592401T3/da active
- 2004-01-19 PL PL393385A patent/PL213192B1/pl unknown
- 2004-01-19 PE PE2004000074A patent/PE20040826A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-01-19 SG SG200700660-4A patent/SG155046A1/en unknown
- 2004-01-19 AU AU2004206731A patent/AU2004206731B2/en not_active Expired
- 2004-01-19 CN CN200480002455A patent/CN100595199C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-19 NZ NZ541073A patent/NZ541073A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-01-19 KR KR1020057013313A patent/KR100855149B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-19 KR KR1020077016703A patent/KR20070087181A/ko not_active Ceased
- 2004-01-19 BR BR0406827-0A patent/BRPI0406827A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-01-19 TW TW093101302A patent/TWI325785B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-01-19 MX MXPA05007691A patent/MXPA05007691A/es active IP Right Grant
- 2004-01-19 JP JP2005518641A patent/JP4549976B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-19 EP EP04703158A patent/EP1592401B1/en not_active Revoked
- 2004-01-20 CL CL200400073A patent/CL2004000073A1/es unknown
-
2005
- 2005-05-31 ZA ZA200504442A patent/ZA200504442B/en unknown
- 2005-06-30 IL IL169484A patent/IL169484A/en active IP Right Grant
- 2005-07-15 EC EC2005005918A patent/ECSP055918A/es unknown
- 2005-07-25 CO CO05072728A patent/CO5580738A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-08-16 NO NO20053846A patent/NO20053846L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-12-18 US US12/337,663 patent/US8008511B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-08-04 US US13/198,022 patent/US8124795B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-05-14 CY CY20121100450T patent/CY1112772T1/el unknown
-
2016
- 2016-02-15 AR ARP160100409A patent/AR103711A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL213192B1 (pl) | Sposób modyfikacji pokroju krysztalów substancji leczniczej, krysztaly mykofenolanu sodu i ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| JP4615866B2 (ja) | Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニンの結晶形 | |
| RU2011128785A (ru) | Фармацевтический состав, содержащий один или более эфиров фумаровой кислоты в разлагаемой матрице | |
| BRPI0919673B1 (pt) | Formas cristalinas a e c de (r)-5-[3-cloro-4-(2,3-diidroxi-propoxi)-benz[z]ilideno]-2-([z]- propilimino)-3-o-tolila-tiazolidin-4-ona | |
| CN115385894A (zh) | 与吡啶酰基哌啶5-ht1f激动剂相关的组合物和方法 | |
| CZ49994A3 (en) | Process for preparing pharmaceutical preparation | |
| JP2016536321A (ja) | カナグリフロジンのｂ形結晶、ｃ形およびｄ形 | |
| US20030203937A1 (en) | Novel compound | |
| AU2007202693B2 (en) | Process for modifying drug crystal formation | |
| HK1084874B (en) | Process for modifying drug crystal formation of mycophenolate sodium salt | |
| HK1155100A (en) | Process for modifying drug crystal formation | |
| HK40116055A (zh) | 结构化α-2A肾上腺素受体激动剂的异苯并二氢吡喃-咪唑的新硫酸盐形式 | |
| JP2021525230A (ja) | ４−フェニルチアゾール誘導体の結晶形およびその調製方法 |