BG62328B1 - Метод за синтезиране на междинни съединения на заместениимидазолови съединения - Google Patents
Метод за синтезиране на междинни съединения на заместениимидазолови съединения Download PDFInfo
- Publication number
- BG62328B1 BG62328B1 BG99520A BG9952095A BG62328B1 BG 62328 B1 BG62328 B1 BG 62328B1 BG 99520 A BG99520 A BG 99520A BG 9952095 A BG9952095 A BG 9952095A BG 62328 B1 BG62328 B1 BG 62328B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- substituted
- unsubstituted
- naphthyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Област на техниката 5
Изобретението се отнася до метод за получаване на междинни съединения на заместени имидазолови съединения.
Такива съединения са описани в ЕР 10 90306204.0, които са антагонисти на ангиотензин II рецепторите, използвани при лечението на хипертония, конгестивна сърдечна недостатъчност, бъбречна недостатъчност и глаукома.
Предшестващо състояние на техниката
Известна е заявка ЕР 90306204.0, отнасяща се до метод за получаване на междинни съединения на имидазола, който включва амо- 20 нячна кондензация под високо налягане на алкил алкилимидат с дихидроксиацетон до получаване на 2-алкил-5-хидроксиметилимидазоли. Въпреки че този процес продуцира ключовите междинни съединения на имидазола, 25 необходими за получаване на ангиотензин IIрецептор, антагонистични имидазоли, описани тук, етапът на високо налягане ограничава количествено добива на съединението, който би могъл да бъде получен чрез този метод. 30 Освен това, необходим е друг метод за получаване на имидазолови междинни съединения за обогатяване на областта.
Установено е, че заместени 5-формилимидазолин междинни съединения могат да се 35 получат чрез реагиране на 2-хало-2-пропенал3-алкилетер, -3-алкилтиоетер или -3-амин с N- (1 -иминоал кил) аминоал киларил съединение до получаване на споменатите междинни съединения ефективно при висок добив и висока 40 чистота. Ефикасността на метода, както и качеството и добивът на имидазоловите междинни съединения, са от специално значение, когато получените съединения се използват за лечение на широк кръг заболявания. 45
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до метод за получаване на съединение с формула 50
в която R] е водород, фенил, бифенил или нафтил, като всяка група може да бъде незаместена или заместена с 1 до 3 заместителя, избрани от Cl, Br, F, I, С{-С6 алкил, нитро, A-CO2R6, NHSO2R6 тетразол-5-ил, С3-С6 алкил, SO2NHR6, NHSO2R6, PO(OR6), nr6r6, SOH, CONR6R6, CN, SO2 Ct-C6 алкокси, хидрокси, SCrC6 алкил, NR6COH, NR6COC,-C6 алкил, NR6CON(RS)2, NR6COW, W, SO2W; R2 e водород, C2-C10 алкил, C3-C10 алкенил, C3-C10 алкинил, C3-C6 циклоалкил или (CH2)0 g фенил, незаместени или заместени с 1 до 3 заместителя, избрани от С]-С6 алкил, нитро, Cl, Br, F, I, хидрокси, С]-С6 алкокси, NR6R6, СО2 R6, CN, CONR6R6, W, тетразол-5-ил, NR6COCt-C6 алкил, NR6COW, SCt-C6 алкил, SO2W или SO2 C,-C, алкил; WeC F^,, като q има стойност от 1 до 3; A e (CH2)n, -CH=CH-, -O(CR4R5)-, или S(CR4RJ)m-; всеки R4, R5 независимо един от друг е водород, Cj-C6 алкил, незаместен или заместен с фенил, бифенил, нафтил или С3-С6 циклоалкил, фенил, бифенил или нафтил, всеки от които е незаместен или заместен с един до 3 заместителя, избрани от Cl, Br, I, F, С,-С6 алкил, (С(-С5 алкенил)СН2, (С,-С3 алкинил) СН2, С1-С6 алкокси, С,-С6 алкилтио, NO2, CF3, CO2R6 или ОН, С3-С6 циклоалкил или фенил (С(-С2 алкил) незаместени или заместени с фенил; всеки R6 е водород, С1-С6 алкил или (СН2) фенил; всеки η има стойност от 1 до 4; и всеки m има стойност 1 до 4; или негова фармацевтично приемлива сол, който метод включва реакция на съединение с формула (CjHik-R1
R2—С—NH
II
NH II в която Rp R2 и η имат значенията, посочени за формула I, със съединение с формула
| Υ | сно |
| \ | _/ |
| ΗΖ | HI |
в която X е Cl, Br, F или I; и Y е -01%, SR3, -N(R3)2, като R3 е (%-(% алкил, в алкална среда и в разтворител, като селективно образува фармацевтично приемлива сол.
Препоръчително методът може да бъде използван за получаване на съединения с формула I, при която: R( е фенил, бифенил или нафтил, при всяка една група, която може да бъде незаместена или заместена с 1 до 3 заместителя, избрани от Cl, Br, F, CF3, Cj-C6 алкил, нитро, CO2R6, OCR4R5CO2 R6, тетразол-5-ил, С1-С6 алкокси, хидрокси, CN или SO2NHR6; η има стойност 1 или 2; и R2 е С2С8 алкил.
Както са използвани тук, термините алкил, алкенил, алкокси и алкинил означават въглеродни вериги, които са свързани или не са свързани с друга верига, определена в описанието на предишните термини. Също така терминът алкиларил означава -(CH2)nRp като Rj и η са дефинирани във формула I на съединенията.
По-специално методът може да бъде използван за получаване на съединения с формула I, в която Rt е фенил или нафтил, заместени с CO2R6, за предпочитане СО2Н, η е 1 и R2 е С2-С8 алкил, за предпочитане п-бутил. По-специално методът може да бъде използван за получаване на 4- [ (2-п-бутил-5-формил1 Н-имидазол-1 -ил) метил] бензоена киселина.
Подходящо е реакцията да се провежда със съединения с формула II, в които Rp R2 и η да имат значенията, посочени за формула I. Препоръчително е методът да се проведе в присъствие на съединения с формула II, в който R] е фенил или нафтил, заместени с CO2R6, за предпочитане СО2Н, η е 1 и R2 е С2-С8 алкил, за предпочитане п-бутил.
Подходящо е реакцията да се провежда със съединения с формула III, в които X е С1, Br, F или I, за предпочитане Вг, и Y е -0-С,С6 алкил, за предпочитане изо-пропил-окси.
За предпочитане е реакцията да се провежда при реагиране на 2-хало-2-пропенал-
3- алкил етер, например 2-бромо-3-(1-метилетокси)-2-пропенал, с М-(1-иминоалкил)аминоалкиларил, такъв като N-U-иминопентил)-
4- (аминометил) бензоена киселина или N-(1иминопентил)-4-(аминометил) нафтоена киселина, в присъствие на основа, например неорганична основа, като натриев или калиев карбонат или натриев или калиев хидроксид, за предпочитане калиев карбонат в разтвор, например водно-органична смес, например вода и тетрахидрофуран, вода и ацетонитрил или вода и хлороформ, съдържащ 1, 4, 10, 13, 16хексаоксациклооктадекан (18-Crown-6), за предпочитане вода и тетрахидрофуран. Подходящо е да се провежда при температура между около 10°С и около 80°С, за предпочитане между около 25°С и около 65°С.
Алтернативно реакцията може да се провежда в присъствие на органична база и органичен разтворител. Например, 2-хало-2-пропенал-3-алкил етер, такъв като 2-бромо-3-(1метилетокси)-2-пропенал, в реакция с N-(1иминоалкил)аминоалкиларил съединение, такова като етил-М-(1-иминопентил)-4-(аминометил) бензоат или етил-N (1-иминопентил)4- (аминометил) нафтоат в присъствие на органична основа, например триетиламин, диизопропилетиламин или диметиламинопиридин, за предпочитане триетиламин в органичен разтворител, като хлорзаместени въглеводороди, например хлороформ дихлорметан или 1,2-дихлоретан, за предпочитане хлороформ. Подходящо е реакцията да се извършва при температура приблизително между 10°С и 80°С, за предпочитане приблизително между 25°С и 65°С.
Реакцията може да се извършва и като се използват 1Ч-(1-иминоалкил)-аминоалкиларил съединения с формула II като база. Например 2-хало-2-пропенал-3-алкил етер, като например 2-бром-З- (1 -метилетокси) -2-пропенал, реагира с М-(1-иминоалкил)аминоалкиларил съединение, такова като етил N-U-иминопентил)-4-(аминометил) бензоат или етил N-(1иминопентил)-4-(аминометил) нафтоат, в присъствие на каталитично количество оцетна киселина в органичен разтворител, такъв като хлорзаместени въглеводороди, например хлороформ, дихлорметан или 1,2 хлоретан, за предпочитане хлороформ. Подходящо е реакцията да се провежда при температура приблизително между 10°С и 80°С, по-специално приблизително между 25°С и 65°С.
Изходните М-(1-иминоалкил)аминоалкиларил съединения с формула II реагират с алкил алкилимидат, R2C(=NH)-O-C1-C6 алкил, например метил валеримидат с аминоалкиларил съединение, като 4-(аминометил) бензоена киселина.
Изходните 2-хало-2-пропенал алкил етер съединения с формула III се подготвят за ха3 логениране и освобождаване на малоналдехид бисдиалкил ацетал, последвано от 0-алкилация на 2-хало-малоналдехид междинен продукт.
Изобретението се илюстрира със следващия пример. Примерът не ограничава обхвата на изобретението, което е описано и отразено в претенциите.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1. Получаване на 4- [(2-п-бутил-
5-формил-1 Н-имидазол-1 -ил) метил] бензоена киселина
i. Получаване на метил валеримидат хидрохлорид
10-галонен стъклен линеен реактор е зареден с 7,0 kg (84,6 mol) валеронитрил и 2,96 kg (92,2 mol, 1,1 eq) метанол. Разтворът се разбърква при охлаждане при около 5°С в атмосфера на азот. Поток на хлороводород газ от газов цилиндър се подава в разтвора под повърхността на сместа, така че реакционната температура да не надвишава 150С. След около 1 h 3,67 kg (101 mol, 1,19 eq) хлороводород е подаден от газовия цилиндър и се спира подаването. Разбъркването се продължава за допълнителни 18 h при 0°С. Суспензията се центрофугира в атмосфера на азот. След сушене една цяла нощ в азотна атмосфера и редукция под налягане за няколко часа при стайна температура се получава продукт с тегло 9,66 kg (76 % добив неустановена чистота) и има т.т. 91-92°С. Суровият продукт е хигроскопичен и се съхранява в плътно затворени бутилки в азотна атмосфера при -5°С.
ii. Получаване на М-(1-иминопентил)-4(аминометил) бензоена киселина
Тригьрлена колба 22 1, с пневматична механична бъркалка се поставя в азотна атмосфера. Съдът се зарежда с метил валеримидат хидрохлорид (2,5 kg, 16 mol) и диметилформамид (9,2 1). Поставен е термометър и суспензията се охлажда до 0-15°С в охлаждаща баня. Триетиламинът (2,3 1) се добавя към реакционната смес така, че вътрешната температура да не надвиши 25°С. Охлаждането се прекъсва и реакционната смес се разбърква един час. Реакционната смес се филтрува под вакуум чрез използване на Бюхнерова фуния и въглен (20 1). Филтърът се промива с останалото количество диметилформамид (1,0 1) и се суши на въздушна струя за 15 min. Комбинираните филтрати се събират. Друга чиста 22-литрова тригьрлена колба, снабдена с пневматична механична бъркалка, се поставя в азотна атмосфера. Съдът се зарежда с комбинираните филтрати, описани по-горе, последвани от триетиламин (1,6 1) и 4- (аминометил) бензоена киселина (1,7 kg, 11,5 mol). Поставен е термометър и суспензията се загрява до температура на реакционната смес 65°С при наличие на температурна мантия и контролер. Загряването продължава 20 h. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се филтрува до добив 2,5 kg продукт; 92% добив.
iii. Получаване на 2-бром-малоналдехид Тригьрлена кръглодънна колба 12 1, снабдена с пневматична механична бъркалка с дръжка, бъркалка, адаптер и термометър, се зарежда с 2,5 1 вода и 110 ml 12N солна киселина (1,32 mol). Допълнителна фуния се зарежда 2,5 kg малоналдехид бис(диметил ацетат) (15,24 mol), която се добавя към разбъркваната водна смес наведнъж. Разбъркването продължава 30 min и се получава бистър разтвор. Реакционната смес се охлажда до 5°С чрез ледена баня. Еднолитрова добавъчна фуния се зарежда с 790 ml бром (15,34 mol) и се добавя към реакционната смес, така че температурата да не надвишава 25°С (приблизително 30 min). Охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се разбърква при стайна температура около 1 h. Реакционната смес е оцветена светложълто в този момент. Този разтвор се прехвърля в 10-литрова кръглодънна колба и се концентрира върху въртящ се изпарител при аспириращо налягане (водна баня 40°С) до приблизително една половина от неговия обем. Реакционната суспензия се отстранява от въртящия изпарител и се охлажда при 10°С за 18 h. Чрез Бюхнерова фуния и кислородна бутилка (20 1) се филтрува остатъчната утайка. Твърдото вещество се промива с 50% воден метанол (0,50 1) и изсушава чрез въздушна струя за 2 h. Остатъчната течност се връща в 10-литровата кръглодънна колба и се концентрира до приблизително половината от началния обем. Колбата се отстранява от въртящия изпарител и се охлажда при 10°С за 18 h, където допълнително се получава твърдо вещество (331 g). Комбинираният сух продукт се премества в стъклена банка за съхранение за избягване на контакт с метал и се поставя в хладилник. Този материал се използва оптимално. (2,0 kg, 86% непречистен добив).
iv. Получаване на 2-бром-З-(1-метилетокси) -2-пропенал
При умерено разбъркване, 20-галонна реакторна система се зарежда с циклохексан (29,12 1), 2-бром-малоналдехид (2,33 kg), ртолуенсулфонова киселина монохидрат 43,94 g и 2-пропанол (4,65 1). Съдържанието на реактора се загрява до отстраняване на дестилата под атмосферно налягане като външната температура е 95°С и температурата на реакционната смес е 66,4°С. Цялото количество 16 1 от дестилата се отстранява чрез охладителна кула от реакцията. Това представлява приблизително 47% от цялото количество циклохексан-2-пропанол (33,77 1), преместено от реактора. Реакционният разтвор се охлажда до близка до стайната температура и се прехвърля в 10-галонна реакторна система при 40°С. Останалият дестилат (6 1) се отстранява под вакуум (64 tor, температура на кожуха 62°С и температурата на реакционната смес е 25°С). Подвижно тъмнооранжева маслообразна течност се отвежда от съда и се прехвърля във въртяща изпарителна приемателна колба и след това се концентрира под вакуум при 30°С чрез въртящ се изпарител. Около 0,21 от разтворителя се отстраняват. Крайният продукт е 3,072 kg (16 mol, 103% добив). Продуктът се използва в следващия етап. Този материал е нестабилен и трябва да се съхранява в хладилник (5°С, в азот). Устойчивостта му е около 2 седмици.
V. Получаване на 4- [ (2-бутил-5-формил1Н-имидазол-1-ил) метил] бензоена киселина
10-галонен стъклен неподвижен реактор се зарежда последователно в азотна атмосфера с тетрахидрофуран (17,96 1), N-d-иминопентил) -4- (аминометил) бензоена киселина (2,2 kg, 9,4 mol), калиев карбонат (1,94 kg) и вода (2,19 1). Суспензията след това се разбърква. 2-бром-З- (1 -метилетокси) -2-пропенал (1,99 kg, 10,3 mol) се добавя наведнъж чрез 0,3 1 тетрахидрофуран за промиване. Разбъркваната смес се загрява до отделяне при 63°С. Ректификацията продължава 3 h, като допълнителни количества 2-бром-З-(1-метилетокси)-2-пропенал (0,36 kg, 0,2 mol) се добавят, при използване на 0,1 тетрахидрофуран за промиване. След 4,0 h отделяне се добавя допълнителен 2-бром-З- (1 -метилетокси) -2-про пенал (0,18 kg, 0,1 mol). След 7 h общо време на ректификация реакцията се охлажда до 25°С и продължава да се разбърква цяла нощ. 3,6 1 вода се добавя до разтваряне на всички твърди частици и разтворът се разбърква 15 min. Разтворът се прехвърля в 20-галонен стъклен неподвижен реактор. Реакторът се промива с 0,36 1 вода, която също се добавя към 20-галонния съд. Зарежда се с етил ацетат (21,5 1) и суспензията се разбърква 5 min и тогава се прекъсва. Тъмен воден алкален пласт се прехвърля в 10-галонен съд, докато повърхността на етилацетатния пласт се събира. Алкалният воден разтвор (pH 10,05) се подкислява с 6N солна киселина (2,51 1) до pH 5,2, след което се прехвърля в 20-галонен съд. 10-галонният съд се промива с метиленхлорид (26 1) и се добавя към 20-галонния съд. Съдържанието на съда се разбърква 10 min, за да се позволи да се отделят пластовете. Тънкият органичен пласт се прехвърля в кислородна бутилка (20 1). 20галонният съд се зарежда с 4,3 1 метиленхлорид и се разбърква 5 min. След фазите на сепариране дънната фаза се събира в бутилката за кислород. Процедурата се повтаря още веднъж с 4,3 1 метиленхлорид. Комбинираните метиленхлоридови екстракти се добавят в 10-галонен съд с вода (2,9 1). Суспензията се разбърква 5 min. Дънният органичен пласт се събира и се поставя в 50-литров стъклен съд. При бързо разбъркване се добавят 0,67 kg магнезиев сулфат и 0,13 kg активиран въглен и суспензията се филтрува през Бюхнерова фуния, съдържаща Celite под вакуум. 10-галонният съд се зарежда с разтвор на метиленхлорид и разтворителят се отстранява под вакуум до около 6 1 остатъчна течност. Реакторът се зарежда след това с 2-бутанон (5,17 1) и разтворителят се отстранява под вакуум, докато обемът стане 4-5 1. Етилацетатьт се добавя (13 1) и суспензията се разбърква 16 h. По това време твърдото вещество се отстранява чрез филтрация с Бюхнерова фуния под вакуум. Събраното твърдо вещество се промива със смес от 2-бутанон: етилацетат (10:90) и се суши цяла нощ под вакуум. Добивът е 1457 g (5,08 mol, 94% чистота).
Изобретението не се ограничава от описанието и представените примери и всичките му варианти произтичат от обхвата на следващите претенции.
Claims (9)
1. Метод за получаване на съединение с формула (<jH2)n-R
R2—C-NH
II
NH Π в която R, е водород, фенил, бифенил или нафтил, като всяка една от групите може да бъде незаместена или заместена с 1 до 3 заместителя, избрани от Cl, Br, F, I, С.-С. алкил, нитро, A-CO2R6 тетразол-5-ил, Ц-Ц алкил, so2nhr6, nhso2r6, SO3H, CONR6R6, CN, SO2 Cj-C6 алкокси, хидрокси, SC,-C6 алкил, NHSO2R6, PO(OR6), NR6R6, NR6COH, NR^OC^ алкил, NR,CON(R,),, NR.COW, W, SO,W; R e водород, C2-C10 алкил, C3-C10 алкенил, C3-Clo алкинил, C3-C6 циклоалкил или (CH2)0 8 фенил, незаместени или заместени с 1 до 3 заместителя, избрани от С3-С6 алкил, нитро, Cl, Br, F, I, хидрокси, С(-Сб алкокси, NR6R6, CO2R6, CN, CONR6R6, W, тетразол-5-ил, NR6COC]-C6 алкил, NR6COW, SCrC6 алкил, SO2W или SO2 Ц-Ц алкил; W е C F , като q има стойност от 1 до 3; А е -(СН2)Чп-, -СН=СН-, -O(CR4R5)m-, или S(CR.R,) ; всеки R,, R, независимо един от друг е водород, С[-С6 алкил, незаместен или υ заместен с фенил, бифенил, нафтил или С3-С6 циклоалкил, фенил, бифенил, или нафтил (всеки от които е незаместен или заместен с 1 до 3 заместителя, избрани от Cl, Br, I, F, С]-С6 алкил, (С]-С3 алкенил)СН2, (Ц-Ц алкинил) СН, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, NO2, CF3, CO2R6 или ОН), Ц-Ц циклоалкил или фенил (Ц-Ц алкил) , незаместен или заместен с фенил; всеки R6 самостоятелно е водород, С.-С. алкил или (СН.) * & лл фенил; всеки η има стойност от 1 до 4; и всеки m 4υ има стойност от 1 до 4; или негова фармацевтично приемлива сол, който метод включва взаимодействие на съединение с формула в която Rp 1% и п са описани по-горе за формула I, със съединение с формула ZCHO
ΊΙΙ)
X е Cl, Br, F или I; и Y е -OR3, -SR3 или N (R3), като R3 е Ц-С6 алкил, в алкална среда и в разтворител, след което избирателно образува фармацевтично приемлива сол.
2. Метод съгласно претенция 1, като R, е фенил, бифенил или нафтил, а всяка група може да бъде незаместена или заместена с един до три заместителя, избрани от Cl, Br, CF, Ц-Ц алкил, нитро, CO2R6, -OCR4RSCO2R6, тетразол-
5-ил, Ц-Ц алкокси, хидрокси, CN или SO2NHR6; η има стойност 1 или 2; и 1% е Ц-Ц алкил.
3. Метод съгласно претенция 2, като R3 е фенил или нафтил, заместени с CO2R6; η има стойност 1 и R2 е Ц-Ц алкил.
4. Метод съгласно претенция 3, по който се получава 4-[(2-п-бутил-5-формил-1Нимидазол-1-ил) метил] бензоена киселина.
5. Метод съгласно претенция 3, по който се получава 4-[(2-п-бутил-5-формил-1Нимидазол-1-ил) метил] нафтоена киселина.
6. Метод съгласно претенции 4 и 5, при който основата е калиев карбонат и разтворителят е вода и тетрахидрофуран.
7. Метод съгласно претенция 3, по който се получава етил-4- [(2-п-бутил-5-формил1 Н-имидазол-1 -ил) метил] бензоат.
8. Метод съгласно претенция 3, по който се получава етил 4- [ (2-п-бутил-5-формил1 Н-имидазол-1 -ил) метил] нафтоат.
9. Метод за получаване на съединенията съгласно претенциите 7 и 8, като основата е триетаноламин и разтворителят е хлороформ.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929220068A GB9220068D0 (en) | 1992-09-23 | 1992-09-23 | Process |
| PCT/US1993/008390 WO1994006776A1 (en) | 1992-09-23 | 1993-09-07 | Process of synthesizing useful intermediates of substituted imidazole compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG99520A BG99520A (bg) | 1996-01-31 |
| BG62328B1 true BG62328B1 (bg) | 1999-08-31 |
Family
ID=10722348
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG99520A BG62328B1 (bg) | 1992-09-23 | 1995-03-23 | Метод за синтезиране на междинни съединения на заместениимидазолови съединения |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0662961B1 (bg) |
| JP (1) | JPH08501307A (bg) |
| KR (1) | KR100297505B1 (bg) |
| CN (1) | CN1035613C (bg) |
| AP (1) | AP418A (bg) |
| AT (1) | ATE186531T1 (bg) |
| AU (1) | AU676848B2 (bg) |
| BG (1) | BG62328B1 (bg) |
| BR (1) | BR9307201A (bg) |
| CA (1) | CA2145181C (bg) |
| CZ (1) | CZ282281B6 (bg) |
| DE (1) | DE69327007T2 (bg) |
| DK (1) | DK0662961T3 (bg) |
| ES (1) | ES2137999T3 (bg) |
| FI (1) | FI113170B (bg) |
| GB (1) | GB9220068D0 (bg) |
| GR (1) | GR3032015T3 (bg) |
| HK (1) | HK1012357A1 (bg) |
| HU (1) | HU224071B1 (bg) |
| IL (1) | IL107047A (bg) |
| MA (1) | MA22980A1 (bg) |
| MX (1) | MX9305844A (bg) |
| MY (1) | MY110202A (bg) |
| NO (1) | NO304688B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ256223A (bg) |
| OA (1) | OA10138A (bg) |
| PH (1) | PH31154A (bg) |
| PL (1) | PL173450B1 (bg) |
| RO (1) | RO113146B1 (bg) |
| RU (1) | RU2128174C1 (bg) |
| SA (1) | SA93140423B1 (bg) |
| SI (1) | SI9300494A (bg) |
| SK (1) | SK281227B6 (bg) |
| TW (1) | TW409124B (bg) |
| UA (1) | UA41903C2 (bg) |
| WO (1) | WO1994006776A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA936962B (bg) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9220068D0 (en) * | 1992-09-23 | 1992-11-04 | Smithkline Beecham Corp | Process |
| US5565577A (en) * | 1992-09-23 | 1996-10-15 | Smithkline Beecham Corporation | Process for preparing 1-alkyaryl-2-alkyl-5-formylimidazole |
| EP1927590B1 (en) | 2005-08-23 | 2011-07-20 | Ube Industries, Ltd. | Method for producing 1-substituted-5-acylimidazole compound |
| KR101472686B1 (ko) * | 2013-07-09 | 2014-12-16 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 |
| CN103435617B (zh) * | 2013-08-22 | 2016-04-27 | 南京华安药业有限公司 | 一种6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲醛的合成方法 |
| CN115894192A (zh) * | 2022-12-05 | 2023-04-04 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 一种2-溴丙二醛的合成方法、应用及2-溴丙二醛 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5671073A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | Imidazole derivative |
| US4482723A (en) * | 1983-04-11 | 1984-11-13 | Pfizer Inc. | Process for preparation of 4-acetyl-2-substituted-imidazoles |
| US4602093A (en) * | 1984-02-08 | 1986-07-22 | Merck & Co., Inc. | Novel substituted imidazoles, their preparation and use |
| DE3811621A1 (de) * | 1988-04-07 | 1989-10-26 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von 1h-imidazol-5-carbon-saeureestern oder -nitrilen und von pyrrol-3,4-carbonsaeureestern oder -nitrilen sowie verwendung der hergestellten verbindungen zur synthese von pilocarpin |
| US5234917A (en) * | 1989-12-29 | 1993-08-10 | Finkelstein Joseph A | Substituted 5-(alkyl)carboxamide imidazoles |
| GB9220068D0 (en) * | 1992-09-23 | 1992-11-04 | Smithkline Beecham Corp | Process |
-
1992
- 1992-09-23 GB GB929220068A patent/GB9220068D0/en active Pending
-
1993
- 1993-09-07 JP JP6508126A patent/JPH08501307A/ja not_active Ceased
- 1993-09-07 HU HU9500837A patent/HU224071B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 SK SK373-95A patent/SK281227B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 DK DK93921386T patent/DK0662961T3/da active
- 1993-09-07 ES ES93921386T patent/ES2137999T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-07 EP EP93921386A patent/EP0662961B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-07 RO RO95-00556A patent/RO113146B1/ro unknown
- 1993-09-07 KR KR1019950701094A patent/KR100297505B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 WO PCT/US1993/008390 patent/WO1994006776A1/en active IP Right Grant
- 1993-09-07 RU RU95108600A patent/RU2128174C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 NZ NZ256223A patent/NZ256223A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 CA CA002145181A patent/CA2145181C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-07 CZ CZ95708A patent/CZ282281B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 AU AU48496/93A patent/AU676848B2/en not_active Ceased
- 1993-09-07 AT AT93921386T patent/ATE186531T1/de active
- 1993-09-07 UA UA95048355A patent/UA41903C2/uk unknown
- 1993-09-07 DE DE69327007T patent/DE69327007T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-07 BR BR9307201A patent/BR9307201A/pt active Search and Examination
- 1993-09-17 PH PH46894A patent/PH31154A/en unknown
- 1993-09-17 AP APAP/P/1993/000565A patent/AP418A/en active
- 1993-09-20 IL IL107047A patent/IL107047A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-20 MY MYPI93001904A patent/MY110202A/en unknown
- 1993-09-21 MA MA23293A patent/MA22980A1/fr unknown
- 1993-09-21 ZA ZA936962A patent/ZA936962B/xx unknown
- 1993-09-22 MX MX9305844A patent/MX9305844A/es unknown
- 1993-09-23 CN CN93119602A patent/CN1035613C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-23 SI SI9300494A patent/SI9300494A/sl not_active IP Right Cessation
- 1993-10-13 TW TW082108450A patent/TW409124B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-18 SA SA93140423A patent/SA93140423B1/ar unknown
-
1995
- 1995-03-20 OA OA60627A patent/OA10138A/en unknown
- 1995-03-21 PL PL93308173A patent/PL173450B1/pl unknown
- 1995-03-22 FI FI951350A patent/FI113170B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 NO NO951082A patent/NO304688B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-03-23 BG BG99520A patent/BG62328B1/bg unknown
-
1998
- 1998-12-15 HK HK98113490A patent/HK1012357A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-30 GR GR990403109T patent/GR3032015T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20170029506A (ko) | 4-알콕시-3-히드록시피콜린산의 제조 방법 | |
| BG62328B1 (bg) | Метод за синтезиране на междинни съединения на заместениимидазолови съединения | |
| EP0001500A1 (en) | 1-Carbocyclic aryl-2-mono or -bis(alkoxycarbonyl) guanidino ethanes, and methods for their preparation and the preparation therefrom of 4,5-dihydro-2-alkoxycarbonylamino-5-carbocyclic aryl imidazoles | |
| US7741492B2 (en) | Method for obtaining a pharmaceutically active compound (Irbesartan) and its synthesis intermediate | |
| US4966967A (en) | 3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,7,4-benzodioxazonines as cardiovascular agents | |
| US5565577A (en) | Process for preparing 1-alkyaryl-2-alkyl-5-formylimidazole | |
| EP0427335A1 (en) | An aqueous process for the preparation of 5-methyl-N-(aryl)-1,2,4-triazolo (1,5-a)pyrimidine-2-sulfonamides | |
| PL190946B1 (pl) | Związki 2-tiotiazolidyn-5-onu, sposoby ich wytwarzania oraz sposoby wytwarzania związków 2-imidazolidyn-5-onu | |
| JP7353296B2 (ja) | スピロケタール－置換環状ケトエノール類の製造方法 | |
| EP1211239A1 (en) | Process for the preparation of 2,3-dihydroazepine compounds | |
| RU2786670C1 (ru) | Способ получения 3-азолилпропанолов | |
| US6570014B1 (en) | Process for preparing triazolopyrimidine derivatives | |
| GB1596376A (en) | 4,5-disubstituted imidazole-2-thiones processes for their preparation and their use as intermediates | |
| JP2002155058A (ja) | １位置換ヒダントイン類の製造方法 | |
| NZ264883A (en) | 5-phenylpyrazolyl-3-oxy derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JP3958109B2 (ja) | トリアゾロピリミジン誘導体の製造方法 | |
| HUT71624A (en) | Optically active alkylammonium(amino-3phenyl)-1ethanesulfonate derivatives, preparation and use thereof | |
| EP1359149B1 (en) | Process for preparing triazolopyrimidine derivatives | |
| JPH1059960A (ja) | ５−（アルコキシメチル）−２，３−ピリジンジカルボキシミド化合物の製造方法 |