HU224071B1 - Eljárás helyettesített imidazolszármazékok előállítására - Google Patents
Eljárás helyettesített imidazolszármazékok előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU224071B1 HU224071B1 HU9500837A HU9500837A HU224071B1 HU 224071 B1 HU224071 B1 HU 224071B1 HU 9500837 A HU9500837 A HU 9500837A HU 9500837 A HU9500837 A HU 9500837A HU 224071 B1 HU224071 B1 HU 224071B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- preparation
- methyl
- butyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Abstract
A találmány tárgyát az (I) általános képletű 1-aril-alkil-2-alkil-5-formil-imidazol-származékok és gyógyászati szempontból elfogadhatósóik előállítása képezi – a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy–CO2R6 általános képletű csoporttal helyettesített fenil- vagynaftilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport. Atalálmány szerinti eljárás abban áll, hogy egy (II) általános képletűvegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel bázikus körülményekmellett oldószerben reagáltatnak, és kívánt esetben a kapott terméketgyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítják. A (II) és (III)általános képletekben R1 és R2 jelentése az előzőekben megadott, Xjelentése klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, és Y jelentése –OR3, –SR3vagy –N(R3)2 általános képletű csoport, ahol R3 jelentésealkilcsoport. A találmány szerint előállított vegyületek angiotenzinII receptor antagonista hatású helyettesített imidazolszármazékokszintézisének hasznos köztitermékei.
Description
A leírás terjedelme 6 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 224 071 Β1
A találmány tárgya eljárás helyettesített imidazolszármazékok szintézisének hasznos köztitermékei előállítására. Ezeket a vegyületeket az EP 0403159 számú szabadalmi leírásban angiotenzin II receptor antagonistákként írják le, amelyek magas vérnyomás, pangásos szívelégtelenség, veseelégtelenség és glaukóma kezelésében hasznosak.
A találmány háttere
Az US 4 482 723 számú anterioritásban javított eljárást ismertetnek 4-acetil-2-helyettesített-imidazol-származékok előállítására a nitrogénatomon helyettesítőt nem hordozó amidin és 2-halogén-2-acetilalkenil-3-alkil-tioéter kiindulási anyagokból.
Az EP 0403159 számú szabadalmi leírásban eljárást írnak le imidazol-köztitermékek előállítására, amely eljárás magában foglalja egy alkil-alkil-imidátnak egy dihidroxi-acetonnal való nagynyomású folyékony ammóniakondenzációját, amelynek révén 2-alkil-5-hidroxi-metil-imidazol-származékokat nyernek. Ezt követően N-aril-alkilezéssel és oxidálással nyerik az 1 -aril-alkil-2-alkil-5-formil-imidazolokat. Bár ezzel az eljárással előállítják a leírt, angiotenzin II receptor antagonista hatású imidazolszármazékok előállításához szükséges kulcs-imidazol-köztitermékeket, a nagynyomású lépés azonban korlátozza a terméknek ezzel az eljárással előállítható mennyiségét. Ezért a kereskedelmi léptékű gyártáshoz az imidazol-köztitermékek előállítására egy másik eljárás szükséges.
Az alternatív eljárás kifejlesztésének további kiváltó oka az, hogy az N-helyettesített imidazolok térfajlagos szintézise nem egy egyszerű művelet. Kevés olyan szintézis létezik, amely kizárólag az 1,2,5-helyettesítés képződését eredményezi az imidazolgyűrűn.
Arra a felismerésre jutottunk, hogy az 5-formilimidazol-köztitermékek előállíthatok egy 2-halogén2-propenal-3-alkil-éternek, -3-alkil-tioéternek vagy -3aminnak egy N-(1-imino-alkil)-amino-alkil-aril-származékkal való reagáltatásával, így a köztitermék nagy hozammal és igen jó tisztasággal nyerhető. Az eljárás hatékonysága, az imidazol-köztitermék mennyisége és hozama különösen fontosak, ha a vegyületeket terápiás alkalmazásra nagy léptékben állítjuk elő.
A találmány leírása
A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás képezi - a képletben
R1 jelentése -CO2R6 általános képletű csoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport;
R2 jelentése 2-8 szénatomos alkilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH2)n-fenil-csoport és n értéke 0-4;
valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói -, az eljárás abban áll, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R1 és R2 jelentése az (I) általános képletre megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben
X jelentése klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, és
Y jelentése -OR3, -SR3 vagy -N(R3)2 csoport, ahol R3jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport-, a reagáltatást bázikus körülmények között oldószerben végezzük, majd kívánt esetben gyógyászati szempontból elfogadható sót képzünk.
Megjegyezzük, hogy amint azt itt használjuk, az alkil és alkenil megjelöléseken egyenes vagy elágazó szénláncú vegyületeket értünk, amelyek lánchossza megjelölésként a csoportnév előtt szerepel. Az aril-alkil megjelölés -(CH2)R1 csoportot jelöl, ahol R1 jelentése az (I) általános képletre megadott.
A találmány alkalmazható az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 jelentése -CO2R6 csoporttal, előnyösen -CO2H csoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport, és R2 jelentése 2-8 szénatomos alkilcsoport, előnyösen n-butil-csoport. Legfőképpen alkalmas az eljárás a 4-[(2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1-il)-metil]-benzoesav és 4-[(2n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1-il)-metil]-naftoesav előállítására.
A reakciót olyan (II) általános képletű vegyületek alkalmazásával hajtjuk végre, amelyekben az R1 és R2 helyettesítő jelentése az (I) általános képletű termékben kívánt jelentés. Az eljárást olyan (II) általános képletű vegyületekkel valósítjuk meg, amelyekben R1 jelentése -CO2R6 csoporttal, előnyösen -CO2H csoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport, és R2 jelentése 2-8 szénatomos alkilcsoport, előnyösen n-butil-csoport.
Célszerűen a reagáltatást olyan (III) általános képletű vegyületekkel valósítjuk meg, amelyekben X jelentése klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, előnyösen brómatom, és Y jelentése -0-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, előnyösen izopropil-oxi-csoport.
Előnyösen a reagáltatást 2-halogén-2-propenal-3alkil-éter, például 2-bróm-3-(1-metil-etoxi)-2-propenal és egy N-(1-imino-alkil)-amino-alkil-aril-vegyület, például N-(1-imino-pentil)-4-(amino-metil)-benzoesav vagy N-(1-imino-pentil)-4-(amino-metil)-naftoesav reagáltatásával valósítjuk meg egy bázis, például egy szervetlen bázis, például nátrium- vagy kálium-karbonát vagy nátrium- vagy kálium-hidroxid, előnyösen kálium-karbonát jelenlétében, oldószerben, például víz és szerves oldószer elegyében, például víz és tetrahidrofurán, víz és acetonitril vagy víz és kloroform elegyében, amely 1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklo-oktadekánt (18-korona-6) tartalmaz, előnyösen víz és tetrahidrofurán elegyét alkalmazzuk. Célszerűen a reagáltatást mintegy 10 °C és mintegy 80 °C közötti, előnyösen mintegy 25 °C és mintegy 65 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg.
Más megoldás szerint a reagáltatást végrehajthatjuk egy szerves bázis jelenlétében és szerves oldószerben, például egy 2-halogén-2-propenal-3-alkil-étert, például 2-bróm-3-(1-metil-etoxi)-2-propenalt reagáltatunk egy N-(1-imino-alkil)-amino-alkil-aril-vegyülettel, például etil-N-(1-imino-pentil)-4-(amino-metil)-benzoáttal vagy etil-N-(1-imino-pentil)-4-(amino-metil)naftoáttal egy szerves bázis, például trietil-amin, diizopropil-etil-amin vagy dimetil-amino-piridin, előnyösen trietil-amin jelenlétében, egy szerves oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, például kloroformban, diklór-metánban vagy 1,2-diklór-etánban, előnyösen
HU 224 071 Β1 kloroformban. Célszerűen a reagáltatást mintegy 10 °C és mintegy 80 °C közötti, előnyösen mintegy 25 °C és mintegy 65 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Más megoldás szerint a reagáltatást végezhetjük a (II) általános képletű N-(1-imino-alkil)-amino-alkil-aril-vegyületeknek bázisként való alkalmazásával. Például egy 2-halogén-2-propenal-3-alkil-étert, például 2-bróm-3(1-metil-etoxi)-2-propenalt reagáltatunk egy N-(1-imino-alkil)-amino-alkil-aril-vegyülettel, például etil-N-(1-imino-pentil)-4-(amino-metil)-benzoáttal vagy etil-N-(1-imino-pentil)-4-(amino-metil)-naftoáttal katalitikus mennyiségű ecetsav jelenlétében egy szerves oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, például kloroformban, diklór-metánban vagy 1,2-diklór-etánban, előnyösen kloroformban. Célszerűen a reagáltatást mintegy 10 °C és mintegy 80 °C közötti, előnyösen mintegy 25 °C és mintegy 65 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A kiindulási vegyületül szolgáló (II) általános képletű N-(1-imino-alkil)-amino-alkil-aril-származékokat egy R2C(=NH)-O-(1-6 szénatomos alkilcsoport) általános képletű alkil-alkil-imidát, például metil-valerimidát és egy amino-alkil-aril-származék, például 4-(amino-metil)-benzoesav reagáltatásával állítjuk elő.
A kiindulási anyagul szolgáló (III) általános képletű 2-halogén-2-propenal-alkil-éter-származékokat malonaldehid-bisz(dialkil-acetál) halogénezésével, majd a védőcsoport eltávolításával, és ezt követően a 2-halogén-malonaldehid-köztitermék O-alkilezésével állítjuk elő.
A következőkben a találmányt példában mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa
4-[(2-n-Butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)-metil]benzoesav előállítása
i) Metil-valerimidál-hidrogén-klorid előállítása
Egy 37,85 literes üvegbélésű rögzített reaktorba 7,0 kg, 84,6 mól valeronitrilt és 2,96 kg, 92,2 mól, 1,1 ekvivalens metanolt töltünk. Az oldatot mintegy 5 °C hőmérsékletre hűtve nitrogéngáz-atmoszférában keverjük. Egy gázhengerből hidrogén-klorid-gázáramot buborékoltatunk az oldatba az elegy felszíne alá olyan sebességgel, hogy a reakció-hőmérséklet ne haladja meg a 15 °C értéket. Mintegy 1 óra elteltével 3,67 kg, 101 mól, 1,19 ekvivalens hidrogén-kloridot adagolunk a gázhengerből, és az adagolást befejezzük. A keverést 0 °C hőmérsékleten további 18 órán át folytatjuk. Ezután a szuszpenzióhoz 9,7 kg terc-butil-metil-étert adunk, és a keverést 0 °C hőmérsékleten 3 órán át folytatjuk. Az elegyet ezután nitrogéngáz-atmoszférában centrifugáljuk, éjszakán át nitrogéngáz-atmoszférában, majd néhány órán át vákuumban környezeti hőmérsékleten szárítjuk, így 76%-os hozammal (a tisztaság tekintetében korrigálatlan) 9,66 kg terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 91-92 °C. A nyersterméket higroszkópos, lezárt palackokban tároljuk nitrogéngáz-atmoszférában -5 °C hőmérsékleten.
ii) N-(1-lmino-pentil)-4-(amino-rnetil)-benzoesav előállítása
Egy 22 literes, léghajtású mechanikus keverővei ellátott háromnyakú gömblombikot nitrogéngáz-atmoszféra alá helyezünk. 2,5 kg, 16 mól metil-valerimidát-hidrogén-kloridot és 9,2 liter dimetil-formamidot töltünk bele. Hőmérőt csatlakoztatunk rá, és a szuszpenziót 0 és 15 °C közé hűtjük hűtőfürdővel. A reakcióelegyhez 2,3 liter trietil-amint adunk olyan sebességgel, hogy belső hőmérséklete ne haladja meg a 25 °C értéket. Ezután a hűtést leállítjuk, és a reakcióelegyet további 1 órán át keverjük. Az elegyet egy Büchner-tölcsér és egy 20 literes ballon alkalmazásával vákuummal szűrjük. A szűrőpogácsát további 1,0 liter dimetil-formamiddal mossuk, és 15 percig levegőt szívatunk át rajta. Az egyesített szűrleteket félretesszük. Egy másik tiszta 22 literes háromnyakú gömblombikot az előzőek szerint felszerelünk, és nitrogéngáz-atmoszféra alá helyezünk. A lombikba a fenti egyesített szűrleteket betöltjük, majd 1,6 liter trietil-amint és 1,7 kg, 11,5 mól 4-(amino-metil)-benzoesavat adunk hozzá. A lombikot hőmérővel látjuk el, és a szuszpenziót 65 °C belső hőmérsékletre melegítjük fűtőköpennyel és hőmérséklet-szabályozó alkalmazásával. A melegítést 20 órán át folytatjuk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, és szűrjük. így 92%-os hozammal (korrigálatlan) 2,5 kg terméket nyerünk.
iii) 2-Bróm-malonaldehid előállítása
Egy 12 literes, háromnyakú, lapáttal, tengellyel és adapterrel ellátott léghajtású mechanikus keverővei és hőmérővel ellátott gömblombikba 2,75 liter vizet és 110 ml, 1,32 mól 12 n hidrogén-kloridot töltünk. Az adagolótölcsérbe 2,5 kg, 15,24 mól malonaldehid-bisz(dimetil-acetál)-t töltünk, és ezt a vizes elegyhez keverés közben egy részletben adjuk hozzá. A keverést 30 percig folytatjuk, tiszta oldatot nyerünk. Az elegyet ezután jeges vízfürdőben 5 QC hőmérsékletre hűtjük. Egy 1 literes adagolótölcsérbe 790 ml, 15,34 mól brómot töltünk, és ezt a reakcióelegyhez adjuk olyan sebességgel, hogy annak hőmérséklete ne haladja meg a 25 °C értéket (mintegy 30 perc). A hűtőfürdőt eltávolítjuk, az elegyet szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük, erre az időre a reakcióelegy színtelen és halványsárga közötti színű. Az oldatot 10 literes gömblombikba visszük át, és rotációs bepárlón, vízsugárszivattyúval létrehozott vákuumban, 40 °C hőmérsékletű vízfürdőben eredeti térfogatának mintegy felére pároljuk be. Ezután a szuszpenziót a rotációs bepárlóból eltávolítjuk, és 18 órán át 10 °C hőmérsékleten tartjuk. A kapott zagyot Büchner-tölcsér és 20 literes ballon alkalmazásával vákuumban szűrjük. A szilárd anyagot 0,50 liter 50%-os vizes metanollal mossuk, és levegő átszívatásával 2 órán át szárítjuk. Az anyalúgot visszavisszük a 10 literes gömblombikba, és eredeti térfogatának mintegy felére pároljuk be. A lombikot a rotációs bepárlóról eltávolítjuk, majd 10 °C hőmérsékleten tartjuk 18 órán át, ahol további 331 g szilárd anyag képződik. Az egyesített szárított termékeket üvegedényben tároljuk, hogy fémmel való szennyeződését elkerüljük, a tárolást hűtve végezzük. A kapott 2,0 kg terméket ebben az állapotában használjuk fel. A hozam 86% (korrigálatlan).
iv) 2-Bróm-3-(1-metil-etoxi)-2-propenal előállítása
Egy 75,71 literes reaktorrendszerbe enyhe keverés mellett betáplálunk 29,12 liter ciklohexánt, 2,33 kg
HU 224 071 Β1
2-bróm-malonaldehidet, 43,94 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot és 4,65 liter 2-propanolt. A reaktor tartalmát annyira fűtjük fel, hogy légköri nyomáson desztilláljon (köpenyhőmérséklet 95 °C, az eljárás hőmérséklete 66,4 °C). Összesen 16 liter desztillátumot távolítunk el a reakcióelegyből hűtőtornyon át. Ez a reaktorból eltávolítandó 33,77 liter ciklohexán/2-propanol össztérfogatnak mintegy 47%-át teszi ki. A reakcióoldatot ezután közel szobahőmérsékletre hűtjük, és 40 °C hőmérsékleten 37,85 literes reaktorrendszerbe visszük át. További 6 liter desztillátumot távolítunk el vákuumban (mintegy 8,2 kPa, köpenyhőmérséklet 62 °C, reakció-hőmérséklet 25 °C). A jól mozgó sötétnarancs olajfrakciót leengedjük a tartályból, és rotációs bepárló lombikjába visszük, majd mintegy 30 °C hőmérsékleten, házi vákuumban rotációs bepárlón bepároljuk. Mintegy 0,2 liter további oldószert távolítunk el, az össztermék 3,072 kg (16 mól, a hozam 103%). A terméket a kapott állapotában használjuk fel a következő lépésben. Ez az anyag nem stabil, hűtve kell tárolni (-5 °C alatti hőmérsékleten, nitrogéngáz-atmoszférában). A termék tárolhatósági ideje mintegy 2 hét.
v) 4-[(2-Butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)-metil]benzoesav előállítása
Egy 37,85 literes üvegbélésű rögzített reaktorba egymást követően nitrogéngáz-atmoszféra alatt beadagolunk 17,96 liter tetrahidrofüránt, 2,2 kg, 9,4 mól N-(1-imino-pentil)-4-(amino-metil)-benzoesavat, 1,94 kg kálium-karbonátot és 2,19 liter vizet. A szuszpenziót ezután keverjük. Egy részletben hozzáadunk 1,99 kg, 10,3 mól 2-bróm-3-(1-metil-etoxi)-2-propenalt, amelyet mintegy 0,3 liter tetrahidrofuránnal öblítünk utána. Az elegyet keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk (63 °C). A visszafolyató hűtő alatt végzett forralást még 3 órán át folytatjuk, majd az elegyhez további 0,36 kg, 0,2 mól 2-bróm-3-(1-metil-etoxi)-2-propenalt adunk, amit 0,1 liter tetrahidrofuránnal öblítünk utána. Újabb 4,0 órán át végezzük a visszafolyató hűtő alatt történő forralást, és további 0,18 kg, 0,1 mól 2-bróm-3-(1-metil-etoxi)-2-propenalt adunk az elegyhez, öblítésre 0,1 liter tetrahidrofüránt alkalmazunk. Összesen 7,0 órán át végzünk visszafolyató hütő alatt forralást, majd a reakcióelegyet 25 °C hőmérsékletre hűtjük, és éjszakán át keverjük. Ezután 3,6 liter vizet adunk az edénybe a jelen lévő szilárd anyagok oldására, és az oldatot 15 percig keverjük, majd egy 75,71 literes üvegbélésű rögzített reaktorba visszük át. Az eredeti reaktort 0,36 liter vízzel öblítjük, és az öblítővizet is a reakcióelegyhez adjuk. Az elegyhez 21,5 liter etil-acetátot adunk, és a szuszpenziót 5 percig keverjük, majd ülepedni hagyjuk. A sötét, vizes-lúgos termékfázist egy 20 literes ballonba visszük át, majd egy 75,71 literes tartályba visszük. A 75,71 literes tartályba
2,9 liter vizet töltünk, és a szuszpenziót 5 percig keverjük, majd ülepedni hagyjuk. Az alsó vizes fázist összegyűjtjük, és a 37,85 literes tartályba visszük, míg a felső, etil-acetátos fázist elöntjük. A bázikus (pH=10,05) vizes oldatot 2,51 liter 6 n hidrogén-kloriddal pH=5,2-re savanyítjuk, majd egy 75,71 literes tartályba visszük át. A 37,85 literes tartályt 26 liter metilén-kloriddal öblítjük, és az öblítőfolyadékot a 75,71 literes tartályba töltjük. A tartály tartalmát további 10 percig keverjük, majd a fázisokat hagyjuk szétválni. Az alsó, szerves fázist egy 20 literes ballonba visszük. A 75,71 literes tartályba 4,3 liter metilén-kloridot töltünk, és 5 percig keverjük, majd ülepedni hagyjuk. A fázisokat elválasztjuk, az alsó fázist egy ballonban gyűjtjük. Az eljárást 4,3 liter metilén-klorid alkalmazásával még egyszer megismételjük. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat egy 37,85 literes tartályba visszük, és 2,9 liter vizet adunk hozzá. A szuszpenziót 5 percig keverjük, majd ülepedni hagyjuk. Az alsó, szerves fázist összegyűjtjük, és egy hordozható 50 literes üvegtartályba helyezzük. Gyors keverés mellett 0,67 kg magnézium-szulfátot és 0,13 kg aktív szenet adagolunk, és a szuszpenziót egy Celite®-tartalmú Büchner-tölcséren vákuumban szűrjük. A 37,85 literes tartályba betöltjük a metilén-klorid-oldatot, és az oldószert vákuumban lepároljuk addig, hogy mintegy 5 liter anyag maradjon vissza. A reaktorba ezután 5,17 liter 2-butanont viszünk, és az oldószert vákuumban lepároljuk 4-5 liter térfogat visszamaradásáig. Ehhez 13 liter etil-acetátot adunk, és a szuszpenziót 16 órán át keverjük. Ekkor a szilárd anyagot Büchner-tölcséren vákuumban kiszűrjük. Az összegyűlt szilárd anyagot 2-butanon és etil-acetát 10:90 arányú elegyével öblítjük, majd éjszakán át vákuumban szárítjuk. így 1457 g, 5,08 mól terméket nyerünk, amely 94,0% tisztaságú. A termék olvadáspontja 121-124 °C.
Megjegyezzük, hogy a találmány nem korlátozódik az itt bemutatott megvalósítási módokra, ezek mellett felöleli a találmány oltalmi körébe tartozó további módokat is.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására - a képletbenR1 jelentése -CO2R6 általános képletű csoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport;R2 jelentése hidrogénatom, 2-8 szénatomos alkilcsoport; ésR6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH2)n-fenil-csoport és n értéke 0-4; azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben X jelentése klór-, bróm-, fluorvagy jódatom, és Y jelentése -OR3, -SR3 vagy -N(R3)2 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése1-6 szénatomos alkilcsoport -, a reagáltatást bázikus körülmények mellett oldószerben végezzük, majd kívánt esetben a kapott terméket gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-[(2-n-butil-5formil-1 H-imidazol-1 -il)-metil]-benzoesav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.HU 224 071 Β1
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-[(2-n-butil-5formil-1H-imidazol-1-il)-metil]-naftoesav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle- 5 mezve, hogy bázisként kálium-karbonátot, oldószerként vizet és tetrahidrofuránt alkalmazunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás etil-4-[(2-n-butil5-formil-1H-imidazol-1-il)-metil]-benzoát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás etil-4-[(2-n-butil5-formil-1 H-imidazol-1 -il)-metilJ-naftoát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként trietil-amint, oldószerként kloroformot alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929220068A GB9220068D0 (en) | 1992-09-23 | 1992-09-23 | Process |
| PCT/US1993/008390 WO1994006776A1 (en) | 1992-09-23 | 1993-09-07 | Process of synthesizing useful intermediates of substituted imidazole compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9500837D0 HU9500837D0 (en) | 1995-05-29 |
| HUT71335A HUT71335A (en) | 1995-11-28 |
| HU224071B1 true HU224071B1 (hu) | 2005-05-30 |
Family
ID=10722348
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500837A HU224071B1 (hu) | 1992-09-23 | 1993-09-07 | Eljárás helyettesített imidazolszármazékok előállítására |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0662961B1 (hu) |
| JP (1) | JPH08501307A (hu) |
| KR (1) | KR100297505B1 (hu) |
| CN (1) | CN1035613C (hu) |
| AP (1) | AP418A (hu) |
| AT (1) | ATE186531T1 (hu) |
| AU (1) | AU676848B2 (hu) |
| BG (1) | BG62328B1 (hu) |
| BR (1) | BR9307201A (hu) |
| CA (1) | CA2145181C (hu) |
| CZ (1) | CZ282281B6 (hu) |
| DE (1) | DE69327007T2 (hu) |
| DK (1) | DK0662961T3 (hu) |
| ES (1) | ES2137999T3 (hu) |
| FI (1) | FI113170B (hu) |
| GB (1) | GB9220068D0 (hu) |
| GR (1) | GR3032015T3 (hu) |
| HK (1) | HK1012357A1 (hu) |
| HU (1) | HU224071B1 (hu) |
| IL (1) | IL107047A (hu) |
| MA (1) | MA22980A1 (hu) |
| MX (1) | MX9305844A (hu) |
| MY (1) | MY110202A (hu) |
| NO (1) | NO304688B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ256223A (hu) |
| OA (1) | OA10138A (hu) |
| PH (1) | PH31154A (hu) |
| PL (1) | PL173450B1 (hu) |
| RO (1) | RO113146B1 (hu) |
| RU (1) | RU2128174C1 (hu) |
| SA (1) | SA93140423B1 (hu) |
| SI (1) | SI9300494A (hu) |
| SK (1) | SK281227B6 (hu) |
| TW (1) | TW409124B (hu) |
| UA (1) | UA41903C2 (hu) |
| WO (1) | WO1994006776A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA936962B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9220068D0 (en) * | 1992-09-23 | 1992-11-04 | Smithkline Beecham Corp | Process |
| US5565577A (en) * | 1992-09-23 | 1996-10-15 | Smithkline Beecham Corporation | Process for preparing 1-alkyaryl-2-alkyl-5-formylimidazole |
| EP1927590B1 (en) | 2005-08-23 | 2011-07-20 | Ube Industries, Ltd. | Method for producing 1-substituted-5-acylimidazole compound |
| KR101472686B1 (ko) * | 2013-07-09 | 2014-12-16 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 |
| CN103435617B (zh) * | 2013-08-22 | 2016-04-27 | 南京华安药业有限公司 | 一种6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲醛的合成方法 |
| CN115894192A (zh) * | 2022-12-05 | 2023-04-04 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 一种2-溴丙二醛的合成方法、应用及2-溴丙二醛 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5671073A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | Imidazole derivative |
| US4482723A (en) * | 1983-04-11 | 1984-11-13 | Pfizer Inc. | Process for preparation of 4-acetyl-2-substituted-imidazoles |
| US4602093A (en) * | 1984-02-08 | 1986-07-22 | Merck & Co., Inc. | Novel substituted imidazoles, their preparation and use |
| DE3811621A1 (de) * | 1988-04-07 | 1989-10-26 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von 1h-imidazol-5-carbon-saeureestern oder -nitrilen und von pyrrol-3,4-carbonsaeureestern oder -nitrilen sowie verwendung der hergestellten verbindungen zur synthese von pilocarpin |
| US5234917A (en) * | 1989-12-29 | 1993-08-10 | Finkelstein Joseph A | Substituted 5-(alkyl)carboxamide imidazoles |
| GB9220068D0 (en) * | 1992-09-23 | 1992-11-04 | Smithkline Beecham Corp | Process |
-
1992
- 1992-09-23 GB GB929220068A patent/GB9220068D0/en active Pending
-
1993
- 1993-09-07 JP JP6508126A patent/JPH08501307A/ja not_active Ceased
- 1993-09-07 HU HU9500837A patent/HU224071B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 SK SK373-95A patent/SK281227B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 DK DK93921386T patent/DK0662961T3/da active
- 1993-09-07 ES ES93921386T patent/ES2137999T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-07 EP EP93921386A patent/EP0662961B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-07 RO RO95-00556A patent/RO113146B1/ro unknown
- 1993-09-07 KR KR1019950701094A patent/KR100297505B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 WO PCT/US1993/008390 patent/WO1994006776A1/en active IP Right Grant
- 1993-09-07 RU RU95108600A patent/RU2128174C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 NZ NZ256223A patent/NZ256223A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 CA CA002145181A patent/CA2145181C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-07 CZ CZ95708A patent/CZ282281B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 AU AU48496/93A patent/AU676848B2/en not_active Ceased
- 1993-09-07 AT AT93921386T patent/ATE186531T1/de active
- 1993-09-07 UA UA95048355A patent/UA41903C2/uk unknown
- 1993-09-07 DE DE69327007T patent/DE69327007T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-07 BR BR9307201A patent/BR9307201A/pt active Search and Examination
- 1993-09-17 PH PH46894A patent/PH31154A/en unknown
- 1993-09-17 AP APAP/P/1993/000565A patent/AP418A/en active
- 1993-09-20 IL IL107047A patent/IL107047A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-20 MY MYPI93001904A patent/MY110202A/en unknown
- 1993-09-21 MA MA23293A patent/MA22980A1/fr unknown
- 1993-09-21 ZA ZA936962A patent/ZA936962B/xx unknown
- 1993-09-22 MX MX9305844A patent/MX9305844A/es unknown
- 1993-09-23 CN CN93119602A patent/CN1035613C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-23 SI SI9300494A patent/SI9300494A/sl not_active IP Right Cessation
- 1993-10-13 TW TW082108450A patent/TW409124B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-18 SA SA93140423A patent/SA93140423B1/ar unknown
-
1995
- 1995-03-20 OA OA60627A patent/OA10138A/en unknown
- 1995-03-21 PL PL93308173A patent/PL173450B1/pl unknown
- 1995-03-22 FI FI951350A patent/FI113170B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 NO NO951082A patent/NO304688B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-03-23 BG BG99520A patent/BG62328B1/bg unknown
-
1998
- 1998-12-15 HK HK98113490A patent/HK1012357A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-30 GR GR990403109T patent/GR3032015T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102466169B1 (ko) | 스피로케탈-치환된 사이클릭 케토에놀의 제조 방법 | |
| DK149623B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-hydroxycarboxylsyreamider | |
| HU224071B1 (hu) | Eljárás helyettesített imidazolszármazékok előállítására | |
| US5101040A (en) | Process for the industrial preparation of 4-chloro-3-sulfamoyl-n-(2,3-dihydro-2-methyl-1h-indol-1-yl)benzamide | |
| KR890002426B1 (ko) | 2-[(2-클로로페닐)메틸]-4,4-디메틸-3-이소옥사졸리디논의 제조방법 | |
| JPH05112526A (ja) | ３−置換４−シアノピロール化合物の製造法 | |
| EP2328884A2 (en) | A process for the preparation of strontium ranelate | |
| US5565577A (en) | Process for preparing 1-alkyaryl-2-alkyl-5-formylimidazole | |
| NO312027B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av O-(3-amino-2- hydroksypropyl)-hydroksiminsyrehalogenider | |
| WO2004087640A1 (en) | Process for the manufacture of n-alkoxalyl-alaninates | |
| KR20020052213A (ko) | 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-ａ]피리미딘-3-(Ｎ,Ｎ-디메틸-아세트아미드) 및 중간체의 제조 방법 | |
| CN111675672A (zh) | 一种制备阿塔鲁伦的方法 | |
| KR20200141996A (ko) | 스피로케탈-치환된 시클릭 케토에놀의 제조 방법 | |
| KR101896349B1 (ko) | 디미라세탐의 제조 방법 | |
| US4374067A (en) | Intermediates for the preparation of 4-phenyl-1,3-benzodiazepins and methods for preparing the intermediates | |
| CN113943281B (zh) | 异恶唑嘧啶衍生物的合成方法及其应用 | |
| MXPA02010022A (es) | Proceso para la preparacion de derivados de tiazolidindiona e intermediarios. | |
| US7214796B2 (en) | Process for production of 1-[2-(benzimidazol-2-yl-thio)ethyl]piperazine or salts thereof | |
| SU342348A1 (ru) | Иотека i | |
| US4461728A (en) | Preparation of 4-phenyl-1,3-benzodiazepins | |
| CN116514773A (zh) | 一种Verdinexor(KPT-335)及其盐酸盐的合成方法 | |
| KR890000404B1 (ko) | 헤테로 고리 방향족 아마이드의 제조방법 | |
| RU2270195C1 (ru) | Способ получения 5-амино-3-[n-ацил-n-алкиламино]-1-фенил-1,2,4-триазолов и 5-амино-3-[n-сульфонил-n-алкиламино]-1-фенил-1,2,4-триазолов | |
| US20050261498A1 (en) | Preparation of 4-amino-1-naphthol ethers | |
| WO2001053251A1 (fr) | Procede de production d'ester d'acide 3-nitro-n-(monosubstitue) aminobenzoique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20050404 |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |