SA93140423B1 - عملية لتحضير 1-alkyary1-2-alky1-5-formylimidazole - Google Patents
عملية لتحضير 1-alkyary1-2-alky1-5-formylimidazole Download PDFInfo
- Publication number
- SA93140423B1 SA93140423B1 SA93140423A SA93140423A SA93140423B1 SA 93140423 B1 SA93140423 B1 SA 93140423B1 SA 93140423 A SA93140423 A SA 93140423A SA 93140423 A SA93140423 A SA 93140423A SA 93140423 B1 SA93140423 B1 SA 93140423B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- phenyl
- substituents
- substitution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QWVFYZAYKGIEFP-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-butyl-5-formylimidazol-1-yl)methyl]naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC=C(C=O)N1CC1=CC=C(C(O)=O)C2=CC=CC=C12 QWVFYZAYKGIEFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- QLMGJDCOKQGJKF-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-butyl-5-formylimidazol-1-yl)methyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC=C(C=O)N1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QLMGJDCOKQGJKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100501444 Escherichia phage P1 17 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- ISPFOTKDTUJUDE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(2-butyl-5-formylimidazol-1-yl)methyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC=C(C=O)N1CC1=CC=C(C(=O)OCC)C=C1 ISPFOTKDTUJUDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 8
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 abstract description 3
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 abstract description 3
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UCDIXJKWUCLMJK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-propan-2-yloxyprop-2-enal Chemical compound CC(C)OC=C(Br)C=O UCDIXJKWUCLMJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 N-substituted imidazoles group Chemical group 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000017166 Bambusa arundinacea Nutrition 0.000 description 5
- 235000017491 Bambusa tulda Nutrition 0.000 description 5
- 241001330002 Bambuseae Species 0.000 description 5
- 235000015334 Phyllostachys viridis Nutrition 0.000 description 5
- 239000011425 bamboo Substances 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- UAIVSGKSLHIONB-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypentylideneazanium;chloride Chemical compound Cl.CCCCC(=N)OC UAIVSGKSLHIONB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZUOYFGIQVKGKC-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-aminopentylideneamino)methyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC(=N)NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 RZUOYFGIQVKGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SURMYNZXHKLDFO-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanedial Chemical compound O=CC(Br)C=O SURMYNZXHKLDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- MSQGUKKNARWCBF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(1-aminopentylideneamino)methyl]benzoate Chemical compound CCCCC(=N)NCC1=CC=C(C(=O)OCC)C=C1 MSQGUKKNARWCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNBFTLCNQKKVHC-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanedial Chemical compound O=CC(C)(C)C=O WNBFTLCNQKKVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHGVOCFAZSNNA-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC=C(C=O)N1 PTHGVOCFAZSNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDUCEKLOHBLLEV-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-aminopentylideneamino)methyl]naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CNC(=N)CCCC)=CC=C(C(O)=O)C2=C1 RDUCEKLOHBLLEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000034564 Coronary ostial stenosis or atresia Diseases 0.000 description 1
- 241001442234 Cosa Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000028257 Joubert syndrome with oculorenal defect Diseases 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N Pentanenitrile Chemical compound CCCCC#N RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000005082 alkoxyalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N aminomethylbenzoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003375 aminomethylbenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- RCTFHBWTYQOVGJ-UHFFFAOYSA-N chloroform;dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClC(Cl)Cl RCTFHBWTYQOVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 229940120503 dihydroxyacetone Drugs 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- DIFSGQKADHEBAI-UHFFFAOYSA-N methyl pentanimidate Chemical group CCCCC(=N)OC DIFSGQKADHEBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- APTNXGQTESXKBG-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(C(C)C)C(C)C APTNXGQTESXKBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940054167 pasmol Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بعمليةلتحضير -5-1-alkyaryl-2-alkylformylimidazole ذو الصيغة :والتي تعتبر وسائط مفيدة في تحضير 1,2,5-substituted imidazoles لها نشاط مضاد antagonist activity لمستقبل الانجيوتنسين ٢ angiotensin II receptor .
Description
—y — عملية لتحضير 1-alkyaryl-2-alkyl-5-formylimidazole الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بعملية لتحضير مواد وسيطة مفيدة في تشكيل مركبات بديل الاميدازول imidazole . وقد وصفت المركبات المذكورة وفقاً لطلب براءة الاختراع الأوروبية رقم 4 وذلك باعتبار مستقبل مادة الانجيوتنسين ؟ ]1 angiotensin هو عامل مضاد لعلاج م فرط ضغط الدم hypertension وقصور اداء القلب المحتقن congestive heart failure والفشل الكلوي renal failure والمياه الزرقاء بالعين glaucoma . تصف براءة الاختراع الاوروبية رقم 907076704 عملية لتحضير وسائط للاميدازول التي تتكون من تكثيف النشادر السائلة تحت ضغط عالي من كيلاميدات الكيل alkyl alkylimidate مع ثاني هيدروكسيد الاسيتون dihydroxyacetone وذلك لانتاج 2-alkyl- Shydroxymethylimidazoles ٠ ؛ ثم بعد عملية معالجبة المركسب N = الكيل بالاريل N- alkylarylation والاكسدة يتم انتاج 1-alkylaryl-2-alkyl-5-formylimidazoles الرئيسية الضرورية لتحضير مستقبل مادة الانجيوتنسين ؟ التي تعمل في اتجاه مضاد للاميدازولات المذكورة بهذا الوصف ويعمل الضغط العالي على الحد من الكمية التي يمكن انتاجها من المركب باستخدام هذه العملية ؛ لذلك فان هناك حاجة لعملية بديلة لتحضير وسائط الاميدازول على ١ المستوى التجاري . كما ان هناك مشكلة أخرى في تطوير عملية بديلة تتمثل في وجود حقيقة مؤداها أن عملية التشكيل الخاصة بمجموعة N - الاميدازولات البديلة N-substituted imidazoles لا تعتبر عملية انتاج مباشر حيث يوجد عدد غير كبير من طرق التشكيل الخاصة بالتصنيع الكامل لمركب بديل —VeVeo بديل 1,2,5-substitution في حلقة الاميدازول. وصف عام للاختراع قد تم الوصول إلى طريقة لتحضير وسائط مركب formylimidazole -5 وذلك بتفاعل 2-halo-2- pronenal-3-alkyl = ether -3-alkyl thioether أو ages 3-amine .مركب Ne 1- iminoalkyl)aminoalkylaryl لانتاج الوسائط بكفاءة وبحجم انتاج كبير ودرجة نقاوة عالية . وتعد كفاءة العملية ووفرة انتاج وسائط الايميدازولات ذات أهمية خاصة أثناء تحضير المركبات Yo على مستوى انتاج كبير للأغراض العلاجية .
دس _ الوصف التفصيلى يقدم الاختراع all عملية لتحضير مركب الصيغة () : - 1 (CH 2 In -R CHO SN N 0) حيث ان RY تمثل الهيدروجين hydrogen » الفيثيل phenyl » بنفائيل biphenyl » التاففيل naphthyl ٠ مع كل مجموعة حيث يتم استبدالها أو عدم استبدالها بعدد يتراوح من واحد إلى ثلاث بدائل يتم اختيارها من !© أو Br أو أو 1 أو alkyl م©-© أو nitro sill أو A-CORS أو
CN أوكتكعتام ار SO;H of NH SOsH أ SO,NHR® بحن أى alkyl of tetrazol-5-yl أى alkoxy بك PO (ORY, ss NHSO,R® J SC;-Cg alkyl of hydroxy sf SO, Ci- أو
JW أو NR6COW أر NRSCOHR®), J NR°CO C,-Cs alkyl أر NR°COH i NRR® . SOW v. وتمثل R? الهيدروجين و Cr-Cio alkyl أو alkanyl ورنا-ين أو alkanyl مرنا-من أو cycloalky C3-Ce أو phanyl 3 - » (10©) الغير مستبدل أو المستبدل بعدد من واحد إلى ثلاث بدائل يتم اختيارما من alkyl ى-ر أو النتقترو nitro أو © أو Br أو F أو 1 أن hydroxy أو 0 tetrazol-5-yl أو Ww 0 CONR®R® أو 0 CN of CO,R® of وا -رن أو كفي أو alkoxy يعن و80 و alkyl of SO, W J 8 كن alkyl of NR°COW أر NR*CO C;-Cg alkyl د CY إلى ١ حيث و تمثل CqF2q +1 عبارة W وم عبارة عن - ولتعتعع)5- or ممرتثعثعى)ه- (CHy)a- , CH=CH-, ¢ وكل من SRY 8 تمثلان كل على حدة الهيدروجين ¢ alkyl م,©-,© ( المستبدل أو غير المستبدل لكل من الفنيل biphenyl Jilin phenyl و naphtyl و C3-Cg cycloalkyl ) والفينيل phenyl ٠ وثناني الفينيل أو بنفاثيل biphenyl أو النافيئيل naphty] ( كل واحدة منها تستبدل أو تستبدل بعد ما يتراوح من واحد إلى ثلاثة من البدائل التي تم اختبارها من Cl أو +3 أو JF C1-Cg alkyl أر alkenyl) CH, يع-نة ) alkenyl) « CH, si ين ) أن Ci-Cs alkoxy أو phnyl (Ci- يعن أر cycloalky sf (OH أر COR® أر CF; أب NO, أرب Ci-Cs glkylthio C6 alkyl ( المستبدل أو الغير مستبدل بالفينيل phenyl وتمثل R® ؛ بطريقة منفصلة ¢ vo الهيدروجين أو alkyl م©-,© أو (CH) phenyl وتمثل « ؛ بطريقة مستقلة ؛ من صفر الى ؛ Evy
و وتمثل m ؛ بطريقة منفصلة ؛ من ١ إلى ؛ أو أي ملح من المركبات السابقة يكون مقبولا Wasa والذي يحتوي على تفاعل مركب الصيغة C(I) (GHz -R rR’ —G—NH | i (In حيث أن : م العو 182 و « كما تم تعريفهم أعلاه في الصيغة ([) ومع مركب الصيغة (ID) ض Yoo __ H 0. (II)
حيث أن :
.1 تمثل كلا من 1© أو 8# أو أو X
7 تمثل كلا من 083 « 883 أو (NR®); 17 حيث تمثل 83 عبارة عن alkyl م©-© وفقاً ٠ لشروط أساسية معينة مع مذيب وبالتالي يتم اختياريا تشكيل ملح مقبول صيدلياً ومن الممكن
بطريقة مفضلة استخدام العملية في تحضير الصيغة (I) حيث أن ل عبارة عن الفيتنيل phenyl
أو ثنائي الفنيل diphanyl أو النافيثيل naphthyl مع كل مجموعة يتم استبدالها أو عدم استبدالها
بعدد يتراوح من واحد إلى ثلاث من البدائل التي تم اختيارها من Cl أو alkyl of F si Br م,©-©
أى CO,R® nitro أر OCRR’CO,R® أر tetrazol-5-yl أر C;-Cg alkoxy أو hydroxy أو م CN أر SO,NHR® .
« عبارة عن ١ أو ١
0-0: alkyl عبارة عن R?
ويجب ملاحظة ؛ وفقاً لهذه العملية أن مصطلحات alkyl و alkoxy alkenyl و alkynyl تعني
سلاسل الكربون المتفرعة أو غير المتفرعة بالنسبة إلى طول السلسلة التي يتم تحديدها مسبقاً . : v كما أن مصطلح alkylary] يعني (CHR! حيث RY و « كما تم تعريفها من قبل بمركبات
الصيغة () .
وعلى وجه التحديد يتم استخدام العملية في تحضير مركبات الصيغة () حيث أن RY تمثل الفنيل
phenyl أو النافيثيل naphthyl التي يتم استبداله بمركب 0285© ؛ ويفضل بمركب 002:11 حيث
اج - أن « تمثل ١ و 182 تمثل alkyl ,02-0 وبطريقة مفضلة butyl -« وعلى أكثر تحديد يمكن استخدام الطريقة لتحضير 4-[(2-n-butyl-5-formyl- 1H-imidazol- 1-yl)methyl]benzoic acid و 4-[(2-n-butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]naphthoic acid ° وبطريقة مناسبة يتم تنفيذ عملية التفاعل وفقاً لمركبات الصيغة (I) حيث أن 8287 و « كما هي مطلوبة في منتج الصيغة المفضلة )1( وبطريقة مفضلة يمكن تنفيذ العملية وفقاً لمركبات الصيغة )10( حيث تمثل !8 الفينيل phenyl أو النافيثيل nephthyl الذي يتم استبداله بالمركب 00286 وبطريقة مفضلة 0211© و« تمثل ١ و 82 تمثل C,-Cg alkyl وبطريقة مفضلة butyl - © ومن ٠ المناسب أن تتم عملية التفاعل وفقاً لمركبات الصيغة (TD) حيث أن x تمثل alkyl م>-,© أو 1 © أو Br أو SF 1 وبطريقة مفضلة Br كما أن 57 عبارة عن alkyl 0-66 - O- وبطريقة مفضلة iso-propyloxy ويفضل أن تتم عملية التفاعل بتفاعل -2 halo-2-propenal-3-alkyl ether | مثال ذلك 2-bromo-3-(1-methylethoxy)-2-propenal أو مع مركب N-(1-iminoalkyl)aminoalkylaryl أو مقثسال ذلك N-(1-iminopentyl)-4- مح (aminomethyl)benzoic acid أو N-(1-iminopentyl)-4-(aminomethyl)naphthoic acid في وجود قاعدة غير عضوية على سبيل المثال Jie كربونات الصوديوم sodium carbonate أو كربونات البوتاسيوم potassium carbonate أو هيدروكسيد الصوديوم sodium hydroxide أو هيدروكسيد البوتاسيوم sodium hydroxide ومن المفضل استخدام كربونات البوتاسيوم potassium carbonate في مذيب من خليط مذيب من ماء أو من مادة عضوية وعلى سبيل المثال ٠ الماء tetrahydrofuran أو ماء و acetonitrile أو ماء وكلوروفورم chloroform الذي يحتوي على 16-hexaoxacyclooctadecane (18-Crown-6) ,13 ,10 ,7 ,4 .1 ويفضل الماء و tetrahydrofuran وبطريقة مناسبة يتم إجراء عملية التفاعل في درجة حرارة تتراوح من حوالي ٠ درجة إلى حوالي 80 درجة مئوية ويفضل أن تتراوح من حوالي Yo درجة مئوية إلى حوالي 5 درجة مئوية . alli Way ve يتم إجراء عملية التفاعل في وجود قاعدة عضوية وفي مذيب عضوي ؛ على سبيل المثال من 2-halo-2-propenal-3-alkyl ether مثال ذلك 2-bromo-3-(1 _methylethoxy)- 2-propenal الذي يتفاعل مع N-(1-iminoalkyl)aminoalkylaryl compound ومثال ذلك ethyl N-(1-iminopentyl)-4-(aminomethyl)benzoate أو ethyl N-(1-iminopentyl-4-(aminomethyl)naphthoate في وجود قاعدة عضوية على سبيل .© المثال dimethylamino pyridine sl diisopropylethylamine triethylamine ويفسضل
ا triethylamine في مذيب عضوي مثال ذلك chlorinated hydrocarbons مثال chloroform dichloromethane أو 1,2-dichloroethane ويفضل الكلوروفورم . وبطريقة مناسبة يتم إجراء عملية التفاعل في درجة حرارة تتراوح من حوالي ٠١ درجة مئوية إلى حوالي 80 درجة مئوية ويفضل من حوالي Yo درجة مئوية إلى حوالي da no مئوية . © وبطريقة Aly فأنه يمكن ان يتم إجراء عملية التفاعل باستخدام مركبات N-( 1-iminoalkyl)- aminoalkylaryl للصيغة (I) كقاعدة ¢ وعلى سبيل المثال 2-halo-2-propenal-3-alkyl ether مثال ذلك Cus يتم اتحاد 2-bromo-3-( 1-methylethoxy)-2-propenal مع مركب N-(1- iminoalkyl)aminoalkylaryl compound مقثال ذلك ethyl N-(1-iminopentyl)-4- (aminomethyl)benzoate أو في وجود كمية حفازة من حمض الاسيتيك وفي مذيب عضوي ٠ مثل الكربونات المعالجة بالكلور ؛ على سبيل المثال ؛ الكلورفورم . وبطريقة مناسبة تتم عملية dela) في درجة حرارة تتراوح من ٠١ إلى Av درجة مئوية ويفضل أن تكون درجة الحرارة من حوالي Ye إلى حوالي da no مئوية . ويتم تحضير مركبات starting N-(1-iminoalkyl)aminoalkylaryl الخاصة ببدء التفاعل وفقاً للصيغة (II) وذلك بتفاعل alkyl alkylimidate و R*C(=NH)-0- C;-Cs alkyl وعلى سبيل المثال methyl valerimidate ٠ مع مركب Je aminoalkylaryl ذلك 4-(aminomethyl)benzoic acid . ويتم تحضير مركبات 2-halo-2-propenal alkyl ether الخاصة ببدء التفاعل وفقاً للصيغة (II) وذلك بهلجنة halogenation وتفتيت الملون malonaldehyde bisdialkyl acetal وبعد ذلك يتم تحضير اكسوجين = التحول القلوي O-alkylation لوسائط 2-halo-malonaldehyde . ويتم فيما يلي توضيح الاختراع في خلال الأمثلة مع الأخذ في الاعتبار أن الأمثلة المذكورة لا تعتبر مقيدة © لمجال هذا الاختراع كما هو مذكور في عناصر الحماية Lad بعد . مثال ١ تحضيرن 4-[(2-n-Butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methylbenzoic Acid ١ - تحضير Methyl Valerimidate Hydrochloride يتم شحن جهاز التفاعل من الزجاج المدرج سعة ٠١ جالون بوزن مقداره ١ كجم AER) مول ) © 5< _ من فاليزؤ النيترل valeronitrile 7,57 كجم ( 57,7 مول + 1 ١متعتادل ) من COSA methanol _ويتم تقليب المحلول مع التبريد حتى درجة حرارة تصل إلى حوالي © درجات مئوية في جو من النتروجين . وتفرغ فقاعات من تيار غاز كلوريد الهيدروجين hydrogen chloride من اسطوانة غاز في المحلول على أن يتم التفريغ تحت سطح خليط عند مستوى معين بحيث لا تزيد درجة حرارة التفاعل عن 10 درجة مئوية وبعد مرور حوالي ساعة يصبح لدينا PV
— ا 1,١ ( pas مول + 1,19 متعادل ) من كلوريد الهيدروجين في المحلول ويستمر التقليب لمدة VA ساعة لإضافية في درجة حرارة صفر مئوية . ويتم إضافة 4,V) Tert-butyl methyl ether كجم ) إلى المزيج المعلق ويستمر التقليب Toad ساعات في درجة حرارة صفر Adie ويتم فصل الملاط slurry في جو من النتروجين وبعد ذلك يتم التجفيف على مدار ليلة كاملة في جو 0 من النتروجين لعدة ساعات وتحت ضغط منخفض في درجة الحرارة المحيطة ويزن المنتج 7 كجم ( 7776 ناتج مصحح ) وتكون درجة الانصهار من 9١ إلى 97 درجة مئوية ويصبح المنتج الخام رطب ويحفظ في زجاجات محكمة الغلق في غاز النتروجين وفي درجة حرارة = 0 درجة مئوية . ¥ - تحضير N-(1-iminopentyl)-4-(aminomethyl)benzoic acid ٠ > يتم تجهيز قارورة سعة YY لترات ذات ثلاث فوهات وذات قاعدة مستدير ومجهزة بأداة ميكانيكية تعمل بالهواء في جو من النتروجين مع تعبئة القارورة بمركب ميثيل فلاريميدات الهيدروكلوريد Y,0) methyl valerimidate hydrochloride كجم ¢ VV مول ) وثنائي ميثيل الفورماميد 4,Y) dimethylformamide لتر ) مع الاستعانة بمقياس حرارة ويتم تبريد المزيج المعلق في درجة حرارة تتراوح من صفر إلى Vo درجة باستخدام حمام تبريد . وبعد ذلك vo تضاف ثلاثي الاثيلامين YY) Triethylamine لتر ) إلى التفاعل بمعدل يجعل درجة الحرارة الداخلية للتفاعل لا تتعدى YO درجة مئوية . ويتم وقف عملية التبريد ثم يقلب لمدة ساعة ويرشح خليط التفاعل بواسطة خبخلة الهواء وذلك باستخدام قمع بوشنر وعاء مكسو بغطاء من الخيزران ) سعة ٠80 لتر ) ويتم غسل الكتلة التي تكونت بعد التقطير باستخدام كمية اضافية من ثنائي ميثيل الفورماميد (AY, +) dimethylformamide وتجفيف المركب باستخدام تيار هواء جاف ٠ لمدة ١5 دقيقة وبعد ذلك يحفظ المركب بعد التجفيف وتوضع في قارورة أخرى نظيفة ذات ثلاث فوهات مستديرة القاعدة YY لتر ومجهزة بنفس الطريقة السابقة ويوضع في جو من النتروجين وبعد ذلك يتم ملئ القارورة بالمركب الذي تم تجفيفه ثم يضاف بعد ذلك ثلاثي JE أمين triethylamine )1,7 لتر ( 5 4-(aminomethylbenzoic acid (/ا,١ كجم « ١,90 مول) ويتم الاستعانة بمقياس حرارة ويسخن المزيج المعلق في درجة حرارة داخلية مقدارها 15 درجة Yo مثوية بأستخدام slog تسخين Baas تحكم في درجة الحرارة ويستمر التسخين لمدة 5١ ساعة ثم 0 يتم تبريد التفاعل إلى درجة الحرارة المحيطة وترشيحه لانتاج 1,5 كجم من المنتج بدرجة نقاوة VAN ؟ — تحضير 2-bromo- malonaldehyde Evy
م - يتم الاستعانة بقارورة سعة ١١ لتر ذات ثلاث فوهات مستديرة القاعدة مجهزة بأداة تقليب ميكانيكية وتعمل بالهواء ومجهزة بعمود دوران وبدال ووحدة تقويم ومقياس حرارة ويتم بعد ذلك ملئ القارورة بمقدار YL VO لتر ء ٠١١ ملي من ١١ ن حامض الهيدروكلوريك ٠,77( مول ) . وملئ قمع آخر بمقدار Y,0 كجم من ثنائي مالون الدهيد malonaldehyde (ثنائي ميثيل ٠ الاسيتال ١٠5,74( (dimethyl acetal مول ) والذي يتم اضافته بعد ذلك إلى الخليط المائي المقلب على شكل دغعة واحدة ؛ ويستمر التقليب لمدة Vo دقيقة وينتج بعد ذلك محول نقي وبعد ذلك يتم تبريد الخليط الناتج حتى 0 درجة مئوية باستخدام حمام ele وثلج ؛ وبعد ذلك يتم (ole قمع إضافي سعة ١ لتر بمقدار 798 جزء من البروبين )10,7 مول ) حيث يتم أضافته الى خليط التفاعل بمعدل لا يجل درجة حرارة الخليط تتعدى YO درجة مئوية ( في فترة Ve دقيقة ٠ تقريباً ) ويتم بعد ذلك رفع ples التبريد ثم يقلب خليط تفاعل في درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة واحدة ويتحول عندها خليط التفاعل إلى محلول بدون لون أو يميل لونه إلى الاصفرار وينقل المحول بعد ذلك إلى قارورة مستديرة القاعدة ذات سعة ٠١ لتر حيث تتم عملية التركيز في جهاز التبخير الدوار في منطقة الشفاطة ( في حمام slo £0 دجرجة مئوية ) حتى يصل المحول إلى نصف حجمه الأصلي ؛ ثم يتم رفع مزيج التفاعل من جهاز التبخير الدوار ويتم ١ تبريد المركب ٠ درجات مئوية لمدة VA ساعة وذلك باستخدام قمع بوشنر ذو القاعدة بحيث يمكن وضعه على قارورة مغطاة بغطاء من الخيزاران لترشيح الملاط الناتج ويغسل المركسب الصلب باستخدام 70 من الميثانول المائي )4,00 لتر) مع التجفيف بتيار من الهواء ثم يتم إعادة السائل الساس إلى قارورة سعة ٠١ لتر ذات قاعدة مستديرة ويتم تركيزه إلى نصف حجمه Lys . وبعد ذلك ؛ يتم إزالة القارورة من جهاز التبخير الدوار مع التبريد ( في درجة حرارة -١ ov. درجات مثوية ) لمدة ١8 ساعة حيث يظهر بعدها مركب صلب 77١( جرام ) وينقل المنتج الجاف في قوارير زجاجية للتخزين مع تجنب ملامسته بالمعدن حيث يحفظ في درجة التجميد وبذلك يمكن استخدام المنتج في الشكل الذي تم استخلاص (7 كجم 787 ناتج غير مصحح ) . ¢ - تحضير 2-bromo-3-(1-methylethoxy)-2-propenal يتم شحن جهاز التفاعل سعة Yo جالون ( مع استخدام التقليب المعتدل ) بمادة السيكلو همكسان cyclohexane ٠ ) 7 ؟كثر ) 5 2-bromo-malonaldehyde (7,77 كجم ( 5 p-toluenesulfonic acid monohydrate بوزن مقداره 57,94 و ؟ - بروبانول and 2-propanol )70,€ لتر ) ويتم تسخين محتوي جهاز التفاعل لإزالة ناتج التقطير في ضغط جوي ( درجة حرارة الغطاء 0 درجة مئوية ودرجة حرارة العملية في 17,4 درجة مئوية ) ويتم إزالة ناتج التقطير بإجمالي مقداره ١١ لتر من خليط التفاعل باستخدام برج التبريد ويمثل الجزء الذي تم إزالته من جهاز ل
التفاعل حوالي 7؛ 7 تقريباً من الحجم الإجمالي للسيكلو هكسان/ 7 - بروبانول 37,77 لتر ) ويتم تبريد المحلول الناتج في درجة حرارة قريبة من درجة الحرارة المحيطة ثم يتم نقل المحلول إلى جهاز تفاعل سعة ٠١ جالون في درجة حرارة £0 درجة مئوية مع إزالة كمية إضافية من ناتج التقطير بمقدار + لتر في فراغ VE) تور ودرجة حرارة الغلاف عند 17 درجة مئوية © ودرجة حرارة التفاعل Yo درجة مشوية ) ٠ ويتم سحب الزيت البرتقالي الداكن المتحرك من الوعاء ثم ينقل إلى القارورة المستقبلة بجهاز التبخير الدوار وتتم عملية تركيز إضافية في فراخ الوعاء عند Ve درجة مئوية باستخدام جهاز التبخير الدوار وبعد ذلك يتم إزالة كمية اخرى من المذيب مقدارها ١,7 لتر ويصبح الوزن للمنتج الناتج 3,077 كجم V1) جزء وناتج 1,2 7 ) ويتم استخدام المنتج بنفس الصورة في الخطوة التالية وتعتبر المادة المنتجة غير مستقرة والتالي ٠ يجب حفظها في حجرة التجميد بالثلاجة ( في اقل من © درجات مئوية في جو من النتروجين ) ومدة استقرار وثبات منتج التجربة حوالي اسبوعان . © - تحضير 4-[(2.butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]benzoic acid يتم شحن جهاز التفاعل سعة ٠٠١ جالون زجاجي مدرج ثابت في جو من غاز النتروجين بمركب من ثلاثي الهيدروفوران VY,47) tetrahydrofuran لتر ) و N-(1-iminopentyl)-4-(aminomethyl)benzoic acid Vo ,) ) ؟اكجم و 9,4 مول ( وكربونات البوتاسيوم potassium carbonate )€ 1,9 كجم ) وماء (7,15 لتر ) ؛ ويتم بعد ذلك تقليب المزيج المعلق مع اضافة جزء واحد من 2-bromo-3-(1-methylethoxy)-2propenal )1,44 كجم ؛ ٠١7 مول ) باستخدام ١,7 لتر من رباعي هيدرو الفوران كمادة لغسيل المركب ويتم تسخين الخليط المقلب إلى درجة الانحسار TF) درجة مئوية ) . ويستمر الانحسار لمدة + ٠ ساعات مع إضافة كميات إضافية من : 2-bromo-3-(1-methylethoxy)-2-propenal ) 1,؛ كجم ؛ ١,7 مول إلى وعاء التفاعل باستخدام ١,١ لتر من رباعي الهيدرو الفورين كمادة لغسيل المركب وبعد الانحسار لمدة ؛ ساعات يتم إضافة كمية أخرى من A) 2-bromo-3-(1-methylethoxy)-2-propenal 1 كجم ¢ ١ مول ) باستخدام ١١ لتر من مادة رباعي هيدرو الفلورين لغسيل المركب وبعد فترة “ Yo | ساعات من الانحسار الكامل يتم تبريد التفاعل حتى YO درجة مئوية ويظل المركب ليلة كاملة - مع التقليب ثم يضاف الماء TT) لتر ) إلى eles التفاعل لإذابة أي أجزاء صلبة موجودة ؛ ثم يقلب المحلول لمدة ١١ دقيقة وينقل المحلول بعد ذلك إلى جهاز تفاعل سعة Yo جالون زجاجي مدرج ثابت ؛ وبعد ذلك يتم رش مادة التفاعل الأساسية الموجودة في الوعاء ذو السعة ٠١ جالون باستخدام ١,77 لتر من الماء ويملئ الوعاء المذكور باسيتات الأيقيل ethyl acetate Evy
١6 - - YY ,0) لتر ) ويقلب المزيج المعلق ad © دقائق ثم يترك المزيج ليترسب ويتم نقل طبقة منتج القاعدي المائي ذو اللون الداكن إلى قارورة مغطاة بغطاء من الخيزران ( سعة Ye لتر )ثم يضاف إلى وعاء الجالون المذكور ويملئ الوعاء سعة ٠١0 جالون بالماء (7,5 لتر ) ويتم تقليب المزيج المعلق لمدة © دقائق ثم يترك ليرسب ويتم تجميع الطبقة المائية الموجودة بقاع لتنقل إلى م وعاء سعة ٠١ جالون حيث يتم تجميع طبقة اسيتات الايثيل ethyl acetate للتخلص منها بعد ذلك يتم تحويل المحلول المائي الأساس ( رقم الأس الهيدروجيني ٠٠٠١© ) إلى حمض باستخدام + ن حمض الهيدروكلوريك ( 7,0١ لتر ) ليصل بعد ذلك إلى رقم الأس الهيدروجيني ,© حيث يتم نقل المحلول الناتج إلى وعاء سعة ٠١ جالون مع شطف وعاء الجالون سعة ٠١ جالون بكلوريد الميثيلين methylene chloride ( 77 لتر ) ويضاف المحتوي إلى وعاء الجالون سعة Yeo ٠ جالون . ويتم بعد ذلك تقليب محتويات الوعاء لمدة ٠١ دقائق مع ترك طبقات المحتوى حتى تنفصل عن بعضها البعض وتنقل الطبقة العضوية السفلية إلى قارورة بغطاء من الخيزران Yo) لتر ) ويتم ملئ الوعاء ( سعة ٠١ جالون ) بمقدار ؟,؛ لتر من كلوريد الميثيلين مع التقليب بمدة © دقائق ويترك المحلول حتى يتم الترسيب وبعد إتمام عملية فصل الطبقات يتم جمع الطبقة السفلية في قارورة بغطاء من الخيزران ويتم إعادة الخطوات السابقة مرة أخرى باستخدام ,£ ١ لتر من كلوريد الميثلين مع إضافة مستخلصات كلوريد الميثيلين المخلوط إلى وعاء ( سعة ٠١ جالون ) ثم يضاف الماء Y,9) لتر ) ويقلب المزيج المعلق لمدة © دقائق ويترك حتى يترسب وبعد ذلك يتم تجميع الطبقة السفلية العضوية وتوضع في وعاء زجاجي سعة ٠٠ لتر حتى يمكن نقله من مكان إلى آخر ؛ ويتم إضافة TY كجم من سلفات الماغنسيوم magnesium sulfate و ١“ كجم من الفحم النشط على أن تتم الإضافة أثناء الرج السريع ثم يرشح المزيج المعلق ٠ باستخدام قمع بوشنر الذي يحتوي على مادة السيليت celit بواسطة تفريغ الهواء ويتم ملئ الوعاء ( سعة ٠٠١ جالون باستخدام محلول كلوريد الميثيلين ثم يتم إزالة المذيب أثناء خلخلة الهواء حتى يتبقى © لتر . وبعد ذلك يشحن جهاز التفاعل بالمركب المكون من 2-butanone (Lilo, VY) مع إزالة المذيب أثناء خلخلة الهواء حتى يصل حجم مزيج التفاعل من ؛ إلى © لتر ثم تضاف اسيتات الايثيل VY) ethyl acetate لتر ) ويقلب المزيج لمدة ١١ ساعة و أثناء ذلك يتم ve إزالة الأجسام الصلبة بالترشيح باستخدام قمع بوشنر في وسط مفرغ هوائياً ثم يشطف Cod
الصلب بخليط من 2-butanone إلى ٠١( ethyl acetate :0 30( ثم يتم التجفيف خلال ليلة كاملة في وسط مفرغ هوائياً ويزن الناتج الذي تم الحصول عليه بعد التحضير حوالي VEOV جرام
.)7 94,6 - مول بنسبة نقاء 0,0 A)
ومن الضروري توضيح ان هذا الاختراع ليس مقيدا بالأمثلة الموضحة سابقاً بالإضافة إلى جميع التعديلات الواردة في عناصر الحماية .
Claims (1)
- IN عناصر الحماية :)( عملية لتحضير مركب له الصيغة \ 1 (an Y N CHO +l N 0 حيث: 0 مع عدم وجود استبدال naphthyl أو biphenyl أو phenyl تكون هيدروجين أو R! ¢ بتلك المجموعات أو وجود استبدال فيها بمستبدلات تتراوح من مستبدل واحد إلى ثلاثة ° A-CO, أو nitro مه-رن أو alkyl أو أو 1 أو Br 0 Cl مستبدلات يتم إختيارها من 1 أو SO;H أو NHSOR® si SO,NHR® sf Ci-Calkyl si tetrazol-5-yl J RC 7 أو 8 Ci-Cg alkyl أن hydroxy يوقع- أى alkoxy si له CONRR® A أو NRSCOC,-Cealkyl § NR°COH أر NR'R® § PO(OR®): أر NHSOR® q ؛ SO,W أرى W of NR(COW sf NR® CONR®), ٠ Cs of Cy-Croalkynyl أ C3-Croalkenyl أو Co-Croalky sf تكون هيدروجين 8300 ١١ لا يوجد بها استبدال أو يوجد بها استبدال (CHdos phenyl أو Co cycloalkyl C1-Cs بمستبدلات تتراوح من مستبدل واحد إلى ثلاثة مستبدلات يتم اختيارما من VY ليترت أو 10058 أو sf hydroxy أر 1 أ F § Br of Cl sl nitro Jakyl ٠6 أو NR®COC-Cgalkyl sl tetrazol-5-yl § W أر CONR’R® أر CN J CORRS Vo (SO, بن alkyl sf SO;W يكن 8 أر alkyl أر NR’CCOW ~~ 1 إلى ؟ ؛ ١ تكون من q تكون ...]0 ؛ حيث W ١-.قيق)0- أر -ومقيع)-؛ sl = CH=CH- J ~(CHy)a— تكون A YA لا يوجد ( C-Cs alkyl و 87 يكون كل منهما على حدة عبارة عن هيدروجين أو <3 Cy J naphthyl 0 biphenyl 0 phenyl بها استبدال أو يوجد بها استبدال ب 7١0 منها استبدال JS لا يوجد فى ) naphthyl أو biphenyl أو phenyl أى (Cecycloalkyl 7 أو يوجد فيها استبدال بمستبدلات تتراوح من مستبدل واحد إلى ثلاثفقة 0-0 7" ( CH, أو C1-Cs alkyl S/F أرب :3 أر 1 أى Cl مستبدلات يتم أختيارما من YY كن ار يعن alkoxy so ( Ci-Cs alkynyl) CH, of ) يكن alkenyl 4 Evy١س phenyl 51 أرى 1وللمماعن يعن OH أر COR® أر CF; بولك أب Jl alkylthio Yo¢phenyl وى لا يوجد فيها استبدال أو يوجد فيها استبدال ب alkyl) Yi(CHn كن أو alkyl of تكون كل منها على حدة عبارة عن هيدروجين 87 YYphenyl YA ؛4« تكون كل منها على حدة عبارة عن عدد يتراوح من صفر إلى ؛؛ وTe « تكون كل منها على حدة عبارة عن عدد يتراوح من ١ إلى ؛؛:)11( أو ملح منها مقبول صيدلانياً؛ يتضمن تفاعل مركب له الصيغة ١ {CH,),-R R — ak | oY 58 00: حيث YYR? 4 R! ve و« تكون مثلما سبق تحديدها بالنسبة للصيغة of) مع مركب له الصيغة (mr) veLM 0 1 STN a am: Cua vvYA ل تكون © أو :أو 1؛وYA 7 تكون 0«3- أو 9 أو Cus « NR) 83 تكون alkyl ,©-© ؛ تحت ظروف ٠ > قاعدية وفي مذيب وبعد ذلك؛ حيثما يلزم لتكوين ملح مقبول صيدلانياً.١ ؟- عملية طبقاً لعنصر الحماية رقم )١( لتحضير مركب؛ حيث:R! Y تكون phenyl أو naphthyl 0 biphenyl مع عدم وجود استبدال بتلك المجموعات ¥ أو وجود استبدال فيها بمستبدلات تتراوح من مستبدل واحد إلى ثلاثة مستبدلات يتم© J COR® أن nitro 5 C1-Cealkyi si CF; أن F si Br of Cl إختيارما مهن 3 : أو ON أو hydroxy §Ci-Celkoxy 4 tetrazol-5-yl sl —OCR'R’COR’ ° ¢SO,NHR® 1 و؛١7 وأ١ لا «تكون .C,-Cy alkyl تكون R? A—_ ¢ \ — -Y \ ِ عملية طبقاً لعنصر الحماية Y لتحضير مركب حيث : R! Y تكون naphthyl 0 phenyl به استبدال بواسطة ¢CO,R® 1 «تكون ١ ؛و R? ¢ تكون .Cy-Cgalkyl ١ +- عملية طبقاً لعنصر الحماية ؟ لتحضير مركب يكون عبارة عن: 4-[(2-n-butyl-5-formyl- 1H-imidazol- 1-yl)methyl]benzoic acid v idee —0 ١ طبقاً لعنصر الحماية ؛ تكون فيها القاعدة عبارة عن potassium carbonate Y ¢ والمذيب يكون ele و tetrahydrofuran 0-١ >- عملية طبقاً لعنصر الحماية ؟ لتحضير مركب يكون عبارة عن : 4-[(2-n-butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]naphthoic acid Y -١ ١ عملية lisa لعنصر الحماية 1 تكون فيها القاعدة عبارة عن potassium carbonate X ¢ والمذيب يكون ماء و tetrahydrofuran —A ١ عملية طبقاً لعنصر الحماية " لتحضير مركب يكون عبارة عن : ethyl 4-[(2-n-butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]benzoate.Y ١ 4- عملية Wh لعنصر الحماية A ؛ تكون فيها القاعدة عبارة عن triethylamine Y والمذيب عبارة عن .chloroform -٠١ 0 ١ عملية طبقاً لعنصر الحماية ؟ لتحضير مركب يكون عبارة عن: ethyl 4-[(2-n-butyl-5-formyi-1H-imidazoi-1-yl)methyljnaphthoate.Cy -١ \ عملية طبقاً لعنصر الحماية ٠١ ؛ تكون فيها القاعدة عبارة عن methylamine 7 والمذيب عبارة عن .chloroform Evy
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929220068A GB9220068D0 (en) | 1992-09-23 | 1992-09-23 | Process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA93140423B1 true SA93140423B1 (ar) | 2005-10-01 |
Family
ID=10722348
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA93140423A SA93140423B1 (ar) | 1992-09-23 | 1993-12-18 | عملية لتحضير 1-alkyary1-2-alky1-5-formylimidazole |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0662961B1 (ar) |
| JP (1) | JPH08501307A (ar) |
| KR (1) | KR100297505B1 (ar) |
| CN (1) | CN1035613C (ar) |
| AP (1) | AP418A (ar) |
| AT (1) | ATE186531T1 (ar) |
| AU (1) | AU676848B2 (ar) |
| BG (1) | BG62328B1 (ar) |
| BR (1) | BR9307201A (ar) |
| CA (1) | CA2145181C (ar) |
| CZ (1) | CZ282281B6 (ar) |
| DE (1) | DE69327007T2 (ar) |
| DK (1) | DK0662961T3 (ar) |
| ES (1) | ES2137999T3 (ar) |
| FI (1) | FI113170B (ar) |
| GB (1) | GB9220068D0 (ar) |
| GR (1) | GR3032015T3 (ar) |
| HK (1) | HK1012357A1 (ar) |
| HU (1) | HU224071B1 (ar) |
| IL (1) | IL107047A (ar) |
| MA (1) | MA22980A1 (ar) |
| MX (1) | MX9305844A (ar) |
| MY (1) | MY110202A (ar) |
| NO (1) | NO304688B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ256223A (ar) |
| OA (1) | OA10138A (ar) |
| PH (1) | PH31154A (ar) |
| PL (1) | PL173450B1 (ar) |
| RO (1) | RO113146B1 (ar) |
| RU (1) | RU2128174C1 (ar) |
| SA (1) | SA93140423B1 (ar) |
| SI (1) | SI9300494A (ar) |
| SK (1) | SK281227B6 (ar) |
| TW (1) | TW409124B (ar) |
| UA (1) | UA41903C2 (ar) |
| WO (1) | WO1994006776A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA936962B (ar) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9220068D0 (en) * | 1992-09-23 | 1992-11-04 | Smithkline Beecham Corp | Process |
| US5565577A (en) * | 1992-09-23 | 1996-10-15 | Smithkline Beecham Corporation | Process for preparing 1-alkyaryl-2-alkyl-5-formylimidazole |
| CA2619731A1 (en) | 2005-08-23 | 2007-03-01 | Ube Industries, Ltd. | Process for preparing 1-substituted 5-acylimidazole compounds |
| KR101472686B1 (ko) * | 2013-07-09 | 2014-12-16 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 |
| CN103435617B (zh) * | 2013-08-22 | 2016-04-27 | 南京华安药业有限公司 | 一种6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲醛的合成方法 |
| CN115894192A (zh) * | 2022-12-05 | 2023-04-04 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 一种2-溴丙二醛的合成方法、应用及2-溴丙二醛 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5671073A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | Imidazole derivative |
| US4482723A (en) * | 1983-04-11 | 1984-11-13 | Pfizer Inc. | Process for preparation of 4-acetyl-2-substituted-imidazoles |
| US4602093A (en) * | 1984-02-08 | 1986-07-22 | Merck & Co., Inc. | Novel substituted imidazoles, their preparation and use |
| DE3811621A1 (de) * | 1988-04-07 | 1989-10-26 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von 1h-imidazol-5-carbon-saeureestern oder -nitrilen und von pyrrol-3,4-carbonsaeureestern oder -nitrilen sowie verwendung der hergestellten verbindungen zur synthese von pilocarpin |
| US5234917A (en) * | 1989-12-29 | 1993-08-10 | Finkelstein Joseph A | Substituted 5-(alkyl)carboxamide imidazoles |
| GB9220068D0 (en) * | 1992-09-23 | 1992-11-04 | Smithkline Beecham Corp | Process |
-
1992
- 1992-09-23 GB GB929220068A patent/GB9220068D0/en active Pending
-
1993
- 1993-09-07 CZ CZ95708A patent/CZ282281B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 HU HU9500837A patent/HU224071B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 RU RU95108600A patent/RU2128174C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 WO PCT/US1993/008390 patent/WO1994006776A1/en active IP Right Grant
- 1993-09-07 KR KR1019950701094A patent/KR100297505B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 DK DK93921386T patent/DK0662961T3/da active
- 1993-09-07 AU AU48496/93A patent/AU676848B2/en not_active Ceased
- 1993-09-07 NZ NZ256223A patent/NZ256223A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 EP EP93921386A patent/EP0662961B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-07 ES ES93921386T patent/ES2137999T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-07 CA CA002145181A patent/CA2145181C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-07 SK SK373-95A patent/SK281227B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 UA UA95048355A patent/UA41903C2/uk unknown
- 1993-09-07 DE DE69327007T patent/DE69327007T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-07 RO RO95-00556A patent/RO113146B1/ro unknown
- 1993-09-07 JP JP6508126A patent/JPH08501307A/ja not_active Ceased
- 1993-09-07 BR BR9307201A patent/BR9307201A/pt active Search and Examination
- 1993-09-07 AT AT93921386T patent/ATE186531T1/de active
- 1993-09-17 AP APAP/P/1993/000565A patent/AP418A/en active
- 1993-09-17 PH PH46894A patent/PH31154A/en unknown
- 1993-09-20 IL IL107047A patent/IL107047A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-20 MY MYPI93001904A patent/MY110202A/en unknown
- 1993-09-21 MA MA23293A patent/MA22980A1/fr unknown
- 1993-09-21 ZA ZA936962A patent/ZA936962B/xx unknown
- 1993-09-22 MX MX9305844A patent/MX9305844A/es unknown
- 1993-09-23 SI SI9300494A patent/SI9300494A/sl not_active IP Right Cessation
- 1993-09-23 CN CN93119602A patent/CN1035613C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-13 TW TW082108450A patent/TW409124B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-18 SA SA93140423A patent/SA93140423B1/ar unknown
-
1995
- 1995-03-20 OA OA60627A patent/OA10138A/en unknown
- 1995-03-21 PL PL93308173A patent/PL173450B1/pl unknown
- 1995-03-22 NO NO951082A patent/NO304688B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 FI FI951350A patent/FI113170B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-03-23 BG BG99520A patent/BG62328B1/bg unknown
-
1998
- 1998-12-15 HK HK98113490A patent/HK1012357A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-30 GR GR990403109T patent/GR3032015T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100917698B1 (ko) | 레트로졸의 제조를 위한 개선된 방법 | |
| US9573932B2 (en) | Synthesis of intermediates in the preparation of ALK inhibitor | |
| CN110498770B (zh) | 一种制备恶拉戈利中间体的方法 | |
| EP3166612B1 (en) | Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids | |
| CN106459081A (zh) | 1,3‑苯并二氧杂环戊烯杂环化合物的制备方法 | |
| SA93140423B1 (ar) | عملية لتحضير 1-alkyary1-2-alky1-5-formylimidazole | |
| JP2004527577A5 (ar) | ||
| CN106146419A (zh) | 黄嘌呤氧化酶抑制剂 | |
| EP0330381A1 (en) | Process for preparing bis (3,5-dioxopiperazinyl) alkanes or alkenes | |
| EP1664054B1 (en) | Method of manufacturing of 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]-carbonyloxycamptothecin | |
| FI57747C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya isoindolin-1-on-derivat vilka aer anvaendbara saosom medel mot arytmi | |
| US20200377456A1 (en) | Process for the preparation of glycopyrrolate tosylate | |
| US7411095B2 (en) | Process for production of high-purity enamines | |
| US5565577A (en) | Process for preparing 1-alkyaryl-2-alkyl-5-formylimidazole | |
| CN111886235B (zh) | 用于制备曲唑酮的连续方法 | |
| JPS61180728A (ja) | 第２級アミン化合物の製造方法 | |
| Banait et al. | Elimination reactions: experimental confirmation of the predicted elimination of (. beta.-cyanoethyl) sulfonium ions through a concerted, E2 mechanism | |
| EP2845859B1 (en) | Method for preparing fosfomycin ammonium salt | |
| CN108586280B (zh) | 合成n′-[（2s,3s）-2-（苄氧基）戊-3-基]甲酰肼的方法 | |
| CN113943281B (zh) | 异恶唑嘧啶衍生物的合成方法及其应用 | |
| CA2337620A1 (en) | Manufacture of a cyclic acid | |
| TW201329033A (zh) | ３－烴基－３－甲基丁酸或其鈣鹽之製備方法 | |
| FI73211C (fi) | Framstaellning av 2-oxo- dihydrobenso/d//1,3/oxaziner. | |
| US6410750B1 (en) | Processes and intermediates for preparing 3(S)-[(5-chloro-1H-indole-2-carbonyl)-amino]-2(R)-hydroxy-4-phenyl-butyric acid | |
| AU712138B2 (en) | Process for the preparation of 5-(alkoxymethyl)-2,3-pyridinedicarboximide compounds |