JPH08501307A - 置換イミダゾール化合物の有用な中間体の合成法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は１−アリキルアリール−２−アルキル−５−ホルミルイミダゾールの製法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 置換イミダゾール化合物の有用な中間体の合成法発明の分野 本発明は置換イミダゾール化合物の合成に有用な中間体の製法に関する。その ような化合物は、高血圧、うっ血性心不全、腎不全および緑内障の治療にて有用 であるアンジオテンシンIIレセプターアンタゴニストとして、欧州特許出願番号 第９０３０６２０４．０号に記載されている。発明の背景 欧州特許出願第９０３０６２０４．０号は、アルキルイミド酸アルキルとジヒ ドロキシアセトンを高圧液体アンモニア縮合させ、２−アルキル−５−ヒドロキ シメチルイミダゾールを得ることからなるイミダゾール中間体の製法を記載する 。つづいて、Ｎ−アルキルアリール化および酸化に付し、１−アルキルアリール ー２−アルキル−５−ホルミルイミダゾールを得る。この方法はその明細書中に 記載するアンジオテンシンIIレセプター拮抗イミダゾールを製造するのに必須の 鍵となるイミダゾール中間体を生成するが、その高圧工程はこの方法を用いて製 造できる化合物の量を制限する。かくして、商業規模にてイミダゾール中間体を 製造する別の製法についての要求がある。 別法の開発において、さらに意欲をかきたてることは、Ｎ−置換イミダゾール の位置特異的合成が簡単な操作でないことである。イミダゾール環上１,２,５− 置換の独占的形成をもたらす合成手段はほとんどない。 置換５−ホルミルイミダゾール中間体は、２−ハロ−２−プロペナール−３− アルキルエーテル、−３−アルキルチオエーテル、または−３−アミンを、Ｎ− （１−イミノアルキル）アミノアルキルアリール化合物と反応させ、高収率およ び高純度にて効率的に該中間体を生成することにより製造できる。工程の効率お よびイミダゾール中間体の純度および収率は、医薬使用にて大規模に化合物を製 造する場合、特に重要である。発明の記載 本発明は、式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ¹は水素、フェニル、ビフェニル、またはナフチルであり、ここに、該基は 、各々、非置換であるかまたはＣ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ニトロ 、Ａ−ＣＯ₂Ｒ⁶、テトラゾール−５−イル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ＳＯ₂ＮＨＲ⁶、 ＮＨＳＯ₂Ｒ⁶、ＳＯ₃Ｈ、ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁶、ＣＮ、Ｓ０₂Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ヒド ロキシ、ＳＣ₁−Ｃ₆アルキル、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁶、ＰＯ（ＯＲ⁶）₂、ＮＲ⁶Ｒ⁶、ＮＲ⁶ ＣＯＨ、ＮＲ⁶ＣＯＣ₁−Ｃ₆アルキル、ＮＲ⁶ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、ＮＲ⁶ＣＯＷ、Ｗ 、ＳＯ₂Ｗから選択される１〜３個の置換基により置換されている； Ｒ²は水素、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀ルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀アルキニル、 Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、または（ＣＨ₂）_0-8フェニル（ここに、該基は、非置 換であるかまたはＣ₁−Ｃ₆アルキル、ニトロ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ 、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁶、ＣＯ₂Ｒ⁶、ＣＮ、ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁶、Ｗ、テトラ ゾール−５−イル、ＮＲ⁶ＣＯＣ₁−Ｃ₆アルキル、ＮＲ⁶ＣＯＷ、ＳＣ₁−Ｃ₆アル キル、ＳＯ₂Ｗ、またはＳＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択される１〜３個の置換基 により置換されている）； ＷはＣｑＦ_2q+1（ここに、ｑは１〜３）； Ａは−（ＣＨ₂）ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ（ＣＲ⁴Ｒ⁵）ｍ−、または −Ｓ（ＣＲ⁴Ｒ⁵）m-； Ｒ⁴、Ｒ⁵は、各々、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここに、該基は、非 置換であるかまたはフェニル、ビフェニル、ナフチルまたはＣ₃−Ｃ₆シクロアル キルにより置換されている）、フェニル、ビフェニル、またはナフチル（その各 々は、非置換であるかまたはＣ１、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、（Ｃ₁− Ｃ₅アルケニル）ＣＨ₂、（Ｃ₁−Ｃ₅アルキニル）ＣＨ₂、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、 Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、ＮＯ₂、ＣＦ₃、ＣＯ₂Ｒ⁶、またはＯＨから選択される１ 〜３個の置換基により置換されている）、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、またはフェ ニル（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）（非置換であるかまたはフェニルにより置換されてい る）； Ｒ⁶は、各々、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、または（ＣＨ₂）ｎフェニ ル； ｎは、各々、独立して、０〜４；および ｍは、各々、独立して、１〜４を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって、式（II）： ［式中、 Ｒ¹、Ｒ²およびｎは式（Ｉ）における記載と同じ］ で示される化合物を、式（III）： ［式中、 ＸはＣ１、Ｂｒ、Ｆ、またはＩ；および Ｙは−ＯＲ³、−ＳＲ³、または−Ｎ（Ｒ³）₂（ここに、Ｒ³はＣ₁−Ｃ₆アルキ ル）を意味する］ で示される化合物と、塩基性条件下、溶媒中にて反応させ、その後、所望により 医薬上許容される塩を形成させることからなる製法を提供する。 好ましくは、該方法は： Ｒ¹がフェニル、ビフェニル、またはナフチルであり、ここに、該基は、各々 、非置換であるかまたはＣ１、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ニトロ、 ＣＯ₂Ｒ⁶、ＯＣＲ⁴Ｒ⁵ＣＯ₂Ｒ⁶、テトラゾール−５−イル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ 、ヒドロキシ、ＣＮ、またはＳＯ₂ＮＨＲ⁶から選択される１〜３個の置換基によ り置換されている； ｎが１または２であり； Ｒ²がＣ₂−Ｃ₈アルキルである式（Ｉ）の化合物を製造するのに用いることが できる。 本明細書にて用いる場合、アルキル、アルケニル、アルコキシおよびアルキニ ルなる語は、その語の前にある記述により決定される鎖長を有する分枝したまた は分枝していない炭素鎖を意味する。また、アルキルアリールなる語は、−（Ｃ Ｈ₂）ｎＲ¹（ここに、Ｒ¹およびｎは式（Ｉ）の化合物の記載と同じ）を意味す る。 特に、該方法を用いて、Ｒ¹がＣＯ₂Ｒ⁶、好ましくはＣＯ₂Ｈにより置換されて いるフェニルまたはナフチルであり、ｎが１であり、Ｒ²がＣ₂−Ｃ₈アルキル、 好ましくはｎ−ブチルである式（Ｉ）の化合物を製造することができる。とりわ け、該方法を用いて、４−［（２−ｎ−ブチル−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾ ール−１−イル）メチル］安息香酸および４−［（２−ｎ−ブチル−５−ホルミ ル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ナフトエ酸を製造することができ る。 適当には、Ｒ¹、Ｒ²およびｎが所望の式（Ｉ）の生成物における要求どおりで ある、式（II）の化合物を用いて該反応を実施する。好ましくは、該方法を、式 （II）の化合物（ここに、Ｒ¹はＣＯ₂Ｒ⁶、好ましくはＣＯ₂Ｈにより置換されて いるフェニルまたはナフチルであり、ｎは１であって、Ｒ²がＣ₂−Ｃ₈アルキル 、好ましくはｎ−ブチル）を用いて行う。 適当には、式（III）の化合物（ここに、ＸはＣ１、Ｂｒ、ＦまたはＩ、好ま しくはＢｒであり、Ｙは−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、好ましくはイソプロピルオキ シである）について該反応を実施する。 好ましくは、２−ハロ−２−プロペナール−３−アルキルエーテル、例えば、 ２−ブロモ−３−（１−メチルエトキシ）−２−プロペナールを、Ｎ−（１−イ ミノアルキル）アミノアルキルアリール化合物、例えば、Ｎ−（１−イミノペン チル） −４−（アミノメチル）安息香酸またはＮ−（１−イミノペンチル）−４−（ア ミノメチル）ナフトエ酸と、無機塩基、例えば、炭酸ナトリウムもしくはカリウ ム、または水酸化ナトリウムもしくはカリウム、好ましくは炭酸カリウムのよう な塩基の存在下、水／有機溶媒混合液、例えば、水とテトラヒドロフラン、水と アセトニトリル、または水とクロロホルムであって、１,４,７,１０,１３,１６ −ヘキサオキサシクロオキタデカン（１８−クラウン−６）を含有する、好まし くは水とテトラヒドロフランのような溶媒中にて反応させることにより行うこと ができる。適当には、約１０℃と約８０℃の間の温度で、好ましくは約２５℃と 約６５℃の間の温度で反応を実施する。 別法として、有機塩基の存在下、有機溶媒中、反応を実施する。例えば、２− ブロモ−３−（１−メチルエトキシ）−２−プロペナールのような２−ハロ−２ −プロペナール−３−アルキルエーテルを、Ｎ−（１−イミノペンチル）−４− （アミノメチル）安息香酸エチルまたはＮ−（１−イミノペンチル）−４−（ア ミノメチル）ナフトエ酸エチルのようなＮ−（１−イミノアルキル）アミノアル キルアリール化合物と、有機塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピル エチルアミンまたはジメチルアミノピリジン、好ましくはトリエチルアミンの存 在下、クロル化炭化水素、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンまたは１,２ −ジクロロエタン、好ましくはクロロホルムのような有機溶媒中にて反応させる 。適当には、該反応を約１０℃と約８０℃の間、好ましくは約２５℃と約６５℃ の間の温度で実施する。 また、該反応を、塩基として、式（II）のＮ−（１−イミノアルキル）アミノ アルキルアリール化合物を用いて実施する。例えば、２−ブロモ−３−（１−メ チルエトキシ）−２−プロペナールのような２−ハロ−２−プロペナール−３− アルキルエーテルを、Ｎ−（１−イミノペンチル）−４−（アミノメチル）安息 香酸エチルまたはＮ−（１−イミノペンチル）-４−（アミノメチル）ナフトエ 酸エチルのようなＮ−（１−イミノアルキル）アミノアルキルアリール化合物と 、触媒量の酢酸の存在下、クロル化炭化水素、例えば、クロロホルム、ジクロロ メタンまたは１,２−ジクロロエタン、好ましくはクロロホルムのような有機溶 媒中にて反応 させる。適当には、該反応を約１０℃〜約８０℃、好ましくは約２５℃〜約６５ ℃の温度で行う。 出発の式（II）のＮ−（１−イミノアルキル）アミノアルキルアリール化合物 は、アルキルイミド酸アルキル、Ｒ₂Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、例 えば、バレルイミド酸メチルを、４−（アミノメチル）安息香酸のようなアミノ アルキルアリール化合物と反応させることにより製造する。 出発の式（III）の２−ハロ−２−プロペナールアルキルエーテル化合物は、 マロンアルデヒドビスジアルキルアセタールをハロゲン化および脱保護に付し、 つづいて２−ハローマロンアルデヒド中間体を０−アルキル化することにより製 造する。 次に実施例を挙げて本発明を説明する。実施例は、前記した、かつ以下の請求 の範囲に記載する、本発明の範囲を制限するものではない。実施例１ ４−［（２−ｎ−ブチル−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ ル］安息香酸の製造 ｉ．バレルイミド酸メチル・塩酸塩の製造 ガラスライン封着の反応器（１０ガロン）にバレロニトリル７．０ｋｇ（８４ ．６モル）およびメタノール２.９６ｋｇ（９２.２モル、１.１当量）を充填し た。溶液を、窒素雰囲気下、約５℃に冷却しながら攪拌した。塩化水素気体流を ガスシリンダーから、反応温度が１５℃を越えないような速度で、その混合物の 表面下にある溶液中に通気した。約１時間後、塩化水素３.６７ｋｇ（１０１モ ル、１.１９当量）が該ガスシリンダーから放出され、添加を止めた。撹拌を０ ℃でさらに１８時間続けた。tert−ブチルメチルエーテル（９.７ｋｇ）を該懸 濁液に加え、撹拌を０℃で３時間続けた。ついで、スラリーを窒素雰囲気下で遠 心分離に付した。窒素下で一夜、および減圧下外界温度で数時間乾燥した後、生 成物の重量は９.６６ｋｇであり（純度について未修正の収率７６％）であり、 融点９１〜９２℃であった。粗生成物は吸湿性であり、−５℃で窒素下、密封し たビン 中に貯蔵した。 ii．Ｎ−（１−イミノペンチル）−４−（アミノメチル）安息香酸の製造 空気作動式スターラーを備えた三ツ口丸底フラスコ（２２Ｌ）を窒素雰囲気下 に置いた。該容器にバレルイミド酸メチル・塩酸塩（２.５ｋｇ、１６モル）お よびジメチルホルムアミド（９.２Ｌ）を充填した。温度計を取り付け、懸濁液 を冷却浴で０〜１５℃に冷却した。トリエチルアミン（２.３Ｌ）を、内部温度 が２５℃を越えないような速度で反応物に加えた。冷却を止め、反応物を１時間 撹拌させた。反応混合物をブフナー（Buchner）漏斗およびカーボーイ（２０Ｌ ）を用いて真空濾過した。濾過ケーキをさらにジメチルホルムアミド（１．０Ｌ ）で洗浄し、１５分間、強制空気乾燥に付した。濾液を合し、取っておいた。も う一つ別のきれいな前記と同様に装備した三ツ口丸底フラスコ（２２Ｌ）を窒素 下に置いた。該容器に前記の合した濾液を充填し、つづいてトリエチルアミン（ １．６Ｌ）および４−（アミノメチル）安息香酸（１.７ｋｇ、１１.５モル）を 充填した。温度計を取り付け、加熱マントルおよび温度調節器を用いて懸濁液を 内部温度６５℃に加熱した。加熱を２０時間続けた。反応物を外界温度に冷却し 、濾過して生成物２.５ｋｇを得た；未修正の収率９２％。 iii．２ −ブロモーマロンアルデヒドの製造 シャフト、パドル、アダプターおよび温度計を有する空気作動式スターラーを 備えた三ツ口丸底フラスコ（１２Ｌ）に、水２.７５Ｌおよび１２Ｎ塩酸（１.３ ２モル）１１０ｍ１を充填した。滴下漏斗にマロンアルデヒドビス（ジメチルア セタール）（１５.２４モル）を充填し、ついでそれを一度に撹拌水性混合物に 加えた。撹拌を３０分間続け、清澄溶液を得た。ついで、氷水浴を用いて、反応 混合物を５℃に冷却した。滴下漏斗（１Ｌ）に臭素（１５.３４モル）７９０ｍ ｌを充填し、温度が２５℃を越えないような速度で反応混合物に加えた（約３０ 分間）。冷却浴を取り外し、反応混合物を外界温度で１時間撹拌させた。反応混 合物はこの時点で無色ないしわずかに黄色であった。該溶液を丸底フラスコ（１ ０ Ｌ）に移し、ロータリーエバポレーター上、アスピレーター圧（水浴４０℃）で 原容量の１／２に濃縮した。反応懸濁液を該ロータリーエバポレーターから取り 出し、１０℃で１８時間冷却した。ベンチトップのブフナー漏斗およびカーボー イ（２０Ｌ）を用い、得られたスラリーを真空濾過した。固体を５０％水性メタ ノール（０.５０Ｌ）で洗浄し、２時間、強制空気乾燥に付した。母液を１０Ｌ の丸底フラスコに戻し、原容量の約１／２に濃縮した。該フラスコをロータリー エバポレーターから取り外し、１８時間冷却（１０℃）し、さらなる固体を生成 した（３３１ｇ）。合した乾燥生成物を、金属との接触を回避するために貯蔵用 ガラスジャーに移し、冷凍下にて貯蔵した。得られたこの物質（２.０ｋｇ、未 修正の収率８６％）を用いた。 iv．２−ブロモ−３−（１−メチルエトキシ）−２−プロペナールの製造 中程度に撹拌しながら、反応器系（２０ガロン）にシクロヘキサン（２９.１ ２Ｌ）、２−ブロモーマロンアルデヒド（２.３３ｋｇ）、ｐ−トルエンスルホ ン酸・一水和物（４３.９４ｇ）および２−プロパノール（４.６５Ｌ）を充填し た。該反応器の内容物を加熱し、大気圧下で蒸留物を除去した（ジャケット温度 ９５℃および工程温度６６.４℃）。合計１６Ｌの蒸留物を冷却塔を介して反応 物より除去した。これは反応器より取り出されるシクロヘキサン／２−プロパノ ール（３３.７７Ｌ）全容量の約４７％を示す。反応溶液を外界温度付近に冷却 し、４０℃で１０ガロンの反応器系に移した。加えて６Ｌの蒸留物を真空下で除 去した（〜６４トール、ジャケット温度６２℃および反応温度２５℃）。流動性 暗橙色油を容器から排出し、ロータリーエバポレーターの受けフラスコに移し、 ハウス真空下、〜３０℃でロータリーエバポレーターを用いてさらに濃縮した。 さらに約０.２Ｌ以上の溶媒を除去した。得られた全生成物は３.０７２ｋｇであ った（１６モル、収率１０３％）。得られた該生成物を次工程にて用いた。この 物質は不安定であり、冷凍庫（＜−５℃、窒素下）に保持しなければならない。 貯蔵寿命は約２週間である。 ｖ．４−［（２−ブチル−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ ル］安息香酸の製造 ガラスライン封着の反応器（１０ガロン）に、窒素下、テトラヒドロフラン（ １７.９６Ｌ）、Ｎ−（１−イミノペンチル）−４−（アミノメチル）安息香酸 （２.２ｋｇ、９.４モル）、炭酸カリウム（１.９４ｋｇ）および水（２.１９Ｌ ）を順次充填した。ついで該懸濁液を撹拌した。２−ブロモ−３−（１−メチル エトキシ）−２−プロペナール（１.９９ｋｇ、１０.３モル）を、リンス液とし てテトラヒドロフラン（〜０.３Ｌ）を用いて一度に加えた。撹拌混合物を加熱 還流した（６３℃）。還流を３時間続け、さらなる量の２−ブロモ−３−（１− メチルエトキシ）−２−プロペナール（０.３６ｋｇ、０.２モル）を、リンス液 としてテトラヒドロフラン（０.１Ｌ）を用いて該容器に加えた。４.０時間還流 した後、さらなる２−ブロモ−３−（１−メチルエトキシ）−２−プロペナール （０.１８ｋｇ、０.１モル）をリンス液として０.１Ｌテトラヒドロフランを用 いて容器に加えた。全還流時間７.０時間後、反応物を２５℃に冷却し、撹拌し ながら一夜放置した。水（３.６Ｌ）を該容器に加え、存在するいずれの固体も 溶かし、溶液を１５分間撹拌した。該溶液を２０ガロンのガラスライン封着の反 応器に移した。その反応器を水（０.３６Ｌ）でリンスし、それをまた該２０ガ ロン容器に加えた。この容器に酢酸エチル（２１.５Ｌ）を充填し、懸濁液を５ 分間撹拌し、ついで放置した。暗色水性アルカリ性生成物の層をカーボーイ（２ ０Ｌ）に移し、ついでガロン容器に加えた。該２０ガロン容器に水（２.９Ｌ） を充填し、懸濁液を５分間撹拌し、ついで放置した。下部の水層を集め、１０ガ ロン容器に加え、それに対して上部の酢酸エチル層を集めて廃棄した。塩基性（ ｐＨ１０.０５）水溶液を６Ｎ塩酸（２.５１Ｌ）でｐＨ５.２まで酸性化し、つ いで２０ガロン容器に移した。１０ガロン容器を塩化メチレン（２６Ｌ）でリン スし、２０ガロン容器に加えた。該容器の内容物を１０分間撹拌し、層を分離さ せた。下部の有機層をカーボーイ（２０Ｌ）に移した。該２０ガロン容器に４. ３Ｌの塩化メチレンを充填し、５分間撹拌し、ついで放置した。相が分離した後 、下部相をカーボーイに集めた。該操作を４.３Ｌの塩化メチレンでもう一度繰 り返した。合した塩 化メチレン抽出液を１０ガロン容器に加え、水（２.９Ｌ）を加えた。懸濁液を ５分間撹拌し、ついで放置した。下部の有機層を集め、ポータブル式の５０Ｌガ ラスタンクに入れた。高速撹拌下、硫酸マグネシウム（０.６７ｋｇ）および活 性炭（０.１３ｋｇ）を加え、該懸濁液を、真空下、セライト（Celite）含有の ブフナー漏斗を介して濾過した。１０ガロン容器に塩化メチレン溶液を充填し、 約５Ｌが残るまで溶媒を真空下で除去した。ついで、反応器に２−ブタノン（５ .１７Ｌ）を充填し、４〜５Ｌの容量まで、溶媒を真空下で除去した。酢酸エチ ル（１３Ｌ）を加え、懸濁液を１６時間撹拌した。この時点で、真空下、ブフナ ー漏斗を用いる濾過により、固体を取り出す。収集固体を２−ブタノン：酢酸エ チル（１０：９０）混合液でリンスし、真空下で一夜乾燥した。得られた収量は １４５７ｇ（５.０８モル、９４.０％純度）であった。 本発明は前記具体例に限定されるものではなく、本発明は該具体例および本発 明の範囲内にあるすべての修飾に対する権利を保持していることを認識すべきで ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｌ Ｖ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 プライジェン，レンドン・ノーウッド アメリカ合衆国ペンシルベニア州19426、 カレッジビル、ホロー・ロード1431番 (72)発明者 シルクラット，スーザン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19004、 ベイラ・シンウィッド、イースト・アマー スト・ロード（番地の表示なし) (72)発明者 ワインストック，ジョセフ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19460、 フェニックスビル、ポットハウス・ロード 1234番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ¹は水素、フェニル、ビフェニル、またはナフチルであり、ここに、該基は 、各々、非置換であるかまたはＣ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ニトロ 、Ａ−ＣＯ₂Ｒ⁶、テトラゾール−５−イル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ＳＯ₂ＮＨＲ⁶、 ＮＨＳＯ₂Ｒ⁶、ＳＯ₃Ｈ、ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁶、ＣＮ、ＳＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ヒド ロキシ、ＳＣ₁−Ｃ₆アルキル、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁶、ＰＯ（ＯＲ⁶）₂、ＮＲ⁶Ｒ⁶、ＮＲ⁶ ＣＯＨ、ＮＲ⁶ＣＯＣ₁−Ｃ₆アルキル、ＮＲ⁶ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、ＮＲ⁶ＣＯＷ、Ｗ 、ＳＯ₂Ｗから選択される１〜３個の置換基により置換されている； Ｒ²は水素、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀アルキニル 、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、または（ＣＨ₂）_0-8フェニル（ここに、該基は非置 換であるかまたはＣ₁−Ｃ₆アルキル、ニトロ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ 、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁶、ＣＯ₂Ｒ⁶、ＣＮ、ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁶、ＷＮテトラ ゾール−５−イル、ＮＲ⁶ＣＯＣ₁−Ｃ₆アルキル、ＮＲ⁶ＣＯＷ、ＳＣ₁−Ｃ₆アル キル、ＳＯ₂Ｗ、またはＳＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択される１〜３個の置換基 により置換されている）； ＷはＣｑＦ_2q+1（ここに、ｑは１〜３）； Ａは−（ＣＨ₂）ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ（ＣＲ⁴Ｒ⁵）ｍ−、または−Ｓ （ＣＲ⁴Ｒ⁵）m-； Ｒ⁴、Ｒ⁵は、各々、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（非置換であるかまた はフェニル、ビフェニル、ナフチルまたはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキルにより置換さ れている）、フェニル、ビフェニル、またはナフチル（その各々は、非置換であ るかまたはＣ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₅アルケニル）Ｃ Ｈ₂、（Ｃ₁−Ｃ₅アルキニル）ＣＨ₂、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチ オ、ＮＯ₂、ＣＦ₃、ＣＯ₂Ｒ⁶、またはＯＨから選択される１〜３個の置換基によ り置換されている）、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、またはフェニル（Ｃ₁−Ｃ₂アル キル）（非置換であるかまたはフェニルにより置換されている）； Ｒ⁶は、各々、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、または（ＣＨ₂）ｎフェニ ル； ｎは、各々、独立して、０〜４；および ｍは、各々、独立して、１〜４を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって、式（II）： ［式中、 Ｒ¹、Ｒ²およびｎは式（Ｉ）における記載と同じ］で示される化合物を、式（ III）： ［式中、 ＸはＣ１、Ｂｒ、Ｆ、またはＩ；および Ｙは−ＯＲ³、−ＳＲ³、または−Ｎ（Ｒ³）₂（ここに、Ｒ³はＣ₁−Ｃ₆アルキ ル）を意味する］ で示される化合物と、塩基性条件下、溶媒中にて反応させ、その後、所望により 医薬上許容される塩を形成させることからなる式（Ｉ）の化合物の製法。 ２．Ｒ¹がフェニル、ビフェニル、またはナフチルであり、ここに、該基は、 各々、非置換であるかまたはＣ１、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ニト ロ、 ＣＯ₂Ｒ⁶、−ＯＣＲ⁴Ｒ⁵ＣＯ₂Ｒ⁶、テトラゾール−５−イル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキ シ、ヒドロキシ、ＣＮ、またはＳＯ₂ＮＨＲ⁶から選択される１〜３個の置換基に より置換されている； ｎが１または２であり； Ｒ²がＣ₂−Ｃ₈アルキルである化合物を製造する請求項１記載の製法。 ３．Ｒ¹がＣＯ₂Ｒ⁶により置換されているフェニルまたはナフチル； ｎが１；および Ｒ²がＣ₂−Ｃ₈アルキルである化合物を製造する請求項２記載の製法。 ４．４−［（２−ｎ−ブチル−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル ）メチル］安息香酸である化合物を製造するための請求項３記載の製法。 ５．４−［（２−ｎ−ブチル−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル ）メチル］ナフトエ酸を製造するための請求項３記載の製法。 ６．塩基が炭酸カリウムであり、溶媒が水およびテトラヒドロフランである請 求項または５記載の製法。 ７．４−［（２−ｎ−ブチル−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル ）メチル］安息香酸エチルである化合物を製造するための請求項３記載の製法。 ８．４−［（２−ｎ−ブチル−５−ホルミル−１Ｈ −イミダゾール−１−イ ル）メチル］ナフトエ酸エチルを製造するための請求項３記載の製法。 ９．塩基がトリエチルアミンであり、溶媒がクロロホルムである請求項７また は８記載の製法。