JP2006515016A - 薬剤結晶形を修飾するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
針状結晶のサイズの増加は、温度の上昇・低下(oscillation)により達成されている。温度の上昇・低下を使用するとき、しかしながら、結晶は、晶癖が変わらずに、または、実質的に変わらずに大きく生長することがある。
a)極性プロトン性溶媒、例えば、アルカノール、例えばC1−6アルカノール、好ましくはC1−4アルカノール(ここで、アルキルラジカルはメタノール、エタノールまたはイソプロパノールのように直鎖または分枝鎖である);またはシクロアルカノール、例えばシクロヘキサノール;水;有機酸、例えばC1−8カルボン酸、例えば酢酸、
b)双極性非プロトン性溶媒、例えば、エステル、例えばカルボン酸エステル、例えば酢酸イソプロピル、酢酸エチル;ケトン、例えばアセトン;エーテル、例えばジエチルエーテル、メチルt−ブチルエーテル;アミド、例えばホルムアミド、ジメチルホルムアミド;ジメチルスルホキシド;ニトリル、例えばアセトニトリル、
c)非極性溶媒、例えば、アルカン、例えばヘキサンまたはヘプタン、シクロアルカン、例えばシクロヘキサン;または芳香族性炭化水素、例えばトルエンまたはキシレン;または
d)これらの任意の混合物
である。
DSC曲線を、同一性のために、10K/分の加熱速度のパンで測定する。修飾AのDSC曲線は、医薬物質の融解過程のために、約191℃の吸熱ピークを示す(発生温度をインジウムで補正、装置:Perkin Elmer DSC-7)。
無水ミコフェノール酸ナトリウムMod Aの熱重量分析曲線は、加熱中に明白な質量の損失がないことを示す(装置:Mettler TGA850)。
Mod Aの粉末X線解析パターンは図1に示す。単結晶構造データを使用した、計算した粉末X線パターンは実験的XRPDと一致する(装置:Scintag XDS、計算は、例えば、CERIUS 2ソフトウェアパッケージ(MSI)で行う)。
Mod A結晶は、針状、円柱形である。
DSC曲線を、同一性のために、10K/分の加熱速度の普通に閉じたパンと、密封したパンで測定する。ミコフェノール酸ナトリウム水和物のDSC曲線は、両方のパンタイプで数個の吸熱ピークを示し、最後にミコフェノール酸ナトリウムMod Aの融解工程に対応する約191℃のピークを示す(装置:Perkin Elmer DSC-7)。
ミコフェノール酸ナトリウム水和物の熱重量分析曲線は、約150℃までの加熱中に、一水和物に対応する約5%の質量損失を示す(装置:Mettler TGA850)。
ミコフェノール酸ナトリウム水和物の粉末X線解析パターンを図2に示す。本粉末X線パターンは、Mod Aの解析パターンと明らかに区別できる(装置:Scintag XDS)。
本水和物の結晶は、20から600μmの長さを有する、針のような、針状形粒子である。
本結晶水和物を、XRPDサンプルホルダー上、0%相対湿度下に加熱し、XRPDパターンを異なる温度で記録する(図3に示す)。粉末X線パターンの変化が、無水結晶Mod Aを184℃に加熱する間に得られる。これらの条件下、30℃から184℃の間の温度で、XRPDパターンに関して非常に類似したさらに別の2つの結晶形を得る。この結果は、DSC曲線と非常によく対応する。
DSC曲線を、同一性のために、10K/分の加熱速度のパンで測定する。ミコフェノール酸ナトリウム付加物(半塩)のDSC曲線は、本物質の融解過程のために、約158℃で吸熱ピークを示す(装置:Perkin Elmer DSC-7)。
ミコフェノール酸ナトリウム付加物(半塩)の熱重量分析曲線は、本物質の融点までの加熱中に、明白な質量の損失がないことを示す(装置:Mettler TGA850)。
ミコフェノール酸ナトリウム付加物(半塩)の粉末X線解析パターンを図4に示す。単結晶構造データを使用して計算した粉末X線パターンは、実験的XRPDと一致する(装置:Scintag XDS)。
本半塩(付加物)の結晶は、20から200μmの間の長さおよび5から50μmの間の幅を有する針状、円柱およびラス形をした形態である。
DSC曲線を、同一性のために、10K/分の加熱速度のパンで測定する。ERL080メタノール溶媒和物のDSC曲線は、メタノール溶媒和物の融解のための約66℃の吸熱ピークと、続く、ミコフェノール酸ナトリウム、Mod Aへの変換までの小さなさらなる吸熱ピーク、および、約188℃での対応する吸熱融解ピークを示す(装置:Perkin Elmer DSC-7)。
メタノール溶媒和物の熱重量分析曲線は、加熱中に、約7.4%の質量の明白な減少を示す(装置:Mettler TGA850)。
ミコフェノール酸ナトリウムメタノール溶媒和物の粉末X線解析パターンを図5に示す。単結晶構造データを使用して計算した粉末X線パターンは、実験的XRPDと一致する(装置:Scintag XDS)。
メタノール溶媒和物の結晶は、100から200μmの間の直径を有する、円柱形の粒子のほとんど平版形の凝集体である。
DSC曲線を、同一性のために、10K/分の加熱速度のパンで測定する。ミコフェノール酸二ナトリウム塩、一水和物のDSC曲線は、密封したパンでは物質の融点までの数個の吸熱ピークを示し、普通に閉じたパンでは、約179℃の1つだけの吸熱ピークを示す(Perkin Elmer DSC-7、vspパン)。
ミコフェノール酸二ナトリウム塩、一水和物の熱重量分析曲線は、約250℃までの加熱中に約5%の質量損失を示す(装置:Mettler TGA850)。
ミコフェノール酸二ナトリウム塩、一水和物の粉末X線解析パターンを図6に示す。二ナトリウム塩の粉末X線解析パターンは、Mod Aの粉末X線パターンと明らかに区別できる(装置:Scintag XDS)。
二ナトリウム塩一水和物の結晶は、乱れた(riled)表面を有する、ラス形、光分解可能な粒子である。
二ナトリウム塩II五水和物の熱重量分析曲線は、加熱中に、約19.8%の質量の明白な減少を示す(装置:Mettler TGA850)。
二ナトリウム塩II五水和物の粉末X線解析パターンを図7に示す。単結晶構造データを使用して計算した粉末X線パターンは、実験的XRPDと一致する(装置:Scintag XDS)。
DSC曲線を、同一性のために、10K/分の加熱速度のパンで測定する。ミコフェノール酸のDSC曲線は、本物質の融解過程のために、約143℃で吸熱ピークを示す(装置:Perkin Elmer DSC-7)。
ミコフェノール酸の熱重量分析曲線は、物質の融点までの加熱中に明白な質量の損失がないことを示す(装置:Mettler TGA850)。
ミコフェノール酸の粉末X線解析パターンは図8に示す。単結晶構造データを使用して計算した粉末X線パターンは、実験的XRPDと一致する(装置:Scintag XDS)。
ミコフェノール酸の結晶は、不規則な形の、<50から>400μmの長さの粘着性粒子である。
DSC曲線を、同一性のために、10K/分の加熱速度のパンで測定する。本DSC曲線は3つの吸熱ピークを示す。最後の吸熱ピークはmod Aの融解に対応する(装置:Perkin Elmer DSC-7)。
形態Bの熱重量分析曲線は、加熱中に約1%の質量損失を示す(装置:Mettler TGA850)。
形態Bの粉末X線解析パターンを図10に示す(装置:Scintag XDS)。
DSC曲線を、同一性のために、10K/分の加熱速度のパンで測定する。形態CのDSC曲線は2つの吸熱ピークを示す:形態Cの融解、Mod Aへの転移および次いでMod Aの融解(2番目の吸熱)(装置:Perkin Elmer DSC-7)。
形態Cの熱重量分析曲線は、加熱中の約0.2%の質量損失を示す(装置:Mettler TGA850)。
形態Cの粉末X線解析パターンを図12に示す(装置:Scintag XDS)。
a)天然のまたはトランスジェニックな臓器、組織または細胞同種移植片または異種移植片移植拒絶反応の処置および予防、例えば心臓、肺、複合心−肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、膵臓島細胞、神経細胞または角膜移植片の、例えば、レシピエントの処置;急性拒絶反応の処置および予防;例えば異種移植片拒絶反応に関係するような、超急性拒絶反応の処置および予防;および、例えば移植片−宿主病に関係するような、慢性拒絶反応の処置および予防を含む。本発明の組成物はまた骨髄移植後のような、移植片対宿主病の処置および予防に指示される。
図1は、無水ミコフェノール酸ナトリウム修飾Aの粉末X線解析パターンを示す。
図2は、ミコフェノール酸ナトリウム水和物の粉末X線解析パターンを示す。
図3は、結晶水和物をXRPDサンプルホルダー上、0%相対質下で加熱したときの、異なる温度で記録したXRPDパターンを示す。
図4は、ミコフェノール酸ナトリウム付加物(半塩)の粉末X線解析パターンを示す。
図5は、ミコフェノール酸ナトリウムメタノール溶媒和物の粉末X線解析パターンを示す。
図7は、二ナトリウム塩II五水和物の粉末X線解析パターンを示す。
図8は、ミコフェノール酸の粉末X線解析パターンを示す。
図9は、ミコフェノール酸ナトリウム水和物形態Bの、種々の温度でのX線パターンを示す。
図10は、形態Bの粉末X線解析パターンを示す。
図11は、ミコフェノール酸ナトリウム水和物形態Cの、種々の温度でのX線パターンを示す。
図12は、形態Cの粉末X線解析パターンを示す。
ミコフェノール酸一ナトリウム塩、無水物(mod A)の細い長い棒状結晶を、イソプロパノールからの結晶化、濾過およびパドルドライヤーでの50℃での乾燥により得る。この結晶は、20−50μmの平均長、約1μmの平均幅および約180−200kg/m3のかさ密度を有する。これらの結晶の晶癖を、実施例2から6に記載のように修飾する。
実施例1に記載のように結晶化した40gのミコフェノール酸一ナトリウム塩を、撹拌容器中の120gのメタノール/水(混合比95/5)に懸濁する。本懸濁液を、平均温度44℃で+/−6℃の幅で上昇・低下させる。1回の上昇・低下の時間は110分であり、上昇・低下の回数は表1に示す。処理温度は、この期間中ジグザグ曲線となるような方法で制御する。
実施例1に記載のように結晶化した20gのミコフェノール酸一ナトリウム塩を、撹拌容器中の60gのメタノール/水(混合比95/5)に懸濁する。本懸濁液を、平均温度44℃で+/−6℃の幅で上昇・低下させる。1回の上昇・低下の時間は160分であり、上昇・低下の回数は8回である。処理温度は、この期間中サイン曲線となるような方法で制御する。
本錠剤は、130から156KNの硬度を有する。剥離は0.3%未満である。
Claims (11)
- 針状医薬物質の晶癖を修飾する方法であり、該結晶医薬物質を晶癖に影響する溶媒系に懸濁し、該懸濁液を温度の上昇・低下に付すことを含む、方法。
- 針状医薬物質を再結晶する方法であり、該結晶を晶癖に影響する溶媒系に懸濁し、該懸濁液を温度の上昇・低下に付すことを含む、方法。
- 晶癖が、加工された結晶の平均縦横比が約10:1より小さいように修飾される、請求項1または2記載の方法。
- 温度の上昇・低下後の医薬物質が約200kg/m3以上のかさ密度を有する、請求項1から3のいずれかに記載の方法。
- 温度の上昇・低下がジグザグ曲線の形である、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
- 加工された結晶の平均縦横比が約10:1より小さいか、または約200kg/m3のかさ密度を有する結晶を製造するための、請求項1から5のいずれかに記載の方法。
- 約10:1から1:1の縦横比および/または約200kg/m3以上のかさ密度の針状医薬物質の結晶。
- 針状医薬物質がミコフェノール酸またはミコフェノール酸塩である、請求項7記載の結晶。
- 請求項7または8に記載の結晶を薬学的に許容される担体と共に含む、例えば錠剤の形の、医薬組成物。
- 医薬として使用する、請求項8記載の結晶。
- 単結晶X線解析の手段で測定して以下の特徴的結晶構造の1つを有する、または、下記に定義の粉末X線解析パターンを有する、ミコフェノール酸またはミコフェノール酸ナトリウムの結晶修飾:
a)ミコフェノール酸ナトリウム無水物、修飾A;
結晶系:単斜晶系
空間群:P21/c
a:16.544(4)
b:4.477(1)
c:21.993(3)
β:92.14(1)°
V:1627.8(6)
Z:4
計算密度:1.397g/cm3
b)ミコフェノール酸ナトリウム水和物;
実質的に図2に示すものと同じ特徴的シグナルの粉末X線解析パターンを有する;
c)ミコフェノール酸ナトリウム無水物の半塩;
結晶系:三斜晶系
空間群:P−1
a:11.172(6)
b:12.020(6)
c:13.441(2)
α:73.09(7)°
β:71.79(6)°
γ:84.63(6)°
V:1641(2)
Z:2
d)ミコフェノール酸ナトリウムメタノール溶媒和物;
結晶系:三斜晶系
空間群:P−1
a:7.761
b:9.588
c:14.094
α:109.96°
β:95.99°
γ:83.05°
V:976.3
Z:2
e)ミコフェノール酸ナトリウムメタノール溶媒和物II;
結晶系:三斜晶系
空間群:P−1
a:9.179
b:10.724
c:12.098
α:113.27°
β:101.76°
γ:104.44°
V:996.4
Z:2
f)ミコフェノール酸二ナトリウム塩、一水和物;
実質的に図6に示すものと同じ特徴的シグナルの粉末X線解析パターンを有する;
g)ミコフェノール酸二ナトリウム塩、五水和物;
結晶系:単斜晶系
空間群:P21/c、
a:14.495
b:17.613
c:8.401
β:97.15°
V:2128
Z:4
h)ミコフェノール酸;
結晶系:三斜晶系
空間群:P−1
a:7.342
b:9.552
c:11.643
α:102.70°
β:90.89°
γ:90.74°
V:796.3
Z:2
i)ミコフェノール酸ナトリウム水和物形態B;
実質的に図10に示すものと同じ特徴的シグナルの粉末X線解析パターンを有する;
j)ミコフェノール酸ナトリウム水和物形態C;
実質的に図12に示すものと同じ特徴的シグナルの粉末X線解析パターンを有する。
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