JP2002518495A - イルベサルタンの新規なフォーム、それを得る方法およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents

イルベサルタンの新規なフォーム、それを得る方法およびそれを含む医薬組成物

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JP2002518495A JP2000555889A JP2000555889A JP2002518495A JP 2002518495 A JP2002518495 A JP 2002518495A JP 2000555889 A JP2000555889 A JP 2000555889A JP 2000555889 A JP2000555889 A JP 2000555889A JP 2002518495 A JP2002518495 A JP 2002518495A
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ホーフ，クリスティアン
キアン，サン
リンドラッド，マーク，ディー．
モニエ，オリヴィエ
ウェイ，チェンコウ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、1:1〜10:1、好ましくは1:1〜5:1の範囲の長さ／幅比のような改質された結晶晶癖を有するイルベサルタン フォームAおよび該結晶晶癖の製造法に関する。その方法は、針状晶癖を有するイルベサルタン フォームAの結晶の懸濁液を少なくとも温度変動工程に付すこと、または針状晶癖を有するイルベサルタン フォームAの結晶の懸濁液を少なくとも機械的剪断に付すことのいずれかを特徴とする。本発明はまた、該イルベサルタン結晶針状晶癖を有するイルベサルタン フォームAの結晶の懸濁液晶癖を含む医薬組成物にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、式:
【化２】 の2-n-ブチル-4-スピロシクロペンタン-1-[(2'-(テトラゾール-5-イル)ビフェニ
ル-4-イル)メチル]-2-イミダゾリン-5-オンの新規な結晶晶癖に関する。
【０００２】 この化合物およびその製造法は、欧州特許第EP 454 511号に最初に開示された
。式(I)の化合物は、アンギオテンシンIIアンタゴニストであり、高血圧症、心
不全、心不整脈のような心血管疾患の治療、中枢神経系の疾患の治療、緑内障お
よび糖尿病網膜症の治療、ならびに腎不全症および糖尿病腎障害の治療において
有用である。
【０００３】 式(I)の化合物の一般名はイルベサルタン（irbesartan）であり、用語イルベ
サルタンを、この明細書および請求の範囲において式(I)の化合物を指して用い
る。 欧州特許出願第EP 708 103号には、イルベサルタンの２つの結晶フォーム: - １つめ、フォームAとして知られており、約10容量%未満の水を含む溶媒中で結
晶化することにより得られるもの、 - 他方、フォームBとして知られ、約10%より多い水を含む水混和性溶媒中で結晶
化することにより得られるもの の存在が記載されている。
【０００４】 これらの２つのフォームの各々は、特定なX線回折プロフィールを特徴とする
。 特許出願第EP 708 103号には、フォームBが互変異性体であることが記載され
ている。 特許出願第EP 708 103号には、フォームAのイルベサルタンが高い静電性を有
する安定な、非吸湿性な、針の形態にあることが示されている。以下、本明細書
において、用語「針状晶癖」は、イルベサルタン フォームAのこの結晶フォーム
を意味する。 針状晶癖のこれらの結晶は、ろ過や乾燥し難く、乏しい流動性を示すことも判
明した。 結晶の長さと幅の比が1:1〜10:1、好ましくは1:1〜5:1であることを特徴とす
る、フォームAの新規な結晶晶癖が、ここに見出された。イルベサルタンのフォ
ームAのこの新規な結晶晶癖は、本明細書中以下にイルベサルタンの用語「レン
ガ色の晶癖（brick habit）」として定義する。
【０００５】 本発明の主題はまた、新規な結晶晶癖を有するフォームAのイルベサルタン結
晶を得る方法である。それによると、結晶の長さと幅の比が、1:1〜10:1、好ま
しくは1:1〜5:1である。 この比が大きいほど、それらの幅に対する針状結晶が長くなり、従って、この
比が向上することは該比の減少を意味する。1:1〜10:1、好ましくは1:1〜5:1の
ように、この比が減少することが好ましい。 この比の向上は、湿ったときに結晶が壊れたり凝集する傾向が減少することを
意味し、それらはろ過されてすばやく乾燥され、乾燥したときに扱いやすいこと
を意味する。
【０００６】 この発明による方法は、多形性には効果がない。 レンガ色の晶癖のイルベサルタン結晶は、以下に記載する物理化学的特質を有
する。 粉末Ｘ線回折プロフィール(回折角diffraction angle)は、シーメンズ（Sieme
ns） D 550 TT 回折計で確定され、その重要な線は以下の表Ｉに挙げた。
【０００７】
【表Ｉ】
【表Ｉつづき】
【０００８】 この回折プロフィールは、欧州第EP 708 103号に記載のイルベサルタンのフォ
ームAのものである。 粉末の荷電能を摩擦発生（tribogeneration）で測定した:粉末を強力な振動に
付し、その間それ自体に荷電させ、次いで非常に敏感な電位計に連結されたファ
ラデーケージ（Faraday cage）に移す。測定された荷電能は0〜-10ナノクローン
/gにわたった。比較のために、同じ方法で測定した針状フォームAのイルベサル
タンの結晶は、-30〜-40ナノクローン/gの荷電能を有する。
【０００９】 新規な結晶晶癖を有するイルベサルタン結晶の、細川機械(180 重力落下)を用
いて測定された充填密度は、約0.5kg/m3であり、一方、針状フォームAの結晶の
ものは約0.35 kg/m3である。 流動性指数は、カール（Carr)法(R. Carr: Chemical Engineering, １月18日,
1965, 163-168頁)により計算され、４つの実験結果：圧縮率、安息角、スパー
チュラ角（spatula angle）および凝集力に考慮した。この指数は、レンガ色の
晶癖の結晶には約30であり、一方針状晶癖の結晶には約10である。
【００１０】 20-リットル球体中で測定した、抵抗率、最小燃焼（inflammation）エネルギ
ー、最小燃焼温度、摩擦試験の結果および爆発の重力（gravity）は、イルベサ
ルタンのフォームAの２つの結晶晶癖のものと類似していることが見出された。 レンガ色の晶癖のイルベサルタン結晶の荷電能が減少したこと、すなわちそれ
らが静電荷を蓄える傾向が減少したという事実は、これらの結晶がより容易によ
り安全に取り扱えることを意味する。
【００１１】 レンガ色の晶癖の充填密度および流動性指数が針状晶癖に対して50%増加する
ことは、製品の化学的加工性と医薬剤型の製造への使用の両方に改善が反映され
る。 本発明によれば、レンガ色の晶癖のイルベサルタンは、針状晶癖フォームAの
イルベサルタンの結晶の懸濁液を、少なくとも１回の音波処理エピソード（epis
ode）および少なくとも1回の温度変動（oscillation）エピソードに付すことを
特徴とする方法を用いて製造されうる。
【００１２】 従って、音波処理エピソードは、温度変動エピソードに続いてかまたは先行さ
すことができる。 音波処理エピソードが温度変動エピソードと同時に行うことも考えることがで
きる。発明によれば、音波処理エピソードは、温度変動の２つのエピソードの間
で行われてもよい。
【００１３】 さらに、音波処理および／または温度変動エピソードは、互いに独立して繰り
返してもよい。 音波処理エピソードの前に温度変動エピソードを先行させるのが好ましく、よ
り好ましくは音波処理エピソードは、2つの温度変動エピソードの間に行われる
。
【００１４】 本明細書中で用いられる用語「結晶の懸濁液」は、当該分野の当業者に知られ
た方法により調製されたイルベサルタン懸濁液を指す。例えば、結晶の懸濁液は
、有機溶媒、例えばイソプロパノールのようなアルコール中でイルベサルタン結
晶を成長させてイルベサルタン過飽和溶液を調製し、過飽和が0%〜50%の間であ
る温度に冷却することにより製造される。過飽和溶液に次いで1%〜10%のレンガ
色の晶癖のイルベサルタン種結晶を入れる。種結晶は、先のバッチから由来する
。しかし、種はまた、レンガ色の晶癖の結晶を得るまで結晶の懸濁液を温度変動
および音波処理エピソードに繰り返し付すことにより製造される。結晶種を入れ
られた溶液を次いで室温に冷却し、結晶の懸濁液を形成する。該結晶の懸濁液を
次いで本発明に従い用いる。
【００１５】 本発明によれば、音波処理エピソードは、結晶の懸濁液をその周波数が約16kH
z〜10MHzの音波処理エネルギーに付すことからなる。音波処理エピソードは、針
状結晶を破断することにより針状結晶の長さ方向に成長を制限し、静電荷の蓄積
が可能な領域が減少するように結晶表面の性質を改質するようである。 音波処理法は、回分式にまたは半連続的にまたは連続的のいずれかで用いられて
もよい。
【００１６】 回分式音波処理において、超音波プローブを晶析装置中に設置された結晶の懸
濁液中に挿入する。 音波処理エピソードはまた、連続的に、または半連続的に、結晶イルベサルタ
ンの懸濁液を音波処理セルを用いて約10リットル/分/KW〜20リットル/分/KWの流
速で;0 psig 〜100 psigの圧力で; 約10 000 ジュール/リットル〜30 000 ジュ
ール/リットルのエネルギーで、約16kHz〜10 MHzの周波数で空気を注入すること
により行ってもよい。好ましくは、流速は16リットル/分/KW〜18リットル/分/KW
で;圧力は0 psig〜20 psigで;エネルギーは16 000〜25 000 ジュール/リットル
で、周波数は約20kHzである。
【００１７】 流速、圧力および周波数のような上記音波処理パラメーターは、製造した結晶
のその長さと幅の比に関して予想された結果の関数として変化する。 温度変動エピソードは、加熱段階と冷却段階からなる。本発明によれば、いず
れかの順番で、少なくとも1回の加熱段階と、少なくとも１回の冷却段階からな
る。加熱段階は、冷却段階と組み合わされるのが好ましく、該加熱段階は、該冷
却段階に先んじるのが好ましい。温度変動は、粒子のサイズの正確な分布を調節
するのに貢献するであろう;特に、細かい粒子を溶解させ、粗い粒子を成長させ
る傾向がある。
【００１８】 温度変動は、結晶の懸濁液を所定の温度まで加熱し、冷却することにより行わ
れる。加熱段階は、約20℃〜100℃まで加熱することにより行われる。加熱段階
は、好ましくは約15%〜25%が60分以内で溶解する、より好ましくは約20%の結晶
が60分以内で溶解するような温度で行われる。温度変動エピソードの 冷却段階
は、通常100℃〜-20℃で行われる。冷却段階は、好ましくは-5℃〜20℃の温度で
約0〜60分間; より好ましくは0〜5℃で約0〜60分間行われる。
【００１９】 温度変動エピソードの冷却段階用に選択された温度は、対応する加熱段階用に
選択された温度より低いことに注目すべきである。加熱および冷却段階は、必要
なだけ、独立して繰り返されてもよく、特定なパラメーターは所望な生成物を得
るために変更されてもよい。
【００２０】 例えば、加熱段階を延長して、冷却段階を短くし、より短い結晶を生じさせる
ことができ、または代わりに、加熱段階を短くして、冷却段階を延長してより大
きい結晶を生じさせることが可能である。加熱および冷却段階の数も、所望の結
果に依存する。一般に、加熱および冷却段階の数が増加すると、結晶の外見は良
くなり、その長さと幅の比は1:1に近づく。
【００２１】 音波処理および温度変動パラメーターを調節することにより、粒子のサイズ分
布と最終的な結晶の長さと幅の比を調節することが可能である。 音波処理を用いたイルベサルタンの結晶晶癖を変更するための上述の方法は、
産業的な設備に困難が存在する。特に、超音波エミッターの効力は、該エミッタ
ーから数センチメートル以上に減少する; さらに、連続的に運転したとき、処理
された結晶の懸濁液の通過速度が増加すると、この効率は減少する。
【００２２】 また、より大きな用量を扱うには適用時間は非常に長い。さらに、高性能超音
波により、金属の早い摩損と用いた装置の溶接を生じる。
【００２３】 イルベサルタン フォームAの結晶晶癖を変更するための別の方法は、針状晶癖
の結晶の湿式粉砕、すなわち機械的剪断を用い、それらをレンガ色の晶癖の結晶
に変換させる。この方法は、産業的量の生成物を処理するのに容易に適用可能で
あるという利点を有する。
【００２４】 従って、別の観点によれば、本発明は、 a) イルベサルタンの完全な溶解が得られる濃度および温度条件の下、イルベサ
ルタン フォームAのアルコール溶液を調製し; b) 溶液が準安定の領域にあるような、溶液の濃度の関数として選択された温度
に該溶液を冷却し; c) レンガ色の晶癖のイルベサルタン結晶の種を入れ; d) イルベサルタン溶液を約20℃〜5℃の温度に冷却し; e) そのようにして形成された結晶の懸濁液を剪断機を用いる機械的剪断に付し; f) 結晶の懸濁液を約40℃〜60℃の温度に加熱して微細な粒子を溶解し; g) 結晶の懸濁液を約20℃〜5℃の温度に冷却し; h) そのようにして形成されたレンガ色の晶癖の結晶をろ過すること からなる工程を含むことを特徴とするレンガ色の晶癖のイルベサルタンの製造法
に関する。
【００２５】 本発明に従えば、イルベサルタンのアルコール、例えばエタノール、または好
ましくはイソプロパノール溶液を用いる。 イルベサルタン フォームAのイソプロパノール溶液について、g/リットルでの
濃度と℃での温度の関数として全体の溶解性の条件を図１に示す。イルベサルタ
ンの25 g/リットル〜70 g/リットルを含む溶液の準安定領域の限界も示される。
【００２６】 従って、約 50 g/リットル〜70 g/リットルを含むイルベサルタンのイソプロ
パノール溶液について、結晶種を入れる温度は、溶液が準安定領域にあるように
45℃〜80℃の範囲である。 イルベサルタン溶液は、この溶液が準安定領域にあるとき、レンガ色の晶癖の
イルベサルタン結晶を結晶種として溶液の冷却のいずれかの時点において、入れ
られてもよい。結晶種を入れる温度は、溶液の濃度に応じて25℃〜80℃である。
混ぜられる種結晶の割合は、1%〜25%、好ましくは10%〜20%である。結晶種を入
れたのち、温度は数分〜2 時間、好ましくは半時間〜１時間の間一定に保っても
よい。
【００２７】 工程b)およびd)において、冷却は、時間あたり約 5℃〜20℃の、好ましくは時
間あたり10℃の領域で一定の冷却速度で行うのが有利である。 工程e)において、機械的剪断は、約 10 000〜15 000 rpmの回転速度を有する
機械で行うのが好ましい。
【００２８】 そのような特徴を有する機械は、例えば、トゥラック（Turrax）（登録商標） タイプのもので、IKA-Werke (ドイツ)により販売されている。これらの機械の
いくつかは、100 m3/時間の流速が可能となる範囲までの産業的な量を処理する
のに適している。本発明の方法と産業的な程度に対しては、2 m3の反応器につい
て約500 リットル/時間〜4 m3/時間の流速が好ましい。
【００２９】 工程e)における機械的剪断は、結晶の懸濁液を含む反応器中に剪断機を置くこ
と、または連続的に剪断機中に結晶の懸濁液を通過させることのいずれかにより
行ってもよい。この場合、機械の流速は、形成されるレンガ色の晶癖の結晶にと
って望ましいその長さと幅の比の関数として調整される。
【００３０】 任意に、レンガ色の晶癖の結晶の収率を向上させるために、工程e)、f)および
g)を、生成したレンガ色の晶癖の結晶をろ過しかつ乾燥する前に繰り返してもよ
い。 本発明の主題は、また、活性成分としてレンガ色の晶癖のイルベサルタン、す
なわち、新規な結晶晶癖を有するフォームAのイルベサルタンを含む医薬組成物
でもある。これらの医薬組成物は、欧州特許出願第EP 747 050号の明細書により
製造されてもよい。
【００３１】 レンガ色の晶癖で製造された処方は、イルベサルタンの約 80重量％まで、ま
たは利尿剤、例えば ヒドロクロロチアジドと組み合わせたイルベサルタンの約8
5重量％まで含んでもよい。これらの処方は、産業的に、例えば錠剤またはゲル
カプセル剤の形態で、公知の方法により、例えば湿式造粒、乾式造粒または直接
打錠により、製造されてもよい。
【００３２】 打錠により、一定重量の錠剤が連続的に得られ、これらの錠剤は産業的展開に
適する物理的特性を有する。
【００３３】 実施例 1 A イルベサルタン フォームAの製造 イルベサルタンを、欧州特許第EP 454 511号に記載の方法により製造する。 1) 2-n-ブチル-4-スピロシクロペンタン-2-イミダゾリン-5-オン アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸エチルエステルをAdkins およびBillica
(J. Amer. Chem. Soc., 1948 70, 3121)に従って製造する。 吉草酸イミデートエチルエステルをMac Elvain (J. Amer. Chem. Soc., 1942,
64, 1825-1827)に従って製造し、次いで炭酸カルシウムの作用および塩化メチ
レンでの抽出によりその塩酸塩から遊離させる。 アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸エチルエステル(1.57 g)および吉草酸イ
ミデートエチルエステル(1.56 g)を6 滴の酢酸を含む12 mlのキシレン中に溶解
させる。 ６時間半還流したのち、反応媒体を真空下に濃縮し、残渣を次いでク
ロロホルム/メタノール/酢酸混合物(94/4/2; v/v/v)で溶出するシリカゲルのク
ロマトグラフィーで分離する。期待された生成物を含む画分をキシレンおよびベ
ンゼンの存在下に酢酸を除去するために何回か蒸発させる。濃厚な油状の1.91 g
の生成物が得られる。
【００３４】 IR (CHCl3): 1720 cm-1: C = O; 1635 cm-1: C = N. 注解: 1500〜1600 cm-1の間にバンドが全く観察されなかったことは、クロロ
ホルム溶液中では、生成物はイミダゾリン-5-オンであることを示している。 NMR スペクトル: 0.92 ppm : t : 3H : CH3 (nBu); 1.35 ppm : sext : 2H :
CH3CH2-;1.50-1.93 ppm : m : 10H : CH3-CH2-CH2 およびシクロペンタン; 2.33
ppm : t : 2H : CH3-CH2-CH2-CH2 -; 10.7 ppm : m : NH. Mass スペクトル: MH+ : 195.
【００３５】 工程Aで製造した2-n-ブチル-4-スピロシクロペンタン-2-イミダゾリン-5-オン
はまた、以下に記載する、シクロペンタノンを出発原料として用いる別の方法に
よっても得られる。 i) 1-アミノシクロペンタンニトリル この工程は、A. Strecker (Org. Synth., 1955, 3)に従って行われる。 1.97 gのシアン化ナトリウムを丸底フラスコ中の3.9 mlの水に溶解させ、2.33
gの塩化アンモニウムを5.9 mlの水と3.5 mlの20%アンモニア水中に含む溶液を
加え、3.8 mlのメタノール中の3 gのシクロペンタノンをフラスコに最終的に加
える。１時間半攪拌した後、その混合物を60℃で45 分間維持し、加熱をその後
止め、攪拌を45 分間続けてその混合物をその後、25℃に冷却する。塩化メチレ
ンで何回か抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空下に濃縮
する。4 gの期待された生成物が油状形態で得られる。
【００３６】 得られた1-アミノシクロペンタンニトリルを300 mlのアセトン中に溶解し、2.
25 gの無水シュウ酸の200 mlのアセトン中溶液を攪拌しながら加える。生成した
沈殿物を回転ろ過（spin-filtered）し、アセトンで洗浄して乾燥する。 m = 4.71 g. m.p. = 220℃. この化合物は、1-アミノシクロペンタンニトリル 半シュウ酸塩（hemioxalate
）である。
【００３７】 ii) 1-アミノシクロペンタンアセトアミド この工程は、J. Zabicky, (The Chemistry of Amides, Intersciences, New Y
ork, 1970, 119)に従って行われる。 5.1 gの先の工程で得たシュウ酸塩を、7.65 mlの濃硫酸(d = 1.84)で45 分間
攪拌しながら処理する。気体の発生が観察され、温度が100℃まで上昇する。混
合物を約35℃に冷却し、氷/濃アンモニア水混合物(10 g/2.8 ml)中に注ぐ。生成
した懸濁液を5% メタノールを含むクロロホルムで連続して６回抽出する。 3 ml
のアンモニア水(d = 0.92)を水相に加え、抽出をメタノールを含むクロロホルム
(1/0.5; v/v)で繰り返す。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して
濃縮する。期待された生成物が、白色固体の形態で得られる。 m = 3.79 g m.p. = 95℃. 分析とIR スペクトルの結果により、その構造を確認する。
【００３８】 iii) 2-n-ブチル-4-スピロシクロペンタン-2-イミダゾリン-5-オン この工程はH. Takenakaら, Heterocycles, 1989, 29, (6), 1185-89に従って
行われる。 3 gの先の工程で製造した化合物を70 mlの無水THFと3.3 mlのトリエチルアミ
ン中に入れ、10 mlの無水THF 中の3 mlの吉草酸クロリドを攪拌しながら加える
。白色懸濁液が生成する。生成した中間体化合物は、単離はせず、(N-バレル)-1
-アミノシクロペンタンカルボキサミドである。6 gの水酸化カリウムのペレット
、7 mlの水および16 mlのメタノールを加える。混合物を２時間半還流し、次い
で9 gの塩化アンモニウムを加える。この混合物を15分間攪拌した後、真空下に
濃縮する。得られた残渣を40 mlの水に溶解し、10 mlの酢酸エチルで、次いで5
mlの酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過する。ろ液を濃縮乾固する。4.85 gの期待された生成物を得る。NMRスペクト
ルは、上述のものと同様である。この化合物の塩酸塩は、濃塩酸を加えることに
より製造することができる。塩酸塩は、昇華しながら240℃で溶融する。
【００３９】 2) 1-[(2'-シアノビフェニル-4-イル)メチル]-2-n-ブチル-4-スピロシクロペ
ンタン-2-イミダゾリン-5-オン 250 mgの水素化ナトリウム(鉱油中80%分散として)と5 mlのDMFを含む混合物を
窒素雰囲気下に調製し、0.97 gの2-n-ブチル-4-スピロシクロペンタン-2-イミダ
ゾリン-5-オンを10 mlのDMF中に含む溶液を滴下して加える。混合物を30 分間室
温で攪拌し、次いで1.5 gの4-ブロモメチル-2-シアノビフェニルの10 mlのDMF中
溶液を加える。1 時間室温で攪拌した後、DMFを減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸
エチルに溶解し、有機相を水で洗浄して、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過
して蒸発させる。残渣をDCM/酢酸エチル混合物(9/1; v/v)で溶出するシリカゲル
のクロマトグラフィーで分離する。1.68 gの期待された生成物が回収される。m.
p. = 92-93℃。
【００４０】 3) 2-n-ブチル-4-スピロシクロペンタン-1-[2'-(トリフェニルメチルテトラゾ
ール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-2-イミダゾリン-5-オン 1.56 gの上記生成物、2.6 gのトリブチルチンアジドと、30 mlのキシレンを66
時間還流する。キシレンをその後蒸発させ、残渣を20 mlのDCMと5 mlのTHFに溶
解させ、0.8 mlの10N 水酸化ナトリウムを加え、30分間攪拌した後、2.5 gの塩
化トリチルを加え、混合物を26 時間攪拌する。溶媒を蒸発させた後、残渣を酢
酸エチルに溶解させ、水、3% 硫酸水素カリウム溶液および水で洗浄する。生じ
た溶液を乾燥し、蒸発させる。残渣をヘキサン/酢酸エチル (9/1:v/v)混合物で
溶出するアルミナのカラムクロマトグラフィーで分離する。1.97 gの期待された
生成物が得られる。m.p. = 150-152℃
【００４１】 4) 2-n-ブチル-4-スピロシクロペンタン-1-[(2'-(テトラゾール-5-イル)ビフ
ェニル-4-イル)メチル]-2-イミダゾリン-5-オン 1.96 gの上記工程で製造した生成物を10 mlのメタノールと10 mlのTHF中に溶
解させる。反応媒体を5℃に冷却した後、1.5 mlの4N塩酸を加え、混合物を３時
間室温で、１時間30℃で攪拌する。溶媒を蒸発させた後、残渣を水に溶解させ、
10N水酸化ナトリウムを添加してpH 12にする。水相をエーテル、トルエン、再び
エーテルで抽出する。水相を1N塩酸の添加によりpH 2まで酸性化し、次いで酢酸
エチルで抽出し、Na2SO4 で乾燥して蒸発させる。得られた白色固体を0.05mmの
水銀下で50℃で乾燥する。840 mgの期待された生成物が得られる。m.p. = 180-1
81℃.
【００４２】 NMR スペクトル: 0.75 ppm : t : 3H : CH3 (nBu);1.10 ppm : sext : 2H : C
H3-CH2 -; 1.20 ppm : quint : 2H : CH3-CH2-CH2 -; 1.5-2 ppm : m : 8H : -C5H 8 ; 2.2 ppm : t : 2H : CH3-CH2-CH2 ; 4.6 ppm : s : 2H : CH2 -C6H4-; 7 ppm :
s : 4H : CH2-C6 H4 -; 7.35-7.7 ppm : m : 4H : H3',4',5',6' 芳香族。 N.O.E. 検討により、イミダゾール上の5-オン置換の位置を確認する。 生成した結晶は、そのＸ線回折スペクトル(表1)に特徴付けられ、イルベサル
タン フォームAに相当する。
【００４３】
【表１】
【表１つづき】
【００４４】 このようにして得られた結晶は、以下の方法で再結晶することができる。 15 mlのイソプロパノールを840 mgの得られた生成物に加え、溶解が完全にな
るまでその混合物を加熱する。溶液を室温まで冷却し、生成した結晶を次いでろ
過し、水で洗浄して乾燥する。805 mgのイルベサルタン フォームAを得る。
【００４５】 B 種結晶の製造 種としてその後に用いる結晶を以下の方法に従って製造する。 サイクル I 機械的攪拌機を備えた三口丸底フラスコに、200 mlのイソプロピルアルコール
と9.40 g の工程Aで得られた化合物を入れる。溶解が完全になるまで結晶の懸濁
液を77.0℃で攪拌しながら(約 100 rpm) 加熱する。溶液を73.0℃に冷却し、さ
らに工程Aからの0.09 mgの化合物を始めの結晶化に加える。結晶の懸濁液を20分
にわたって20.0℃に冷却する。懸濁液を600秒間10〜15ワットの出力で、0.63 cm
O.D.の音波処理プローブを用いて音波処理に付す。
【００４６】 サイクル II. 結晶の懸濁液を74.0℃に加熱し、約93%の結晶が溶解し、最も大きい結晶のみ
が次の結晶化に残される。 混合物を以下に記載の立方晶系（cubic）の温度減少に従って180分間で20.0℃
に冷却する。
【００４７】
【表】
【００４８】 温度が20.0℃に達したとき、反応媒体を600 秒間10〜15 ワットの出力の音波
処理に付す。
【００４９】 サイクル III. 結晶の懸濁液を74.0℃に加熱する。サイクルIIにおけるように、上記の立方晶
系の温度減少に従って180分間で20.0℃に冷却する。温度が20.0℃に達したとき
、結晶の懸濁液を600 秒間10〜15 ワットの出力の音波処理に付す。
【００５０】 サイクル IV. 結晶の懸濁液を74.0℃に加熱する。サイクルIIにおけるように、上記の立方晶
系の温度減少に従って180分間で20.0℃に冷却する。温度が20.0℃に達したとき
、結晶の懸濁液を600 秒間10〜15 ワットの出力の音波処理に付す。
【００５１】 サイクル V. 結晶の懸濁液を74.0℃に加熱する。サイクルIIにおけるように、上記の立方晶
系の温度減少に従って180分間で20.0℃に冷却する。温度が20.0℃に達したとき
、結晶の懸濁液を600 秒間10〜15 ワットの出力の音波処理に付す。
【００５２】 サイクル VI. 結晶の懸濁液を74.0℃に加熱する。サイクルIIにおけるように、上記の立方
晶系の温度減少に従って180分間で20.0℃に冷却する。結晶の懸濁液を5.0℃に冷
却し、生成物をブフナー漏斗でろ過して真空下に70℃で終夜乾燥させ、種結晶を
得る。
【００５３】 C 結晶化方法 工程Aからの515 gの化合物を10.95 リットルのイソプロパノールと混合し、結
晶の懸濁液を生成する。これを80℃に加熱し、固体を溶解させる。結晶の懸濁液
を次いで上記の立方晶系の温度減少に従って20℃に4 時間にわたって冷却し、73
℃で工程Bで得た5.13 gの種結晶を添加する。1.27 cm O.D. 音波処理プローブを
10 分間125 Wの出力で導入する。溶液を再び73℃に加熱し、小さい結晶を溶解さ
せ、次いで４時間にわたって上記の立方晶系の温度減少に従って20℃に冷却する
。
【００５４】 溶液を次いで10分間125 Wの出力で音波処理に付す。溶液を再び73℃に加熱し
、小さい結晶を溶解する。溶液を上記の立方晶系の温度減少を用いて2℃に６時
間にわたって冷却し、溶液を2℃で1時間保持する。反応媒体をろ過して湿性ろ液
を生成する。これを50℃で真空下に終夜乾燥する。1:2〜1:5の幅:長さ比を有す
る513.4 gの乾燥生成物を得る。
【００５５】 実施例 2 A) フォームAのイルベサルタンの溶液の調製 方法を、実施例1、工程Aに記載の方法に従って行う。116 kgのイルベサルタン
と1585 Lのイソプロパノールを2000L反応器に入れ、混合物を次いで30 分還流し
、完全に溶解する。溶液を0.6μmの切断しきい値を有するカートリッジを通して
別の反応器へ熱時ろ過し、不溶性粒子を除去する。ろ過した溶液を再び還流し、
存在する種結晶を溶解させ、次いで約 50 rpmで攪拌して80℃に冷却する。
【００５６】 B) 種結晶の調製 イルベサルタン フォームAのイソプロパノール溶液の加熱と冷却の連続した工
程で実験室で種結晶を得る。溶液は、各冷却の後、剪断機(トゥラック（登録商
標）)を通過させる。
【００５７】 C) 結晶化法 a)17.4 kgを含む種結晶の33 Ｌのイソプロパノール中の懸濁液を調製し、工程
Aで調製した溶液に１回で導入し、80℃で1時間維持する。反応器の温度を時間あ
たり10℃の一定の冷却速度で20℃に下げる。 結晶化の終わりに、300 μm〜500
μmの長さと20 μm 〜50 μmの幅、すなわち、25:1〜6:1の比を有する多数の結
晶を得る。
【００５８】 b)結晶の懸濁液を35 分 (4 m3/時間の流速)間、トゥラック（登録商標）剪断
機（IKA/DISPAX 反応器 DRS 2/10と参照）中で、12 000 rpmの回転速度で処理す
る。40 μm〜110 μmの長さと5 μm〜40 μmの幅、すなわち、8:1〜1:1の比を有
する結晶を得る。多くの微細な粒子も存在する。
【００５９】 c)反応器の温度を50℃に上げ、この温度を1時間保持し、微細な粒子を溶解す
る。 d)反応器の温度を時間あたり10℃の一定の冷却速度5℃に下げ、次いで、この
温度で１時間保持した。 e)ろ過することにより、多数の レンガ色の晶癖の結晶(平均長さ30 μm、平均
幅5 μm、比6:1)を得る。乾燥後、1000 ppm未満のイソプロパノール含有量を有
する121 kgのレンガ色の晶癖の結晶を得る。
【００６０】 実施例 3 錠剤: 割合処方 レンガ色の晶癖のイルベサルタン 70 微晶質セルロース 24.75 ナトリウム クロスカメロース（croscarmellose） 3.75 含水コロイド状シリカ 0.75 ステアリン酸マグネシウム 0.75 実施例 4 錠剤: 割合処方 レンガ色の晶癖のイルベサルタン 70 微晶質セルロース 12.375 ナトリウム クロスカメロース 3.75 ポリエチレングリコール 12.375 含水コロイド状シリカ 0.75 ステアリン酸マグネシウム 0.75 実施例 5 錠剤 レンガ色の晶癖のイルベサルタン 75 mg ヒドロクロロチアジド 12.50 mg 微晶質セルロース 7.75 mg ナトリウム クロスカメロース 3.25 mg 含水コロイド状シリカ 0.75 mg ステアリン酸マグネシウム 0.75 mg 錠剤あたり 実施例 6 錠剤 レンガ色の晶癖のイルベサルタン 150 mg ヒドロクロロチアジド 12.50 mg 微晶質セルロース 15.50 mg ナトリウム croscarmellose 6.50 mg 含水コロイド状シリカ 1.50 mg ステアリン酸マグネシウム 1.50 mg 錠剤あたり
【図面の簡単な説明】
【図１】 イルベサルタン フォームAのイソプロパノール溶液について、g/リットルでの
濃度と℃での温度の関数として全体の溶解性の条件を示す図である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年３月２７日（２０００．３．２７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【化１】 の結晶化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項３
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項５
【補正方法】変更
【補正内容】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 27/02 27/02 43/00 １１６ 43/00 １１６ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 キアン，サン アメリカ合衆国、ニュージャージー 07940、マディソン、ハイランド アヴェ ニュ 16 (72)発明者 リンドラッド，マーク，ディー． アメリカ合衆国、ニュージャージー 07940、マディソン、リッジデイル アヴ ェニュ 25 (72)発明者 モニエ，オリヴィエ フランス、エフ−34560 ヴィルヴェラ、 ルート ド プサン、20 (72)発明者 ウェイ，チェンコウ アメリカ合衆国、ニュージャージー 08688、プリンストン ジャンクション、 ウィンザー ドライブ 44 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB06 CC47 DD23 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC62 GA07 GA15 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA02 ZA33 ZA36 ZA38 ZA42 ZA75 ZA81

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 結晶の長さと幅の比が1:1〜10:1であるような結晶体型を有
    する式： 【化１】 の結晶化合物。
  2. 【請求項２】 結晶の長さと幅の比が、1:1〜5:1である請求項１による結晶
    化合物。
  3. 【請求項３】 結晶の長さと幅の比が1:1〜5:1であることを特徴とするフォ
    ームAのイルベサルタンの新規な結晶フォーム。
  4. 【請求項４】 式（Ｉ）の化合物の結晶の懸濁液が、少なくとも１回の音波
    処理エピソードと、少なくとも１回の温度変動エピソードに付されることを特徴
    とする請求項１〜３のいずれか一つによる化合物の製造法。
  5. 【請求項５】 針状晶癖フォームAのイルベサルタンの結晶の懸濁液が、少
    なくとも１回の音波処理エピソードと少なくとも１回の温度変動エピソードに付
    されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一つによる化合物の製造法。
  6. 【請求項６】 温度変動エピソードが、加熱段階および対応する冷却段階か
    らなる請求項４および５のいずれかによる方法。
  7. 【請求項７】 加熱段階が、冷却段階に先んずる請求項６による方法。
  8. 【請求項８】 音波処理エピソードに続いて温度変動エピソードがくる請求
    項７による方法。
  9. 【請求項９】 音波処理エピソードの前に温度変動エピソードを先行させる
    請求項４および５のいずれかによる方法。
  10. 【請求項１０】 音波処理エピソードが、温度変動エピソードと同時に行わ
    れる請求項４および５のいずれかによる方法。
  11. 【請求項１１】 音波処理エピソードが、2つの温度変動エピソードの間で
    行われる請求項４および５のいずれかによる方法。
  12. 【請求項１２】 音波処理および／または温度変動エピソードが独立して繰
    り返される請求項４および５のいずれかによる方法。
  13. 【請求項１３】 音波処理が、回分で、半連続的にまたは連続的に行われる
    請求項４および５のいずれかによる方法。
  14. 【請求項１４】 温度変動エピソードの加熱段階が、約20℃〜100℃の温度
    で行われる請求項７による方法。
  15. 【請求項１５】 温度変動エピソードの加熱段階が、約15%〜25%の結晶が約
    60分間で溶解するような温度で行われる請求項７による方法。
  16. 【請求項１６】 温度変動エピソードの冷却段階が、約100℃〜-20℃の温度
    で行われる請求項７による方法。
  17. 【請求項１７】 温度変動エピソードの冷却段階が、約-5℃〜20℃の温度で
    行われる請求項７による方法。
  18. 【請求項１８】 温度変動エピソードの冷却段階用に選択された温度が、対
    応する温度変動エピソードの加熱段階から選択された温度より低い請求項７によ
    る方法。
  19. 【請求項１９】 結晶の懸濁液に、長さと幅の比が1:1〜10:1であるイルベ
    サルタン結晶の種が入れられる請求項７による方法。
  20. 【請求項２０】 a) イルベサルタンの完全な溶解が得られる濃度および温
    度条件の下、イルベサルタン針状晶癖フォームAのアルコール溶液を調製し; b) 溶液が準安定の領域にあるような、溶液の濃度の関数として選択された温度
    に該溶液を冷却し; c) レンガ色の晶癖のイルベサルタン結晶の種を入れ; d) イルベサルタン溶液を約20℃〜5℃の温度に冷却し; e) そのようにして形成された結晶の懸濁液を剪断機を用いる機械的剪断に付し; f) 結晶の懸濁液を約40℃〜60℃の温度に加熱して微細な粒子を溶解し; g) 結晶の懸濁液を約20℃〜5℃の温度に冷却し; h) そのようにして形成されたレンガ色の晶癖の結晶をろ過すること からなる工程を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一つによる化合物
    の製造法。
  21. 【請求項２１】 工程a)において、イルベサルタンがイソプロパノールに溶
    解される請求項20による方法。
  22. 【請求項２２】 工程b)において、50 g/リットル〜70g/リットルのイルベ
    サルタンを含むイソプロパノール溶液を60℃〜80℃の範囲の温度に冷却する請求
    項20による方法。
  23. 【請求項２３】 工程c)において、溶液に、長さと幅の比が1:1〜10:1であ
    るイルベサルタン結晶の種を加える請求項20による方法。
  24. 【請求項２４】 結晶種を入れられた溶液が、冷却される前に、80℃〜22℃
    の温度で数分〜約2時間の間維持される請求項23による方法。
  25. 【請求項２５】 工程b)およびd)において、冷却速度が毎時間約5℃〜20℃
    である請求項21による方法。
  26. 【請求項２６】 工程e)において、機械的剪断が、約10 000 rpm〜15 000rp
    mの回転速度の機械により行われる請求項20による方法。
  27. 【請求項２７】 工程e)の機械的剪断が、反応器中に剪断機を直接置くかま
    たは、結晶の懸濁液を剪断機中に通過させることのいずれかにより行われる請求
    項26による方法。
  28. 【請求項２８】 請求項１〜３のいずれか一つによる化合物および医薬的に
    許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  29. 【請求項２９】 請求項１〜３のいずれか一つによる化合物と組み合わせて
    利尿剤を含む請求項28による医薬組成物。
  30. 【請求項３０】 利尿剤がヒドロクロロチアジドである請求項29による医薬
    組成物。
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