NO317786B1

NO317786B1 - Ny form av irbesartan, fremgangsmate for a oppna den nevnte form og farmasoytiske preparater inneholdende den samme

Info

Publication number: NO317786B1
Application number: NO20006645A
Authority: NO
Inventors: Christian Hoff; Bruno Franc; Olivier Monnier; Sam Kiang; Mark D Lindrud; Chenkou Wei
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 1998-06-24
Filing date: 2000-12-22
Publication date: 2004-12-13
Also published as: ZA200007588B; EA200001221A1; SK20032000A3; NO20006645D0; CN1127499C; EA003410B1; DE69920017T2; CN1306529A; ATE275562T1; TR200003842T2; US20050032862A1; FR2780403A1; DE69920017D1; EP1089994B1; EP1089994A1; HUP0103913A2; BR9912198A; JP2002518495A; IL140419A0; ID27377A

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en krystallinsk forbindelse. Oppfinnelsen vedrører også en ny krystallinsk form av irbesartan med form A. Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser. Oppfinnelsen vedrører videre farmasøytiske preparater inneholdende slike forbindelser.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en ny krystallhabitus av 2-n-butyl-4-spirocyklopentan-1-[(21 -(tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl)metyl]-2-imidazolin-5-on med formel:

Denne forbindelsen og dens fremstillingsmetode ble omhandlet for første gang i europeisk patent EP 454 511. Forbindelsen med formel (I) er en angiotensin II antagonist som er nyttig ved behandling av kardiovaskulære sykdommer slik som hyper-tensjon, hjerteinsuffisiens, hjertearytmi, ved behandling av sykdommer i sentralnervesystemet, ved behandling av glaukom og diabetisk retinopati og ved behandling av nyreinsuffisiens og diabetisk nefropati.

Det alminnelige navn på forbindelsen med formel (I) er irbesartan og uttrykket irbesartan anvendes i denne beskrivelsen og i kravene for å referere til forbindelsene med formel (I).

Europeisk patentsøknad EP 70 8 103 omhandler forekomsten av 2 krystallinske former av irbesartan: en, kjent som form A, er den som er oppnådd ved krystallisering i et løsningsmiddel inneholdende mindre enn omtrent 10 volum% vann, den andre, kjent som form B, er oppnådd ved krystallisering i et vannblandbart løsningsmiddel inneholdende mer enn omtrent 10% vann.

Hver av disse to formene kjennetegnes ved en spesifikk røntgendiffraksjonsprofil.

EP patentsøknad 708 103 angir at form B er en tautomer form.

EP patentsøknad 708 103 indikerer at irbesartan i formen A er i form av stabile, ikke-hygroskopiske nåler av høyelektro-statisk natur. I det etterfølgende i den foreliggende beskrivelse betegner uttrykket "acikulær habitus" denne krystallformen av irbesartanformen A.

Det er også blitt funnet at disse krystallene av acikulær habitus er vanskelig å filtrere og å tørke og at de utviser dårlig flytbarhet.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en krystallinsk forbindelse, som er kjennetegnet ved at den har formel:

som har en krystallhabitus slik at forholdet mellom lengden og bredden av krystallene er mellom 1:1 og 10:1 og hvis ladningsevne, målt ved tribogenerering, varierer mellom 0 og

-10 nanocoulomb/g.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en ny krystallinsk form av irbesartan med form A, som er kjennetegneet ved at forholdet mellom lengden og bredden av krystallene er mellom 1:1 og 5:1 og hvis ladningsevne, målt ved tribogenerering, varierer mellom 0 og -10 nanocoulomb/g.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse i samsvar med oppfinnelsen, som er kjennetegnet ved at en krystallinsk suspensjon av en forbindelse med formel (I) underkastes minst en hendelse med sonisk behandling og minst en hendelse med temperatursvingning.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse i samsvar med oppfinnelsen, som er kjennetegnet ved at en krystallinsk suspensjon av irbesartan av acikulær habitus form A underkastes minst en hendelse med sonisk behandling og minst en hendelse med temperatursvingning.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse i samsvar med oppfinnelsen, som er kjennetegnet ved at den inneholder trinnene bestående i: a) fremstilling av en oppløsning av irbesartan acikulær habitus form A i en alkohol, under konsentrasjons- og temperaturbetingelser som tillater total solubilitet av irbesartanet,

b) avkjøling av oppløsningen til en temperatur valgt som en funksjon av konsentrasjonen av oppløsningen, slik at

oppløsningen er i den metastabile sone,

c) såing med irbesartankrystaller av mursteinsform-habitus, d) avkjøling av irbesartanoppløsningen til en temperatur

mellom 2 0°C og 5°C,

e) underkasting av den således dannede krystallinske suspensjon for en mekanisk skjæring under anvendelse av en skjærmaskin, f) oppvarming av den krystallinske suspensjon til en temperatur mellom .omtrent 40°C og 60°C for å oppløse finpartiklene, g) avkjøling av den krystallinske suspensjon til en temperatur mellom omtrent 2 0°C og 5°C, h) frafiltrering av de således dannede krystaller av mursteinsform-habitus.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre et farmasøytisk preparat, som er kjennetegnet ved at det inneholder en forbindelse i samsvar med oppfinnelsen og farmasøytisk akseptable eksipienser.

Det er nå blitt funnet en ny krystallhabitus av formen A, hvor forholdet mellom lengden og bredden av krystallene er mellom 1:1 og 10:1, foretrukket mellom 1:1 og 5:1. Denne nye krystallhabitus av formen A av irbesartan vil defineres ved hjelp av uttrykket "mursteinsform-habitus" ("habitus brique") av irbesartan i det etterfølgende i den foreliggende beskrivelse.

En gjenstand av den foreliggende oppfinnelse er også fremgangsmåter for å oppnå irbesartankrystaller av form A som har den nye krystallhabitus ifølge hvilken forholdet mellom lengden og bredden av krystallene er mellom 1:1 og 10:1, foretrukket mellom 1:1 og 5:1.

Desto høyere dette forholdet er, desto lengere er nålene i forhold til deres bredde, og en forbedring i dette forholdet betyr således en reduksjon av det nevnte forhold. Det er foretrukket at dette forholdet reduseres slik at det er mellom 1:1 og 10:1, foretrukket mellom 1:1 og 5:1.

Forbedring av dette forholdet betyr at krystallene har en mindre tendens til å brytes eller til å aggregere når de er våte, de kan filtreres og tørkes raskere, og de er enklere å håndtere når de er tørre.

Fremgangsmåtene i samsvar med oppfinnelsen har ingen effekt på polymorfismen.

Irbesartankrystallene i mursteinsform-habitusen har de fysisk-kjemiske egenskaper som er beskrevet nedenfor. Pulver-rant gendi f f raks jorisprof ilen (dif f raks jonsvinkelen) ble etablert med et Siemens D 550 TT diffraktometer og de signi-fikante linjer er gitt i tabell I nedenfor:

Denne diffraksjonsprofilen er den for formen A av irbesartan som er angitt i EP 708 103.

Ladningsevnen av pulveret måles ved hjelp av tribogenerering: pulveret underkastes en sterk vibrasjon hvor under det blir ladet på seg selv, og overføres deretter til et Faraday-bur forbundet med et svært følsomt elektrometer. Den målte ladningsevnen varierer mellom 0 og -10 nanocoulomb/g. Til sammenligning har krystallene av irbesartan i acikulær form A en ladningsevne, målt ved hjelp av den samme prosessen, mellom -30 og -40 nanocoulomb/g.

Pakkingsdensiteten av irbesartankrystallene som har den nye krystallhabitus, målt ved anvendelse av et Hosokawa-apparat (180 støt), er omtrent 0,5 kg/m<3> mens pakkingsdensiteten av krystallene av den acikulære form A er omtrent 0,3 5 kg/m<3>.

Flyteevneindeksen beregnes ved hjelp av Carr-metoden (R. Carr: Chemical Engineering, 18. januar 1965, sidene 163-168) og tar hensyn til resultatene av fire eksperimentelle verdier: kompressibilitet, friksjonsvinkel, spatelvinkel og kohesjon. Denne indeksen er omtrent 3 0 for krystallene av mursteinsform-habitus, mens den er omtrent 10 for krystallene av acikulær habitus.

Det er funnet at resistiviteten, minimum inflammasjons-energien, minimum inflammasjonstemperaturen, resultatene av friksjonstesten og eksplosjonens tyngde, målt i en 20-liters sfære, er lignende for de to krystallhabitusene av formen A av irbesartan.

Det forholdet at irbesartankrystallene av mursteinsform-habitus har redusert ladningsevne, dvs. at de har en redusert tendens til å lagre elektrostatiske ladninger, betyr at disse krystallene kan håndteres enklere og sikrere.

Den 5 0% økning i pakkingsdensiteten og i strømningsevne-indeksen til mursteinsform-habitusen med hensyn til den acikulære habitus representerer en forbedring som gjenspeiles både i den kjemiske bearbeidbarhet til produktet og i deres anvendelse for deres fremstilling av farmasøytiske former.

I samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan irbesartanet av mursteinsform-habitus fremstilles ved anvendelse av en fremgangsmåte som kjennetegnes ved at en krystallinsk suspensjon av irbesartan av acikulær habitus form A underkastes minst en hendelse med sonisk behandling og minst en hendelse med temperatursvingning.

Hendelsen med sonisk behandling kan således enten etterfølges av, eller etterfølge, hendelsen med temperatursvingning.

Man kan også se for seg at hendelsen med sonisk behandling utføres samtidig med hendelsen med temperatursvingning. I samsvar med oppfinnelsen kan en hendelse med sonisk behandling også utføres mellom to faser av temperatursvingning.

Videre kan hendelsene med sonisk behandling og/eller temperatursvingning gjentas uavhengig av hverandre.

Foretrukket går en hendelse med temperatursvingning forut for en hendelse med sonisk behandling og mer spesielt utføres en hendelse med sonisk behandling mellom to hendelser med temperatursvingning .

Uttrykket "krystallinsk suspensjon" benyttet i den foreliggende beskrivelse refererer til en irbesartansuspensjon som er fremstilt i samsvar med metoder som er kjent for de fagkyndige på området. For eksempel kan den krystallinske suspensjon fremstilles ved vekst av irbesartankrystaller i et organisk løsningsmiddel, for eksempel en alkohol slik som isopropanol, for å danne en overmettet irbesartanoppløsning, og avkjøling til en temperatur hvorved overmetningen er mellom 0% og 50%. Den overmettede oppløsningen såes deretter med 1% til 10% irbesartan-krystallkimer av mursteinsform-habitus, idet krystallkimene stammer fra en tidligere sats. Kimene kan imidlertid også frembringes ved å gjentatt underkaste den krystallinske suspensjon for hendelser med temperatursvingning og sonisk behandling inntil det oppnås krystaller av mursteinsform-habitus. Den sådde oppløsningen avkjøles deretter til romtemperatur for å danne den krystallinske suspensjonen. Den nevnte krystallinske suspensjon anvendes deretter i samsvar med oppfinnelsen.

I samsvar med den foreliggende oppfinnelse består en hendelse med sonisk behandling i å underkaste den krystallinske suspensjon for en energi ved sonisk behandling hvis frekvens er fra omtrent 16 kHz til 10 MHz. Det viser seg at hendelsen med sonisk behandling begrenser veksten i overensstemmelse med lengden av nålene ved å bryte dem og modifiserer naturen av krystalloverflåtene slik at sonene som er i stand til å akkumulere de elektrostatiske ladninger reduseres. Soniske behandlingsmetoder kan anvendes enten satsvis eller halvkontinuerlig eller kontinuerlig.

For den satsvise soniske behandling innføres en ultralydsonde i den krystallinske suspensjon anbragt i en krystallisator.

Hendelsen med sonisk behandling kan også utføres kontinuerlig eller halvkontinuerlig ved å pumpe den krystallinske irbe-sartansuspensjonen gjennom en sonisk behandlingscelle ved en strømningshastighet fra omtrent 10 liter/min/KW til 2 0 liter/min/KW, med et trykk fra 0 psig til 100 psig, med en energi omtrent fra 10000 joule/liter til 30000 joule/liter og ved en frekvens omtrent fra 16 kHz til MHz. Foretrukket er strømningshastigheten mellom 16 liter/min/KW og 18 liter/- min/KW, trykket er mellom 0 psig og 20 psig, energien er mellom 16000 og 25000 joule/liter og frekvensen er omtrent 20 kHz.

De ovennevnte parametere for sonisk behandling slik som strømningshastigheten, trykket og frekvensen varierer som en funksjon av det forventede resultatet hva angår forholdet mellom lengden og bredden av de fremstilte krystaller. Hendelsen med temperatursvingning omfatter en oppvarmingsfase og en avkjølingsfase. I samsvar med oppfinnelsen omfatter den minst en oppvarmingsfase og minst en avkjølingsfase i en hvilken som helst rekkefølge. Det er foretrukket at opp-varmingsf asen kombineres med en avkjølingsfase, og til og med at den nevnte oppvarmingsfase går forut for den nevnte avkjølingsfase. Det er sannsynlig at temperatursvingningen bidrar mot å kontrollere den korrekte fordeling av størrelsen av partiklene, idet den særlig har en tendens til å oppløse de finere partiklene og å gjøre slik at de grovere partiklene vokser.

Temperatursvingningen utføres ved oppvarming og avkjøling av en krystallinsk suspensjon til forutbestemte temperaturer. Oppvarmingsfasen utføres ved oppvarming opptil omtrent 2 0°C til 100°C. Foretrukket utføres oppvarmingsfasen ved en temperatur slik at omtrent 15% til 25% oppløses i løpet av 60 minutter, idet mer spesielt omtrent 20% av krystallene opp-løses i løpet av 60 minutter. Avkjølingsfasen av hendelsen med temperatursvingning utføres generelt mellom 100°C og - 20°C. Foretrukket utføres avkjølingsfasen ved en temperatur mellom -5°C og 20°C i 0 til 60 minutter, mer spesielt mellom 0 og 5°C i omtrent 0 til 60 minutter.

Det skal anføres at temperaturen valgt for avkjølingsfasen av hendelsen med temperatursvingning er lavere enn temperaturen valgt for den tilsvarende oppvarmingsfase. Oppvarmings- og avkjølingsfåsene kan gjentas uavhengig, så mange ganger som nødvendig, og de spesifikke parametere kan modifiseres for å oppnå det ønskede produkt.

Det er for eksempel mulig å utvide oppvarmingsfasen og forkorte avkjølingsfasen for å frembringe kortere krystaller, eller alternativt er det mulig å forkorte oppvarmingsfasen og forlenge avkjølingsfasen for å frembringe større krystaller. Antallet oppvarmings- og avkjølingsfaser avhenger også av det ønskede resultat. Hvis antallet oppvarmings- og avkjølings-faser øker, forbedres generelt utseendet til krystallene og forholdet mellom lengden og bredden går i retning mot 1:1. Kontroilering av parameterene for sonisk behandling og temperatursvingning gjør det mulig å kontrollere størrelses-fordelingen av partiklene og forholdet mellom lengden og bredden av de endelige krystaller.

Prosessen beskrevet i det foregående for modifisering av krystallhabitusen av irbesartan ved anvendelse av sonisk behandling fremviser vanskeligheter ved industriell gjennom-føring. Spesifikt avtar effektiviteten av ultralydemitteren utover noen få centimeter fra den nevnte emitter.

Når det arbeides kontinuerlig avtar videre denne effektiviteten hvis hastigheten for passering av den behandlede krystallinske suspensjon øker.

For å behandle store volumer er utførelsestiden svært lang. Dessuten forårsaker høyeffekt-ultralyd for tidlig slitasje av metallene og sveisene i det anvendte apparatur.

En annen prosess for modifisering av krystallhabitusen av irbesartan-formen A benytter våtoppmaling, dvs. mekanisk skjæring av krystallene av acikulær habitus for å omdanne dem til krystaller av mursteinsform-habitus..Denne prosessen har den fordel at den er lett anvendelig for behandling av industrielle mengder av produkt.

I samsvar med et annet av dens aspekter vedrører den foreliggende oppfinnelse således en fremgangsmåte for fremstilling av irbesartan av mursteinsform-habitus, kjennetegnet ved at den inneholder trinnene bestående av: a) fremstilling av en oppløsning av irbesartan form A i en alkohol, under konsentrasjons- og temperaturbetingelser som

tillater total solubilitet av irbesartanet,

oppløsningen er i den metastabile sone,

mellom omtrent 2 0°C og 5°C,

e) underkasting av den således dannede krystallinske suspensjonen for en mekanisk skjæring ved anvendelse av en

skjærmaskin,

f) oppvarming av den krystallinske suspensjon til en temperatur mellom omtrent 40°C og 60°C for å oppløse finpartiklene, g) avkjøling av den krystallinske suspensjonen til en temperatur mellom omtrent 2 0°C og 5°C, h) frafiltrering av krystallene av den således dannede mursteinsform-habitus. 1 samsvar med den foreliggende oppfinnelse anvendes en oppløsning av irbesartan i alkohol, for eksempel etanol eller, foretrukket, isopropanol.

Fig. l angir, for en oppløsning av irbesartan form A i isopropanol, betingelsene for total solubilitet, som en funksjon av konsentrasjonen i g/liter og temperaturen i °C. Den angir også grensene for den metastabile sone for en oppløsning inneholdende 25 g/liter til 70 g/liter av irbesartan.

For en oppløsning av irbesartan i isopropanol inneholdende omtrent 50 g/liter til 70 g/liter, strekker såingstemperaturen seg således fra 4 5°C til 8 0°C slik at oppløsningen skal forbli i den metastabile sone.

Irbesartanoppløsningen kan såes med irbesartankrystaller av mursteinsform-habitus ved ethvert punkt i avkjølingen av opp-løsningen, når denne oppløsningen er i den metastabile sone. Såingstemperaturen er mellom 2 5°C og 80°C, avhengig av konsentrasjonen av oppløsningen. Andelen av innlemmede krystallkimer kan være mellom 1% og 25%, foretrukket mellom 10% og 2 0%. Etter såing kan temperaturen holdes konstant i en periode på mellom noen få minutter og 2 timer, foretrukket i en halv time til en time.

I trinnene b) og d) utføres avkjølingen fordelaktig ved en jevn avkjølingshastighet på omtrent 5°C til 20°C pr. time, foretrukket i området 10°C pr. time.

I trinn e) utføres den mekaniske skjæring foretrukket med en maskin som har en rotasjonshastighet på omtrent 10000 til 15000 opm.

Maskiner som har slike egenskaper er for eksempel av typen Turrax, solgt av IKA-Werke (Tyskland). Noen av disse maskinene er egnet for behandling av industrielle mengder som strekker seg opp til det punkt som tillater en strømnings-hastighet på 100 m<3>/time. For fremgangsmåtene i samsvar med oppfinnelsen og i et industrielt trinn, er en strømnings-hastighet på mellom omtrent 500 liter/time og 4 m<3>/time foretrukket, i en 2 m<3> reaktor.

Den mekaniske skjæringen i trinn e) kan utføres enten ved å anbringe skjærmaskinen i reaktoren som inneholder den krystallinske suspensjon, eller ved å føre den krystallinske suspensjon kontinuerlig inn i skjærmaskinen. I dette tilfel-let justeres strømningshastigheten til maskinen som en funksjon av forholdet mellom lengden og bredden som er ønsket for de dannede krystaller av mursteinsform-habitus.

For å forbedre utbyttet av krystaller av mursteinsform-habitus, kan eventuelt trinnene e), f) og g) gjentas før frafiltrering av de dannede krystaller av mursteinsform-habitus og tørking av disse.

En gjenstand av den foreliggende oppfinnelse er også farma-søytiske preparater som inneholder, som aktivt prinsipp, irbesartan av mursteinsform-habitus, dvs. irbesartan av form A, som har en ny krystall-habitus. Disse farmasøytiske preparater kan fremstilles i overensstemmelse med beskrivelsen i EP 747 050.

Formuleringene fremstilt med mursteinsform-habitus kan inne-holde opptil omtrent 80 vekt% irbesartan eller omtrent 85 vekt% irbesartan kombinert med et diuretisk middel, for eksempel hydroklortiazid. Disse formuleringene kan fremstilles industrielt, for eksempel i form av tabletter eller gelkapsler, i samsvar med kjente prosesser som for eksempel ved våtgranulering, tørrgranulering eller direkte

tablettfremstilling.

Ved tablettfremstilling oppnås det kontinuerlig tabletter av ensartet vekt, idet disse tablettene har fysiske egenskaper som er egnet for industriell utvikling.

EKSEMPEL 1

A Fremstilling av irbesartan form A.

Irbesartan fremstilles i overenstemmeIse med prosedyren som er omhandlet i europeisk patent EP 454 511. 1) 2-n-butyl-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on Etyl-amino-l-cyklopentankarboksylat fremstilles i samsvar med Adkins og Billica (J.Amer. Chem. Soc, 1948 70, 3121).

Etylvalerimidat fremstilles i samsvar med Mac Elvain (J.Amer. Chem. Soc, 1942 6_4_, 1825-1827) og frigjøres deretter fra sitt hydroklorid gjennom virkningen av kaliumkarbonat og ekstraksjon med metylenklorid.

Etyl-amino-l-cyklopentankarboksylat {1,57 g) og etylvalerimidat (1,56 g) oppløses i 12 ml xylen inneholdende 6 dråper eddiksyre. Etter koking under tilbakeløp i seks og en halv time konsentreres reaksjonsmediet under vakuum og resten kromatograferes deretter på silikagel, under eluering med en kloroform/metanol/eddiksyre-blanding (94/4/2, volum/volum/volum). Fraksjonen inneholdende det forventede produkt inndampes flere ganger i nærvær av xylen og deretter benzen for å fjerne eddiksyren. 1,91 g produkt oppnås i form av en tykk olje.

IR (CHC13): 1720 cm"<1>:C=0; 1635 cm'<1>: C=N.

Bemerkning: det forhold at ingen binding observeres mellom 15 0 0 og 1600 cm<*1> indikerer at, i kloroformoppløsningen, produktet er et imidazolin-5-on. ;NMR-spektrum: 0,92 ppm : t : 3H : CH3 (nBu); 1,35 ppm : sekst. : 2H : CH3CH2_ ;1,50-1,93 ppm : m : 10H : CH3-CH2-CH2 og cyklopentan; 2,33 ppm : t : 2H : CH3-CH2-CH2-CH2-; 10,7 ppm : m : NH. Massespektrum: MH<*> : 195.

2-n-butyl-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-onet fremstilt i trinn A kan også oppnås i samsvar med en annen prosedyre som er beskrevet nedenfor, ved anvendelse av cyklopentanon som utgangsmateriale.

i) 1-aminocyklopentannitril

Dette trinnet utføres i samsvar med A. Strecker (Org. Synth., 1955, 3) .

1,97 g natriumcyanid oppløses i 3,9 ml vann i en rundbunnet kolbe og en oppløsning inneholdende 2,33 g ammoniumklorid i 5,9 ml vann og 3,5 ml 20% vandig ammoniakk tilsettes, og 3 g cyklopentanon i 3,8 ml metanol tilsettes til slutt til kolben. Etter omrøring i en og en halv time opprettholdes blandingen ved 60°C i 45 minutter og oppvarmingen stanses deretter, omrøringen fortsetter i 45 minutter og blandingen avkjøles deretter til 25°C. Den ekstraheres flere ganger med metylenklorid. Ekstraktene tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under vakuum. 4 g av det forventede produkt oppnås i oljeaktig form.

Det oppnådde 1-aminocyklopentannitril oppløses i 3 00 ml aceton og en oppløsning av 2,25 g oksalsyre-dihydrat i 200 ml aceton tilsettes, med omrøring. Det dannede presipitat rotasjonsfiltreres, vaskes med aceton og tørkes deretter,

m = 4,71 g.

Sm.p. = 220°C.

Denne forbindelsen er l-aminocyklopentannitril-hemioksalat.

ii) l-aminocyklopentanacetamid.

Dette trinnet utføres i samsvar med J. Zabicky, (The Chemistry of Amides, Intersciences, New York, 1970, 119). 5,1 g av oksalatet oppnådd i det forutgående trinn behandles med 7,65 ml.konsentrert svovelsyre (d=l,84) i 45 minutter med omrøring. En utvikling av gass observeres og temperaturen økes til 100°C. Blandingen avkjøles til omtrent 3 5°C og helles i en blanding av is/konsentrert vandig ammoniakk (10 g/2,8 ml). Den dannede suspensjon ekstraheres seks ganger i rekkefølge med kloroform inneholdende 5% metanol. 3 ml vandig ammoniakk (d=0,92) tilsettes til den vandige fasen og ekstraksjonen gjentas med kloroform inneholdende metanol (1/0,5, volum/volum). De kombinerte organiske faser tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres. Det forventede produkt oppnås i form av et hvitt faststoff,

m = 3,79 g.

Sm.p. = 95°C.

Resultatene av analysen og IR-spektrumet bekrefter strukturen.

iii) 2-n-butyl-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on.

Dette trinnet utføres i samsvar med H. fakenaka et al., Heterocycles, 1989, 29, (6), 1185-89.

3 g av forbindelsen fremstilt i det forutgående trinn anbringes i 70 ml vannfritt THF og 3,3 ml trietylamin, og 3 ml valerylklorid i 10 ml vannfritt THF tilsettes med omrøring. En hvit suspensjon dannes. Mellomproduktforbin-delsen som er dannet, men ikke isolert, er (N-valeryl)-l~

aminocyklopentankarboksamid. 6 g natriumhydroksyd-pelletter, 7 ml vann og 16 ml metanol tilsettes. Blandingen kokes under tilbakeløp i to og en halv time, etterfulgt av tilsetning av 9 g ammoniumklorid. Etter omrøring av denne blandingen i 15 minutter, konsentreres den under vakuum. Den oppnådde rest tas opp i 40 ml vann og ekstraheres med 10 ml etylacetat og deretter med to ganger 5 ml etylacetat. De kombinerte organiske faser tørkes over natriumsulfat og filtreres. Filtratet konsentreres til tørrhet. 4,85 g av det forventede produkt oppnås. NMR-spektrumet ligner på det beskrevet ovenfor. Hydrokloridet av denne forbindelsen kan fremstilles ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Hydrokloridet smelter ved 240°C med sublimasjon. 2) 1-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-2-n-butyl-4-spirocyklo-pentan-2 -imidazol in- 5 -on.

En blanding inneholdende 250 mg natriumhydrid (som en 80% dispersjon i mineralolje) og 5 ml DMF fremstilles under en nitrogenatmosfære, og en oppløsning inneholdende 0,97 g 2-n-butyl-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on i 10 ml DMF tilsettes dråpevis. Blandingen omrøres i 30 minutter ved romtemperatur, etterfulgt av tilsetning av en oppløsning av 1,5 g 4-brommetyl-2-cyanobifenyl i 10 ml DMF. Etter omrøring i en time ved romtemperatur avdampes DMF under redusert trykk, og resten tas deretter opp i etylacetat og den organiske fasen vaskes med vann og tørkes deretter over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Resten kromatograferes på silikagel, under eluering med en blanding av DCM/etylacetat (9/1, volum/volum). 1,68 g av det forventede produkt utvinnes. Sm.p. = 92-93°C. 3) 2-n-butyl-4-spirocyklopentan-l-[2'-(trifenylmetyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-2-imidazolin-5-on. 1,56 g av det ovennevnte produkt, 2,6 g tributyltinnazid og 3 0 ml xylen kokes under tilbakeløp i 66 timer. Xylenet avdampes deretter og resten oppløses i 20 ml DCM og 5 ml THF, idet 0,8 ml 10N natriumhydroksyd tilsettes og, etter omrøring i 30 minutter, 2,5 g tritylklorid, og blandingen hensettes under omrøring i 26 timer. Etter avdampning av løsnings-midlene tas resten opp i etylacetat og vaskes med vann, med en 3% kaliumhydrogensulfatoppløsning og med vann. Den resulterende oppløsning tørkes og inndampes. Resten kromatograferes på alumina, under eluering med en blanding av heksan/etylacetat (9/1 : volum/volum). 1,97 g av det forventede produkt oppnås. Sm.p.=150-152°C. 4) 2-n-butyl-4-spirocyklopentan-l-[(2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-2-imidazolin-5-on.

1,96 g av produktet fremstilt i det ovennevnte trinn oppløses i 10 ml metanol og 10 ml THF. Etter avkjøling av reaksjonsmediet til 5°C, tilsettes 1,5 ml 4N saltsyre og blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur og i 1 time ved 3 0°C. Etter avdampning av løsningsmidlene tas resten opp i vann og bringes til pH 12 ved tilsetning av 10N natriumhydroksyd. Den vandige fasen ekstraheres med eter, med toluen og igjen

med eter. Den vandige fasen surgjøres til pH 2 ved tilsetning av IN saltsyre og ekstraheres deretter med etylacetat, tørkes over Na2S04 og inndampes. Det oppnådde hvite faststoff tørkes ved 50°C under 0,05 mm kvikksølv. 840 mg av det forventede produkt oppnås. Sm.p. = 180-181°C. NMR-spektrum: 0,75 ppm : t : 3H : CH3 (nBu); 1,10 ppm : sekst. : 2H : CH3-CH2-; 1,20 ppm : kvint. : 2H : CH3-<C>H2-CH2-; 1,5-2 ppm : m : 8H : -C5HB, <2,>2 ppm : t : 2H : CH3-CH2-CH2 ; 4,6 ppm : S : 2H : Cfl2-C6H4-; 7 ppm : s : 4H : CH2-C6<H>4-; 7,35-7,7 ppm : m : 4H : H3, 4i 5. 6. aromatisk.

N.0.E.-undersøkelsen bekrefter stillingen av 5-on-substitusjonen på imidazolet.

De dannede krystaller kan kjennetegnes ved deres røntgendif-fraksjonsspektrum (tabell 1) og tilsvarer irbesartan form A. De således oppnådde krystaller kan rekrystalliseres på den følgende måte. 15 ml isopropanol tilsettes til 84 0 mg av det oppnådde produkt, og blandingen oppvarmes inntil oppløsning er fullstendig. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur og de dannede krystaller frafiltreres deretter, vaskes med vann og tørkes. 805 mg irbesartan form A oppnås.

B fremstilling av krystallkimene.

Krystallene som deretter anvendes som kimer fremstilles i samsvar med den følgende prosedyre.

Syklus I

En trehalset rundbunndet kolbe utstyrt med en mekanisk rører fylles med 2 00 ml isopropylalkohol og 9,4 0 g av forbindelsen oppnådd i trinn A. Den krystallinske suspensjon oppvarmes ved 77,0°C, med omrøring (omtrent 100 opm), inntil oppløsning er fullstendig. Oppløsningen avkjøles til 73,0°C og ytterligere 0,09 mg av forbindelsen fra trinn A tilsettes for å initiere krystalliseringen. Den krystallinske suspensjon avkjøles til 20,0°C i løpet av 20 minutter. Suspensjonen underkastes sonisk behandling i 600 sekunder ved en effekt på 10-15 watt, idet det anvendes en 0,63 cm O.D. sonde for sonisk behandling.

Syklus II

Den krystallinske suspensjon oppvarmes til 74,0°C, som oppløser omtrent 93% av krystallene, idet kun de største krystallene etterlates for den neste krystallisering.

Blandingen avkjøles til 20,0°C i løpet av 180 minutter i overensstemmelse med den kubiske temperaturreduksjon som er beskrevet nedenfor:

Når temperaturen på 20,0°C nås, underkastes reaksjonsmediet sonisk behandling i 600 sekunder ved en effekt på 10-15 watt.

Syklus III

Den krystallinske suspensjon oppvarmes til 74,0°C. Som i syklus II, avkjøles den til 20,0°C i løpet av 180 minutter, i overensstemmelse med den kubiske temperaturreduksjon som er beskrevet ovenfor. Når temperaturen på 2 0,0°C nås, underkastes den krystallinske suspensjon sonisk behandling i 600 sekunder ved en effekt på 10-15 watt.

Syklus IV

Syklus V

Den krystallinske suspensjon oppvarmes til 74,0°C. Som i syklus II, avkjøles den til 2 0,0°C i løpet av 18 0 minutter, i overensstemmelse med den kubiske temperaturreduksjon som er beskrevet ovenfor. Når temperaturen på 2 0,0°C nås, underkastes den krystallinske suspensjon sonisk behandling i 600 sekunder ved en effekt på 10-15 watt.

Syklus VI

Den krystallinske suspensjon oppvarmes til 74,0°C. Som i syklus il, avkjøles den til 20,0°C i løpet av 180 minutter, i overensstemmelse med den kubiske temperaturreduksjon som er beskrevet ovenfor. Den krystallinske suspensjon avkjøles til 5,0°C og produktet frafiltreres på en Buchner-trakt og tørkes under vakuum ved 70°C over natten til å gi krystallkimene.

C krystalliseringsprosedyre

515 g av forbindelsen fra trinn A blandes med 10,95 liter isopropanol for å danne den krystallinske suspensjon. Dette oppvarmes til 8 0°C for å oppløse alt faststoffet. Den krystallinske suspensjon avkjøles deretter til 20°C i overensstemmelse med den kubiske temperaturreduksjon som er beskrevet ovenfor, i løpet av 4 timer og med tilsetning ved 73°C av 5,13 g krystallkimer, oppnådd i trinn B. En 1,27 cm O.D. sonde for sonisk behandling innføres i 10 minutter ved en effekt på 125 watt. Oppløsningen oppvarmes igjen til 73°C for å oppløse de små krystallene og avkjøles deretter til 2 0°C i løpet av 4 timer i overensstemmelse med den kubiske temperaturreduksjon som er beskrevet ovenfor.

•Oppløsningen underkastes deretter sonisk behandling i 10 minutter ved en effekt på 125 watt. Oppløsningen oppvarmes igjen til 73°C for å oppløse de små krystallene. Oppløsningen avkjøles til 2°C, under anvendelse av den

kubiske temperaturreduksjon som er beskrevet ovenfor, i løpet av 6 timer og oppløsningen opprettholdes deretter ved 2°C i l time. Reaksjonsmediet filtreres til å danne et vått filtrat. Dette tørkes ved 50°C under vakuum over natten. 513,4 g av

det tørre produktet oppnås, som har et forhold bredde:lengde på 1:2 til 1:5.

EKSEMPEL 2

A) Fremstilling av oppløsningen av irbesartan av form A Prosessen utføres i overensstemmelse med prosedyren som er beskrevet i eksempel 1, trinn A. 116 kg irbesartan og 1585 1 isopropanol fylles i en 2000 1 reaktor og blandingen kokes deretter under tilbakeløp i 30 minutter for å oppnå total oppløsning. Oppløsningen varmfiltreres, for å fjerne de uoppløselige partikler, inn i en annen rektor, ved føring via en patron med en 0,6 jxm avskjæringsterskel. Den filtrerte oppløsning kokes igjen under tilbakeløp for å oppløse even-tuelle krystallkimer som er tilstede, og avkjøles deretter til 8 0°C med omrøring ved omtrent 5 0 opm.

B) Fremstilling av krystallkimene

Krystallkimene oppnås i laboratoriet i etterfølgende trinn med oppvarming og avkjøling av en oppløsning av irbesartan form A i isopropanol, idet oppløsningen undergår en passering gjennom skjærmaskinen (Turrax) etter hver avkjøling.

C) Krystalliseringsprosedyre

a) En suspensjon av krystallkimer inneholdende 17,4 kg i 33 1 isopropanol fremstilles og innføres i en enkelt porsjon i

oppløsningen fremstilt i trinn A og opprettholdes ved 80°C i 1 time. Temperaturen i reaktoren reduseres til 2 0°C ved en jevn avkjølingshastighet på 10°C pr. time. Det oppnås en populasjon av krystaller med lengde 3 00 fim til 500 ( im og med bredde 20 fim til 50 /im ved slutten av krystalliseringen, dvs. et forhold på 25:1 til 6:1. b) Den krystallinske suspensjon behandles i 35 minutter {strømningshastighet på 4 m<3>/time) i en Turrax skjærmaskin,

referanse IKA/DISPAX reaktor DRS 2/10, ved en rotasjonshastighet på 12 000 opm. Det oppnås krystaller som har en lengde på 4 0/im til 110 { im og en bredde på 5 ( im til 4 0 fim, dvs. et forhold på 8:1 til 1:1. Mange finpartikler er også tilstede.

c) Temperaturen i reaktoren heves til 50°C og denne temperaturen opprettholdes i 1 time for å oppløse

finpartiklene.

d) Temperaturen i reaktoren reduseres til 5°C ved en jevn avkjølingshastighet på 10°C pr. time og opprettholdes

deretter ved denne temperaturen i en time.

e) Ved filtrering oppnås en populasjon av krystaller av mursteinsform-habitus (gjennomsnittlig lengde 3 0 p, gjennomsnittlig bredde 5 /im, forhold 6:1) . Etter tørking oppnås 121 kg krystaller av mursteinsform-habitus med et isopropanol-innhold på mindre enn 10 0 0 ppm.

EKSEMPEL 3 tablett: prosentvis sammensetning

EKSEMPEL 4 tablett: prosentvis sammensetning EKSEMPEL 5 tablett

EKSEMPEL 6 tablett

Claims

1. Krystallinsk forbindelse, karakterisert ved at den har formel: som har en krystallhabitus slik at forholdet mellom lengden og bredden av krystallene er mellom 1:1 og 10:1 og hvis ladningsevne, målt ved tribogenerering, varierer mellom 0 og -10 nanocoulomb/g.

2. Krystallinsk forbindelse som angitt i krav 1, hvori forholdet mellom lengden og bredden av krystallene er mellom 1:1 og 5:1.

3. Ny krystallinsk form av irbesartan med form A, karakterisert ved at forholdet mellom lengden og bredden av krystallene er mellom 1:1 og 5:1 og hvis ladningsevne, målt ved tribogenerering, varierer mellom 0 og -10 nanocoulomb/g.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av én forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 3, karakterisert ved at en krystallinsk suspensjon av en forbindelse med formel (I) underkastes minst en hendelse med sonisk behandling og minst en hendelse med temperatursvingning.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 3, karakterisert ved at en krystallinsk suspensjon av irbesartan av acikulær habitus form A underkastes minst en hendelse med sonisk behandling og minst en hendelse med temperatursvingning.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 4 eller 5, hvori hendelsen med temperatursvingning omfatter en oppvarmingsfase og en tilsvarende avkjølingsfase.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, hvori oppvarmingsfasen går forut for avkjølingsfasen.

8. Fremgangsmåte som angitt i krav l, hvori hendelsen med sonisk behandling etterfølges av en hendelse med temperatursvingning.

9. Fremgangsmåte som angitt i krav 4 eller 5, hvori en hendelse med temperatursvingning går forut for hendelsen med sonisk behandling.

10. Fremgangsmåte som angitt i krav 4 eller 5, hvori hendelsen med sonisk behandling utføres samtidig med hendelsen med temperatursvingning.

11. Fremgangsmåte som angitt i krav 4 eller 5, hvori hendelsen med sonisk behandling utføres mellom to hendelser med temperatursvingning.

12. Fremgangsmåte som angitt i krav 4 eller 5, hvori hendelsene med sonisk behandling og/eller temperatursvingning gjentas uavhengig.

13. Fremgangsmåte som angitt i krav 4 eller 5, hvori den soniske behandling utføres satsvis, halvkontinuerlig eller kontinuerlig.

14. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, hvori oppvarmingsfasen av hendelsen med temperatursvingning utføres ved en temperatur mellom omtrent 2 0°C og 100°C.

15. Fremgangsmåte som angitt i krav 7, hvori oppvarmingsfasen av hendelsen med temperatursvingning utføres ved en temperatur slik at omtrent 15% til 25% av krystallene oppløses i løpet av 60 minutter.

16. Fremgangsmåte som angitt i krav 7, hvori avkjølingsfasen av hendelsen med temperatursvingning utføres ved en temperatur mellom omtrent 100°C og -20°C.

17. Fremgangsmåte som angitt i krav 7, hvori avkjølingsfasen av hendelsen med temperatursvingning utføres ved en temperatur mellom omtrent -5°C og 2 0°C.

18. Fremgangsmåte som angitt i krav 7, hvori temperaturen valgt for avkjølingsfasen av hendelsen med temperatursvingning er lavere enn temperaturen valgt for den tilsvarende oppvarmingsfasen av hendelsen med temperatursvingning.

19. Fremgangsmåte som angitt i krav 7, hvori den krystallinske suspensjon såes med irbesartankrystaller hvis forhold mellom lengden og bredden er mellom 1:1 og 10:1.

20. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 3, karakterisert ved at den inneholder trinnene bestående i: a) fremstilling av en oppløsning av irbesartan acikulær habitus form A i en alkohol, under konsentrasjons- og temperaturbetingelser som tillater total solubilitet av irbesartanet, b) avkjøling av oppløsningen til en temperatur valgt som en funksjon av konsentrasjonen av oppløsningen, slik at oppløsningen er i den metastabile sone, c) såing med irbesartankrystaller av mursteinsform-habitus, d) avkjøling av irbesartanoppløsningen til en temperatur mellom 2 0°C og 5°C, e) underkasting av den således dannede krystallinske suspensjon for en mekanisk skjæring under anvendelse av en skjærmaskin, f) oppvarming av den krystallinske suspensjon til en temperatur mellom omtrent 4 0°C og 60°C for å oppløse finpartiklene, g) avkjøling av den krystallinske suspensjon til en temperatur mellom omtrent 2 0°C og 5°C, h) frafiltrering av de således dannede krystaller av mursteinsform-habitus.

21. Fremgangsmåte som angitt i krav 20, hvori, i trinn a), irbesartanet oppløses i isopropanol.

22. Fremgangsmåte som angitt i krav 20, hvori, i trinn b), en oppløsning inneholdende 50 g/liter til 70 g/liter irbesartan i isopropanol avkjøles til en temperatur som varierer mellom 60°C og 80°C.

23. Fremgangsmåte som angitt i krav 20, hvori, i trinn c), oppløsningen såes med irbesartankrystaller hvis forhold mellom lengden og bredden er mellom 1:1 og 10:1.

24. Fremgangsmåte som angitt i krav 23, hvori den sådde oppløsningen opprettholdes ved en temperatur mellom 8 0°C og 22°C i noen få minutter til omtrent 2 timer, før avkjøling.

25. Fremgangsmåte som angitt i krav 21, hvori, i trinnene b) og d), avkjølingshastigheten er fra omtrent 5°C til 2 0°C pr. time.

26. Fremgangsmåte som angitt i krav 20, hvori, i trinn e), den mekaniske skjæring utføres ved hjelp av en maskin som har en rotasjonshastighet omtrent fra 10000 opm til 15000 opm.

27. Fremgangsmåte som angitt i krav 26, hvori den mekaniske skjæringen i trinn e) utføres enten ved å anbringe skjærmaskinen direkte i reaktoren eller ved å føre den krystallinske suspensjon inn i skjærmaskinen.

28. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 3 og farmasøytisk akseptable eksipienser.

29. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 28, som inneholder et diuretisk middel kombinert med en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 3.

30. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 29, hvori det diuretiske middel er hydroklortiazid.