DE69327007T2 - Verfahren zur synthese nützlicher zwischenprodukte von substituierten imidazolverbindungen - Google Patents
Verfahren zur synthese nützlicher zwischenprodukte von substituierten imidazolverbindungenInfo
- Publication number
- DE69327007T2 DE69327007T2 DE69327007T DE69327007T DE69327007T2 DE 69327007 T2 DE69327007 T2 DE 69327007T2 DE 69327007 T DE69327007 T DE 69327007T DE 69327007 T DE69327007 T DE 69327007T DE 69327007 T2 DE69327007 T2 DE 69327007T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- phenyl
- compound
- process according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- -1 A-CO2R6 Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 claims description 8
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- QLMGJDCOKQGJKF-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-butyl-5-formylimidazol-1-yl)methyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC=C(C=O)N1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QLMGJDCOKQGJKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- QWVFYZAYKGIEFP-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-butyl-5-formylimidazol-1-yl)methyl]naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC=C(C=O)N1CC1=CC=C(C(O)=O)C2=CC=CC=C12 QWVFYZAYKGIEFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 2
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- NBKPQAOGTANTFK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(2-butyl-5-formylimidazol-1-yl)methyl]naphthalene-1-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC=C(C=O)N1CC1=CC=C(C(=O)OCC)C2=CC=CC=C12 NBKPQAOGTANTFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- UCDIXJKWUCLMJK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-propan-2-yloxyprop-2-enal Chemical compound CC(C)OC=C(Br)C=O UCDIXJKWUCLMJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RZUOYFGIQVKGKC-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-aminopentylideneamino)methyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC(=N)NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 RZUOYFGIQVKGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAIVSGKSLHIONB-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypentylideneazanium;chloride Chemical compound Cl.CCCCC(=N)OC UAIVSGKSLHIONB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SURMYNZXHKLDFO-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanedial Chemical compound O=CC(Br)C=O SURMYNZXHKLDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N aminomethylbenzoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCKULWDHBHUCPY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(1-aminopentylideneamino)methyl]naphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(CNC(=N)CCCC)=CC=C(C(=O)OCC)C2=C1 VCKULWDHBHUCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- XHTYQFMRBQUCPX-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethoxypropane Chemical compound COC(OC)CC(OC)OC XHTYQFMRBQUCPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical class O=CC1=CNC=N1 ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDUCEKLOHBLLEV-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-aminopentylideneamino)methyl]naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CNC(=N)CCCC)=CC=C(C(O)=O)C2=C1 RDUCEKLOHBLLEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N Pentanenitrile Chemical compound CCCCC#N RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229940120503 dihydroxyacetone Drugs 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSQGUKKNARWCBF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(1-aminopentylideneamino)methyl]benzoate Chemical compound CCCCC(=N)NCC1=CC=C(C(=O)OCC)C=C1 MSQGUKKNARWCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DIFSGQKADHEBAI-UHFFFAOYSA-N methyl pentanimidate Chemical compound CCCCC(=N)OC DIFSGQKADHEBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung nützlicher Zwischenprodukte bei der Synthese von substituierten Imidazolverbindungen. Solche Verbindungen sind in EP-A-0 403 159 als Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten beschrieben, die sich für die Behandlung von Bluthochdruck, kongestiver Stauungsherzinsuffizienz, Nierenversagen und Glaukoma eignen.
- EP-A-0 403 159 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Imidazolzwischenprodukten, das die Hochdruckkondensation mit flüssigem Ammoniak eines Alkylalkylimidats mit Dihydroxyaceton umfaßt und 2-Alkyl-5-hydroxymethylimidazole ergibt. Die anschließende N-Alkylarylierung und Oxidation ergibt 1- Alkylaryl-2-alkyl-5-formylimidazole. Obwohl dieses Verfahren die wichtigen Imidazolzwischenprodukte erzeugt, die zur Herstellung der als Angiotensin-II- Rezeptor-Antagonisten wirksamen Imidazole erforderlich sind, schränkt der Schritt, bei dem mit hohem Druck gearbeitet wird, die Menge der Verbindung ein, die mit diesem Verfahren hergestellt werden können. Deshalb besteht Bedarf nach einem Alternativerfahren zur Herstellung der Imidazolzwischenprodukte im industriellen Maßstab.
- Eine weitere Herausforderung bei der Entwicklung eines Alternativverfahrens ist die Tatsache, daß die regiospezifische Synthese von N-substituierten Imidazolen kein einfacher Vorgang ist. Es gibt wenige Synthesen, die ausschließlich eine 1,2,5-Substitution am Imidazolring bilden.
- US-A-4,482,723 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von mit 4-Acetyl-2- substituierten Imidazolen und in diesem Verfahren verwendete neuartige Zwischenprodukte.
- Wir haben jetzt herausgefunden, daß die substituierten 5-Formylimidazolzwischenprodukte dadurch hergestellt werden können, daß man einen 2-Halogen-2- propenal-3-alkylether, -3-alkylthioether, oder ein -3-amin mit einer N-(1-Iminoalkyl)aminoalkylarylverbindung zur Umsetzung bringt, wodurch diese Zwischenprodukte effizient in großer Ausbeute und mit hoher Reinheit erhalten werden. Die Effizienz des Verfahrens und die Qualität und Ausbeuten der Imidazolzwischenprodukte sind besonders wichtig, wenn es um die Herstellung von Verbindungen im großen Maßstab für den therapeutischen Einsatz geht.
- Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit:
- in der
- R¹ Wasserstoff, Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl ist, wobei jede Gruppe unsubstituiert oder durch einen bis drei aus Cl, Br, F, I, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Nitro, A-CO&sub2;R&sup6;, Tetrazol-5-yl, SO&sub2;NHR&sup6;, NHSO&sub2;R&sup6;, SO&sub3;H, CONR&sup6;R&sup6;, CN, SO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, SC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, PO(OR&sup6;)&sub2;, NR&sup6;R&sup6;, NR&sup6;CHO, NR&sup6;COC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, NR&sup6;CON(R&sup6;)&sub2;, NR&sup6;COW, W und SO&sub2; W ausgewählten Substituenten substituiert ist;
- R² Wasserstoff, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkynyl, C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkyl oder (CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub8;-Phenyl ist, das unsubstituiert oder mit einem bis drei aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Nitro, Cl, Br, F, I, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, NR&sup6;R&sup6;, CO&sub2;R&sup6;, CN, CONR&sup6;R&sup6;, W, Tetrazol-5-yl, NR&sup6;COC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, NR&sup6;COW, SC&sub1;-C&sub6;- Alkyl, SO&sub2; W oder SO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ausgewählten Substituenten substituiert ist;
- W für CqF2q+1 steht, wobei q für 1 bis 3 steht;
- A für -(CH&sub2;)n-, -CH=CH-, -O(CR&sup4;R&sup5;)m oder oder -S(CR&sup4;R&sup5;)m steht;
- jeder Rest R&sup4;, R&sup5; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl (unsubstituiert oder mit Phenyl, Biphenyl, Naphthyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl substituiert), Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl (die jeweils unsubstituiert oder mit einem bis drei aus Cl, Br, I, F, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (Alkenyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen)-CH&sub2;, (Alkinyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen)-CH&sub2;, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, NO&sub2;, CF&sub3;, CO&sub2;R&sup6; oder OH ausgewählten Substituenten substituiert sind), C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkyl oder Phenyl(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl), das unsubstituiert oder mit Phenyl substituiert ist, bedeutet;
- jeder Rest R&sup6; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder (CH&sub2;)n- Phenyl ist;
- jedes n unabhängig voneinander 0 bis 4 ist und
- jedes m unabhängig voneinander 1 bis 4 ist,
- oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
- in der R¹, R und n die gleiche Bedeutung haben wie vorstehend für die Formel (I) definiert
- mit einer Verbindung der Formel (III)
- in der X für Cl, Br, F oder I steht und
- Y für -OR³, -SR³ oder -N(R³)&sub2; steht, wobei R³ ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist,
- unter basischen Bedingungen und in einem Lösungsmittel anschließend ggfs. die Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
- Vorzugsweise kann das Verfahren dazu verwendet werden, Verbindungen der Formel (I) herzustellen, in denen
- R¹ Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl ist, wobei jede Gruppe unsubstituiert oder mit einem bis drei aus Cl, Br, F, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Nitro, CO&sub2;R&sup6;, -OCR&sup4;R&sup5;CO&sub2;R&sup6;, Tetrazol-5-yl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, CN oder SO&sub2;NHR&sup6; ausgewählten Substituenten substituiert ist,
- n für 1 oder 2 steht und
- R² für C&sub2;-C&sub8;-Alkyl steht.
- Es wird darauf hingewiesen, daß die hier verwendeten Begriffe Alkyl, Alkenyl, Alkoxy und Alkinyl Kohlenstoffketten bezeichnen, die verzweigt oder unverzweigt sind und deren Kettenlänge durch die dem Begriff vorangestellte Beschreibung festgelegt wird. Außerdem bedeutet der Begriff Alkylaryl -(CH&sub2;)nR¹, worin R¹ und n die gleiche Definition haben wie für die Verbindungen der Formel (I).
- Insbesondere kann das Verfahren dazu eingesetzt werden, Verbindungen der Formel (I) herzustellen, in denen R¹ Phenyl oder Naphthyl ist, das mit CO&sub2;R&sup6;, bevorzugt CO&sub2;H, substituiert ist, n für 1 steht und R² für C&sub2;-C&sub8;-Alkyl, vorzugsweise n-Butyl steht. Vor allem kann das Verfahren dazu eingesetzt werden, 4-[(2-n- Butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]benzoesäure und 4-[(2-n-Butyl-5- formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]naphthoesäure herzustellen.
- Geeigneterweise wird die Reaktion an Verbindungen der Formel (II) durchgeführt, in der R¹, R² und n so beschaffen sind, wie im Zielprodukt der Formel (I) erwünscht. Vorzugsweise wird das Verfahren mit Verbindungen der Formel (II) durchgeführt, in denen R¹ für Phenyl oder Naphthyl, das mit CO&sub2;R&sup6;, vorzugsweise CO&sub2;H substituiert ist steht, n für 1 steht und R² für C&sub2;-C&sub8;-Alkyl steht, bevorzugt n-Butyl.
- Geeigneterweise wird die Reaktion an Verbindungen der Formel (III) durchgeführt, in der X für Cl, Br, F oder I, bevorzugt Br steht, und Y für -O-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, bevorzugt Isopropyloxy steht.
- Vorzugsweise erfolgt die Reaktion durch Umsetzung eines 2-Halogen-2-propenal- 3-alkylethers, wie 2-Brom-3-(1-methylethoxy)-2-propenal, mit einer N-(1-Iminoalkyl)aminoalkylarylverbindung, wie N-(1-Iminopentyl)-4-(aminomethyl)benzoesäure oder N-(1-Iminopentyl)-4-(aminomethyl)napthoesäure, in Gegenwart einer Base, wie einer anorganischen Base, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumhydroxid, vorzugsweise Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel wie einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, z. B. Wasser und Tetrahydrofuran, Wasser und Acetonitril oder Wasser und Chloroform, das 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan (18-Crown-6) enthält, vorzugsweise Wasser und Tetrahydrofuran. Geeigneterweise wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 10 und etwa 80ºC, vorzugsweise zwischen etwa 25 und etwa 65ºC durchgeführt.
- Alternativ wird die Reaktion in Gegenwart einer organischen Base und in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Beispielsweise wird ein 2-Halogen-2- propenal-3-alkylether, wie 2-Brom-3-(1-methylethoxy)-2-propenal, mit einer N- (1-Iminoalkyl)aminoalkylarylverbindung, wie N-(1-iminopentyl)-4-(aminomethyl)benzoesäure-ethylester oder N-(1-iminopentyl)-4-(aminomethyl)naphthoesäure-ethlyester, in Gegenwart einer organischen Base, z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Dimethylaminopyridin, vorzugsweise Triethylamin, in einem organischen Lösungsmittel, wie chlorierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Chloroform, Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, vorzugsweise Chloroform, durchgeführt. Geeigneterweise wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 10 und etwa 80ºC, bevorzugt zwischen etwa 25 und etwa 65ºC durchgeführt.
- Alternativ wird die Reaktion unter Verwendung der N-(1-Iminoalkyl)aminoalkylarylverbindungen der Formel (II) als Basis durchgeführt. Beispielsweise wird ein 2-Halogen-2-propenal-3-alkylether, wie 2-Brom-3-(1-methylethoxy)-2-propenal, mit einer N-(1-Iminoalkyl)aminoalkylarylverbindung, wie N-(1-iminopentyl)-4- (aminomethyl)benzoesäure oder N-(1-iminopentyl)-4-(aminomethyl)naphthoesäure-ethylester, in Gegenwart einer katalytischen Menge Essigsäure in einem organischen Lösungsmittel wie chlorierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Chloroform, Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, vorzugsweise Chloroform, durchgeführt.
- Geeigneterweise wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 10 und etwa 80ºC, bevorzugt zwischen etwa 25 und etwa 65ºC durchgeführt.
- Die N-(1-Iminoalkyl)aminoalkylaryl-Ausgangsverbindungen der Formel (II) werden durch Umsetzung eines Alkylalkylimidats, R²C(=NH)-O-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, z. B. Methylvalerimidat, mit einer Aminoalkylarylverbindung, wie 4-(Aminomethyl)- benzoesäure hergestellt.
- Die 2-Halogen-2-propenalalkylether-Ausgangsverbindungen der Formel (III) werden durch Halogenieren und Entfernung der Schutzgruppen von Malonaldehydbisdialkylacetal und anschließender O-Alkylierung des 2-Halogenmalonaldehyd-Zwischenprodukts hergestellt.
- Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel veranschaulicht. Dieses soll den vorstehend definierten Rahmen sowie die folgenden Ansprüche in keiner Weise einschränken.
- Ein 10-Gallonen-Festreaktor mit Glasauskleidung wurde mit 7,0 kg (84,6 Mol) Valeronitril und 2,96 kg (92,2 Mol, 1,1 Äqu.) Methanol beschickt. Die Lösung wurde unter Kühlen auf etwa 5ºC unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Ein Strom Chlorwasserstoffgas aus einem Gaszylinder wurde unterhalb der Oberfläche des Gemischs mit einer solchen Geschwindigkeit in die Lösung einperlen gelassen, daß die Reaktionstemperatur 15ºC nicht überstieg. Nach etwa 1 Stunde waren 3,67 kg (101 Mol, 1,19 Äqu.) Chlorwasserstoff aus dem Gaszylinder abgegeben worden, und man beendete die Zugabe. Dann rührte man bei 0ºC noch 18 Stunden weiter. Man fügte der Suspension tert-Butylmethylether (9,7 kg) zu und rührte 3 Stunden bei 0ºC weiter. Anschließend wurde die Aufschlämmung unter einer Stickstoffatmosphäre zentrifugiert. Nach Trocknen über Nacht unter Stickstoff und mehrere Stunden unter verringertem Druck bei Umgebungstemperatur wog das Produkt 9,66 kg (76% Ausbeute, nicht auf Reinheit korrigiert) und hatte einen Schmelzpunkt von 91 bis 92ºC. Das rohe Produkt war hygroskopisch und wurde in versiegelten Flaschen unter Stickstoff bei -5ºC gelagert.
- Ein 22-Liter-Dreihals-Rundbodenkolben, der mit einem luftgetriebenen mechanischen Rührwerk ausgerüstet war, wurde unter eine Stickstoffatmosphäre gestellt. Das Gefäß wurde mit Methylvalerimidathydrochlorid (2,5 kg, 16 Mol) und Dimethylformamid (9,21) beschickt. Man befestigte ein Thermometer daran und kühlte die Suspension mit einem Kühlbad auf 0 bis 15ºC ab. Man setzte der Reaktion Triethylamin (2,3 l) mit solcher Geschwindigkeit zu, daß die Innentemperatur 25ºC nicht überstieg. Dann hörte man auf zu kühlen und rührte die Reaktion eine Stunde. Das Reaktionsgemisch wurde unter Verwendung eines Büchner-Trichters und eines Glasballons (20 l) vakuumfiltriert. Der Filterkuchen wurde mit zusätzlichem Dimethylformamid (1,0 l) gewaschen und 15 Minuten mit Gebläseluft getrocknet. Die kombinierten Filtrate hob man auf. Dann stellte man noch einen sauberen 22-Liter-Dreihals-Rundbodenkolben mit der gleichen Ausrüstung wie vorstehend unter Stickstoff und beschickte das Gefäß mit den kombinierten Filtraten aus vorstehenden Reaktionen und dann mit Triethylamin (1,6 l) und 4-(Aminomethyl)benzoesäure (1,7 kg, 11,5 Mol). Man befestigte das Thermometer und erwärmte die Suspension mit einem Heizmantel und einer Temperatursteuerungsvorrichtung auf eine Innentemperatur von 65ºC. Das Erwärmen wurde 20 Stunden fortgesetzt. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert. Man erhielt 2,5 kg Produkt; 92% unkorrigierte Ausbeute.
- Ein 12-Liter-Dreihals-Rundbodenkolben wurde mit einem luftgetriebenen mechanischen Rührwerk mit Stange, Paddel, Adapter und Thermometer ausgerüstet und mit 2,75 l Wasser und 110 ml 12 N-Salzsäure (1,32 Mol) beschickt. In den Zugabetrichter gab man 2,5 kg Malonaldehydbis(dimethylacetal) (15,24 Mol), das dann auf einmal zu dem gerührten wäßrigen Gemisch gegeben wurde. Man rührte noch 30 Minuten weiter, bis eine klare Lösung entstand. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit einem Eiswasserbad auf 5ºC gekühlt. Ein 1 Liter Zugabetrichter wurde mit 790 ml Brom (15,34 Mol) beschickt und dem Reaktionsgemisch mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur 25ºC nicht überstieg (ungefähr 30 Minuten). Man nahm das Kühlbad weg und rührte das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Umgebungstemperatur. Das Reaktionsgemisch war zu diesem Zeitpunkt farblos bis leicht gelb. Die Lösung wurde in einen 10-Liter-Rundboden kolben umgefüllt und auf dem Rotationsverdampfer bei Aspiratordruck (Wasserbad 40ºC) auf ungefähr die Hälfte des ursprünglichen Volumens kondensiert. Die Reaktionssuspension wurde vom Rotationsverdampfer genommen und 18 Stunden bei 10ºC gekühlt. Unter Verwendung eines Büchner-Tischtrichters und eines Glasballons (20 l) wurde die resultierende Aufschlämmung vakuumfiltriert. Der Feststoff wurde mit 50%igem wäßrigen Methanol (0,501) gewaschen und mit einem Gebläse zwei Stunden getrocknet. Die Stammflüssigkeit wurde zurück in den 10-Liter-Rundbodenkolben geführt und auf etwa die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens konzentriert. Dann wurde der Kolben vom Rotationsverdampfer genommen und 18 Stunden gekühlt (10ºC). Dabei trat weiterer Feststoff zutage (331 g). Das kombinierte getrocknete Produkt wurde zur Lagerung in Glasgefäße gefüllt, um Kontakt mit Metall zu vermeiden, und unter Kühlen gelagert. Dieses Material wurde unverändert verwendet (2,0 kg, 86% unkorrigierte Ausbeute).
- Unter leichtem Rühren wurde ein 20-Gallonen-Reaktorsystem mit Cyclohexan (29,121), 2-Brommalonaldehyd (2,33 kg), p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (43,94 g) und 2-Propanol (4,65 l) beschickt. Der Reaktorinhalt wurde erhitzt, damit das Destillat unter atmosphärischem Druck (Manteltemperatur 95ºC, Verfahrenstemperatur 66,4ºC) entfernt werden konnte. Über den Kühlturm entfernte man insgesamt 161 Destillat aus der Reaktion. Das entspricht ungefähr 47% des Gesamtvolumens von Cyclohexan/2-Propanol (33,77 l), das aus dem Reaktor entfernt wurde. Die Reaktionslösung wurde auf nahezu Umgebungstemperatur abgekühlt und bei 40ºC in ein 10-Gallonen-Reaktorsystem umgefüllt. Weitere 6 l Destillat wurden unter Vakuum entfernt (ca. 64 torr, Manteltemperatur 62ºC und Reaktionstemperatur 25ºC). Das mobile dunkelorangefarbene Öl wurde aus dem Gefäß abgezogen, in einen Rotationsverdampferaufnahmekolben umgefüllt und unter Hausvakuum bei etwa 30ºC mit einem Rotationsverdampfer weiter konzentriert. Man entfernte noch etwa 0,2 l Lösungsmittel. Das gesamte erhaltene Produkt wog 3,072 kg (16 Mol, 103% Ausbeute). Das Produkt wurde im nächsten Schritt unverändert verwendet. Dieses Material ist instabil und muß in einem Gefrierschrank (< - 5ºC, unter Stickstoff) aufbewahrt werden. Die Haltbarkeit beträgt etwa 2 Wochen.
- Ein 10-Gallonen-Festreaktor mit Glasauskleidung wurde nacheinander unter Stickstoffgas mit Tetrahydrofuran (17,96 l), N-(1-Iminopentyl)-4-(aminomethyl)- benzoesäure (2,2 kg, 9,4 Mol), Kaliumcarbonat (1,94 kg) und Wasser (2,19 l) beschickt. Dann wurde die Suspension gerührt. 2-Brom-3-(1-methylethoxy)-2- propenal (1,99 kg, 10,3 Mol) wurde unter Verwendung von ungefähr 0,3 l Tetrahydrofuran als Spülung auf einmal zugesetzt. Das gerührte Gemisch wurde bis zum Rückfluß (63ºC) erhitzt und drei Stunden am Rückfluß gekocht. Man gab unter Verwendung von 0,1 l Tetrahydrofuran als Spülung weiteres 2-Brom-3-(1- methylethoxy)-2-propenal (0,36 kg 0,2 Mol) in das Gefäß. Nach 4,0 Stunden Rückfluß gab man unter Verwendung von 0,1 l Tetrahydrofuran als Spülung weiteres 2-Brom-3-(1-methylethoxy)-2-propenal (0,18 kg, 0,1 Mol) in das Gefäß. Nach insgesamt 7,0 Stunden Rückflußzeit wurde die Reaktion auf 25ºC gekühlt und über Nacht unter Rühren stehengelassen. Man setzte dem Gefäß Wasser (3,6 l) zu, um darin vorhandene Feststoffe aufzulösen, und rührte die Lösung 15 Minuten. Die Lösung wurde in einen 20-Gallonen-Festreaktor mit Glasauskleidung umgefüllt. Der ursprüngliche Reaktor wurde mit 0,36 l Wasser gespült, das dann ebenfalls in das 20-Gallonen-Gefäß gegeben wurde. Dieses Gefäß wurde mit Ethylacetat (21,5 l) beschickt und die Suspension 5 Minuten gerührt, ehe man sie sich absetzen ließ. Die dunkle wäßrige alkalische Produktschicht wurde in einen Glasballon (20 l) umgefüllt und dann in ein Gallonengefäß gegeben. Das 20- Gallonen-Gefäß wurde mit Wasser (2,9 l) beschickt und die Suspension 5 Minuten gerührt, ehe man sie sich absetzen ließ. Die untere wäßrige Schicht wurde gesammelt und in das 10-Gallonen-Gefäß gegeben, während die obere Ethylacetatschicht zur Entsorgung gesammelt wurde. Die basische (pH 10,05) wäßrige Lösung wurde mit 6 N Salzsäure (2,51 l) auf einen pH von 5,2 angesäuert und dann in ein 20-Gallonen-Gefäß umgefüllt. Das 10-Gallonen-Gefäß wurde mit Methylenchlorid (26 l) gespült und in das 20-Gallonen-Gefäß gegeben. Man rührte den Inhalt des Gefäßes 10 Minuten und ließ die Schichten sich trennen. Die untere organische Schicht wurde in einen Glasballon (20 l) umgefüllt. Das 20-Gallonen- Gefäß wurde mit 4,3 l Methylenchlorid beschickt und 5 Minuten gerührt. Dann ließ man den Inhalt sich absetzen. Nachdem sich die Phasen getrennt hatten, wurde die untere Phase in einem Glasballon gesammelt. Das Verfahren wurde noch einmal mit 4,3 l Methylenchlorid wiederholt. Die kombinierten Methylenchloridextrakte wurden in ein 10-Gallonen-Gefäß eingebracht und mit Wasser (2,9 l) versetzt. Die Suspension wurde 5 Minuten gerührt und dann absetzen gelassen. Die untete organische Schicht wurde gesammelt und in einen tragbaren 50-Liter- Glastank gefüllt. Unter schnellem Rühren gab man 0,67 kg Magnesiumsulfat und 0,13 kg aktivierte Holzkohle zu und filtrierte die Suspension unter Vakuum durch einen Büchner-Trichter, der Celite® enthielt. Das 10-Gallonen-Gefäß wurde mit der Methylenchloridlösung beschickt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, bis etwa 5 l verblieben. Dann wurde der Reaktor mit 2-Butanon (5,17 l) beschickt und Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, bis das Volumen 4 bis 5 l betrug. Man gab Ethylacetat (13 l) zu und rührte die Suspension 16 Stunden. Zu diesem Zeitpunkt wurde der Feststoff unter Vakuum durch Filtration unter Verwendung eines Büchner-Trichters entfernt. Der gesammelte Feststoff wurde mit einer Mischung aus 2-Butanon und Ethylacetat (10 : 90) gespült und über Nacht unter Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 1.457 g (5,08 Mol, 94,0% Reinheit).
- Selbstverständlich ist die Erfindung nicht auf die vorstehend vorgestellte Ausführungsform beschränkt. Wir behalten uns das Recht auf die vorgestellte Ausführungsform und sämtliche Abwandlungen vor, die in den Rahmen der folgenden Ansprüche fallen.
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
in der
R¹ Wasserstoff, Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl ist, wobei jede Gruppe
unsubstituiert oder durch einen bis drei aus Cl, Br, F, I, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
Nitro, A-CO&sub2;R&sup6;, Tetrazol-5-yl, SO&sub2;NHR&sup6;, NHSO&sub2;R&sup6;, SO&sub3;H, CONR&sup6;R&sup6;,
CN, SO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, SC&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
PO(OR&sup6;)&sub2;, NR&sup6;R&sup6;, NR&sup6;CHO, NR&sup6;COC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, NR&sup6;CON(R&sup6;)&sub2;,
NR&sup6;COW, W und SO&sub2;W ausgewählten Substituenten substituiert ist;
R² Wasserstoff, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkinyl, C&sub3;-C&sub6;-
Cycloalkyl oder (CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub8;-Phenyl ist, das unsubstituiert oder mit einem bis
drei aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Nitro, Cl, Br, F, I, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy,
NR&sup6;R&sup6;, CO&sub2;R&sup6;, CN, CONR&sup6;R&sup6;, W, Tetrazol-5-yl, NR&sup6;COC&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
NR&sup6;COW, SC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, SO&sub2;W oder SO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ausgewählten
Substituenten substituiert ist;
W für CqF2q+1 steht, wobei q für 1 bis 3 steht;
A für -(CH&sub2;)n-, -CH=CH-, -O(CR&sup4;R&sup5;)m oder -S(CR&sup4;R&sup5;)m steht;
jeder Rest R&sup4;, R&sup5; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl
(unsubstituiert oder mit Phenyl, Biphenyl, Naphthyl oder C&sub3;-C&sub6;-
Cycloalkyl substituiert), Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl (die jeweils
unsubstituiert oder mit einem bis drei aus Cl, Br, I, F, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
(Alkenyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen)-CH&sub2;, (Alkinyl mit bis zu 5
Kohlenstoffatomen)-CH&sub2;, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, NO&sub2;, CF&sub3;,
CO&sub2;R&sup6; oder OH ausgewählten Substituenten substituiert sind), C&sub3;-C&sub6;-
Cycloalkyl oder Phenyl(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl), das unsubstituiert oder mit Phenyl
substituiert ist, bedeutet;
jeder Rest R&sup6; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder
(CH&sub2;)n Phenyl ist;
jedes n unabhängig voneinander 0 bis 4 ist und
jedes m unabhängig voneinander 1 bis 4 ist,
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, umfassend die
Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
in der
R¹, R² und n die gleiche Bedeutung haben wie vorstehend für die Formel
(I) definiert
mit einer Verbindung der Formel (III)
in der X für Cl, Br, F oder I steht und
Y für -OR³, -SR³ oder -N(R³)&sub2; steht, wobei R³ ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist,
unter basischen Bedingungen und in einem Lösungsmittel und
anschließend ggfs. die Bildung eines pharmazeutisch verträgliches Salzes.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung, in der
R¹ Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl ist, wobei jede Gruppe unsubstituiert
oder mit einem bis drei aus Cl, Br, F, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Nitro, CO&sub2;R&sup6;,
-OCR&sup4;R&sup5;CO&sub2;R&sup6;, Tetrazol-5-yl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, CN oder
SO&sub2;NHR&sup6; ausgewählten Substituenten substituiert ist,
n für 1 oder 2 steht und
R² für C&sub2;-C&sub6;-Alkyl steht.
3. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung einer Verbindung, in der
R¹ Phenyl oder mit CO&sub2;R&sup6; substituiertes Naphthyl ist;
n für 1 steht und
R² für C&sub2;-C&sub8;-Alkyl steht.
4. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung einer Verbindung, bei der es
sich um 4-[(2-n-Butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]benzoesäure
handelt.
5. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung einer Verbindung, bei der es
sich um 4-[(2-n-Butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]naphthoesäure
handelt.
6. Verfahren nach Anspruch 4 und 5, bei dem die Base Kaliumcarbonat und
das Lösungsmittel Wasser und Tetrahydrofuran ist.
7. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung einer Verbindung, bei der es
sich um
4-[(2-n-Butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]benzesäureethylester handelt.
8. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung einer Verbindung, bei der es
sich um
4-[(2-n-Butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]naphthoesäureethylester handelt.
9. Verfahren nach Anspruch 7 und 8, bei dem die Base Triethylamin und das
Lösungsmittel Chloroform ist.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929220068A GB9220068D0 (en) | 1992-09-23 | 1992-09-23 | Process |
| PCT/US1993/008390 WO1994006776A1 (en) | 1992-09-23 | 1993-09-07 | Process of synthesizing useful intermediates of substituted imidazole compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69327007D1 DE69327007D1 (de) | 1999-12-16 |
| DE69327007T2 true DE69327007T2 (de) | 2000-04-20 |
Family
ID=10722348
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69327007T Expired - Lifetime DE69327007T2 (de) | 1992-09-23 | 1993-09-07 | Verfahren zur synthese nützlicher zwischenprodukte von substituierten imidazolverbindungen |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0662961B1 (de) |
| JP (1) | JPH08501307A (de) |
| KR (1) | KR100297505B1 (de) |
| CN (1) | CN1035613C (de) |
| AP (1) | AP418A (de) |
| AT (1) | ATE186531T1 (de) |
| AU (1) | AU676848B2 (de) |
| BG (1) | BG62328B1 (de) |
| BR (1) | BR9307201A (de) |
| CA (1) | CA2145181C (de) |
| CZ (1) | CZ282281B6 (de) |
| DE (1) | DE69327007T2 (de) |
| DK (1) | DK0662961T3 (de) |
| ES (1) | ES2137999T3 (de) |
| FI (1) | FI113170B (de) |
| GB (1) | GB9220068D0 (de) |
| GR (1) | GR3032015T3 (de) |
| HK (1) | HK1012357A1 (de) |
| HU (1) | HU224071B1 (de) |
| IL (1) | IL107047A (de) |
| MA (1) | MA22980A1 (de) |
| MX (1) | MX9305844A (de) |
| MY (1) | MY110202A (de) |
| NO (1) | NO304688B1 (de) |
| NZ (1) | NZ256223A (de) |
| OA (1) | OA10138A (de) |
| PH (1) | PH31154A (de) |
| PL (1) | PL173450B1 (de) |
| RO (1) | RO113146B1 (de) |
| RU (1) | RU2128174C1 (de) |
| SA (1) | SA93140423B1 (de) |
| SI (1) | SI9300494A (de) |
| SK (1) | SK281227B6 (de) |
| TW (1) | TW409124B (de) |
| UA (1) | UA41903C2 (de) |
| WO (1) | WO1994006776A1 (de) |
| ZA (1) | ZA936962B (de) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9220068D0 (en) * | 1992-09-23 | 1992-11-04 | Smithkline Beecham Corp | Process |
| US5565577A (en) * | 1992-09-23 | 1996-10-15 | Smithkline Beecham Corporation | Process for preparing 1-alkyaryl-2-alkyl-5-formylimidazole |
| JP5245408B2 (ja) | 2005-08-23 | 2013-07-24 | 宇部興産株式会社 | １−置換−５−アシルイミダゾール化合物の製法 |
| KR101472686B1 (ko) * | 2013-07-09 | 2014-12-16 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 |
| CN103435617B (zh) * | 2013-08-22 | 2016-04-27 | 南京华安药业有限公司 | 一种6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲醛的合成方法 |
| CN115894192A (zh) * | 2022-12-05 | 2023-04-04 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 一种2-溴丙二醛的合成方法、应用及2-溴丙二醛 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5671073A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | Imidazole derivative |
| US4482723A (en) * | 1983-04-11 | 1984-11-13 | Pfizer Inc. | Process for preparation of 4-acetyl-2-substituted-imidazoles |
| US4602093A (en) * | 1984-02-08 | 1986-07-22 | Merck & Co., Inc. | Novel substituted imidazoles, their preparation and use |
| DE3811621A1 (de) * | 1988-04-07 | 1989-10-26 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von 1h-imidazol-5-carbon-saeureestern oder -nitrilen und von pyrrol-3,4-carbonsaeureestern oder -nitrilen sowie verwendung der hergestellten verbindungen zur synthese von pilocarpin |
| US5234917A (en) * | 1989-12-29 | 1993-08-10 | Finkelstein Joseph A | Substituted 5-(alkyl)carboxamide imidazoles |
| GB9220068D0 (en) * | 1992-09-23 | 1992-11-04 | Smithkline Beecham Corp | Process |
-
1992
- 1992-09-23 GB GB929220068A patent/GB9220068D0/en active Pending
-
1993
- 1993-09-07 RU RU95108600A patent/RU2128174C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 EP EP93921386A patent/EP0662961B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-07 KR KR1019950701094A patent/KR100297505B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 HU HU9500837A patent/HU224071B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 NZ NZ256223A patent/NZ256223A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 UA UA95048355A patent/UA41903C2/uk unknown
- 1993-09-07 CA CA002145181A patent/CA2145181C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-07 DE DE69327007T patent/DE69327007T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-07 RO RO95-00556A patent/RO113146B1/ro unknown
- 1993-09-07 SK SK373-95A patent/SK281227B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 AU AU48496/93A patent/AU676848B2/en not_active Ceased
- 1993-09-07 ES ES93921386T patent/ES2137999T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-07 DK DK93921386T patent/DK0662961T3/da active
- 1993-09-07 JP JP6508126A patent/JPH08501307A/ja not_active Ceased
- 1993-09-07 CZ CZ95708A patent/CZ282281B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 BR BR9307201A patent/BR9307201A/pt active Search and Examination
- 1993-09-07 AT AT93921386T patent/ATE186531T1/de active
- 1993-09-07 WO PCT/US1993/008390 patent/WO1994006776A1/en active IP Right Grant
- 1993-09-17 PH PH46894A patent/PH31154A/en unknown
- 1993-09-17 AP APAP/P/1993/000565A patent/AP418A/en active
- 1993-09-20 IL IL107047A patent/IL107047A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-20 MY MYPI93001904A patent/MY110202A/en unknown
- 1993-09-21 ZA ZA936962A patent/ZA936962B/xx unknown
- 1993-09-21 MA MA23293A patent/MA22980A1/fr unknown
- 1993-09-22 MX MX9305844A patent/MX9305844A/es unknown
- 1993-09-23 SI SI9300494A patent/SI9300494A/sl not_active IP Right Cessation
- 1993-09-23 CN CN93119602A patent/CN1035613C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-13 TW TW082108450A patent/TW409124B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-18 SA SA93140423A patent/SA93140423B1/ar unknown
-
1995
- 1995-03-20 OA OA60627A patent/OA10138A/en unknown
- 1995-03-21 PL PL93308173A patent/PL173450B1/pl unknown
- 1995-03-22 FI FI951350A patent/FI113170B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 NO NO951082A patent/NO304688B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-03-23 BG BG99520A patent/BG62328B1/bg unknown
-
1998
- 1998-12-15 HK HK98113490A patent/HK1012357A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-30 GR GR990403109T patent/GR3032015T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69226822T2 (de) | Diastereomeres Salz von optisch aktiver Chinolinmevalonsäure | |
| DE69126350T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Chlorothiazolderivaten | |
| DE1967325B2 (de) | Isomere 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxide | |
| DE3042466A1 (de) | N-substituierte (omega) -(2-oxo-4-imidazolin-l-yl)-alkansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| DE3486438T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-(Phenyl)-1-hydroxy-2-amino-3-fluor-propan-Derivaten | |
| EP0089011B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Oxonitrilen | |
| DE69327007T2 (de) | Verfahren zur synthese nützlicher zwischenprodukte von substituierten imidazolverbindungen | |
| DE69706382T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 2,2'-bipyrrolyl-pyrromethen-derivaten (prodigiosine) | |
| DD283603A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten hydroxylaminen | |
| DE69632919T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-chlor-5-chloromethyl-thiazol | |
| DE3742716A1 (de) | Imidazolderivate ii | |
| DE60104704T2 (de) | Verfahren zur herstellung einer substituierten imidazopyridinverbindung | |
| DE69707860T2 (de) | Verfahren zur herstellung von tetrahydroindolizinen | |
| DE69703115T2 (de) | Zwischenprodukte um 2-imidazolin-5onederivate herzustellen. | |
| DE2454856A1 (de) | Verfahren zur herstellung von maleinimiden | |
| EP0760367A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Acylamino-2,2,6,6-tetramethylpiperidinen | |
| DE69332441T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Halogenacetamidderivaten | |
| US5565577A (en) | Process for preparing 1-alkyaryl-2-alkyl-5-formylimidazole | |
| DE69527997T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Isoxazole-3-Carbonsäure | |
| DE2661028C2 (de) | ||
| EP0152598B1 (de) | Cyanomethyl-(2-cyano-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amin, seine Verwendung zur Herstellung von 1-(3-Hydroxy-propyl)-1,4-diazepan und 1,4 Bis-[3-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-propyl]-diazepan | |
| DD285349A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten pyridylalkylketonen | |
| DE3884482T2 (de) | Thiapentanamid-Derivate. | |
| DE69127238T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pyrido[1,2-a]pyrimidinderivaten | |
| DE2707404C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dehydropenicillinen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition |