RU2786670C1 - Способ получения 3-азолилпропанолов - Google Patents
Способ получения 3-азолилпропанолов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2786670C1 RU2786670C1 RU2022109492A RU2022109492A RU2786670C1 RU 2786670 C1 RU2786670 C1 RU 2786670C1 RU 2022109492 A RU2022109492 A RU 2022109492A RU 2022109492 A RU2022109492 A RU 2022109492A RU 2786670 C1 RU2786670 C1 RU 2786670C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mol
- azolylpropanols
- propan
- producing
- trimethylene carbonate
- Prior art date
Links
- QKMSCHYQWAVTRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-pyrrol-2-yl)propan-1-ol Chemical class OCCCC1=CC=CN1 QKMSCHYQWAVTRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N Trimethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCCO1 YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 9
- -1 alkali metal azolates Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 5
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002152 alkylating Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 abstract 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RYZVYLGJZFNBND-UHFFFAOYSA-N 3-imidazol-1-ylpropan-1-ol Chemical class OCCCN1C=CN=C1 RYZVYLGJZFNBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N Chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- KLTWGRFNJPLFDA-UHFFFAOYSA-N benzimidazolide Chemical compound C1=CC=C2[N-]C=NC2=C1 KLTWGRFNJPLFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- IFIXOVUEWNCJED-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-1-ol Chemical compound OCCCN1C=NC=N1 IFIXOVUEWNCJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N Benzimidazole Chemical compound C1=C[CH]C2=NC=NC2=C1 JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 5
- OLKGVALIMVCQPQ-UHFFFAOYSA-N 1-(benzimidazol-1-yl)propan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2N(C(O)CC)C=NC2=C1 OLKGVALIMVCQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- MCUSVJQHGDUXFV-UHFFFAOYSA-N 3-(benzimidazol-1-yl)propan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2N(CCCO)C=NC2=C1 MCUSVJQHGDUXFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N Anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-Propanediol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K Iron(III) chloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWRVURUKSKOMAI-UHFFFAOYSA-N N1=C[N-]C2=C1C=CC=C2.[K+] Chemical compound N1=C[N-]C2=C1C=CC=C2.[K+] JWRVURUKSKOMAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002744 anti-aggregatory Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N lithium aluminium hydride Substances [Li+].[Al-] HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N lithium;alumanuide Chemical compound [Li+].[AlH4-] OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZKCJVLRRCDRJFZ-UHFFFAOYSA-M sodium;2H-triazole-4-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CNN=N1 ZKCJVLRRCDRJFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXWLKJWVMMAXBD-UHFFFAOYSA-N 1-butylpiperidine Chemical compound CCCCN1CCCCC1 AXWLKJWVMMAXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-propenoic acid methyl ester Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISPIHWORPMENMZ-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-imidazol-2-yl)propan-1-ol Chemical compound OCCCC1=NC=CN1 ISPIHWORPMENMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropan-1-ol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N Dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N Sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A Synthase Proteins 0.000 description 1
- DJWUNCQRNNEAKC-UHFFFAOYSA-L Zinc acetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O DJWUNCQRNNEAKC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral Effects 0.000 description 1
- 229940041158 antibacterial for systemic use Imidazole derivatives Drugs 0.000 description 1
- 229940042051 antimycotic for systemic use Imidazole derivatives Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- JINOKJMYSFQPKD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(1,2,4-triazol-1-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1C=NC=N1 JINOKJMYSFQPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCBr FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093910 gyncological antiinfectives Imidazole derivatives Drugs 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical class 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives Imidazole derivatives Drugs 0.000 description 1
- YFEPBWKUBQUBKL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(1H-imidazol-5-yl)propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CN=CN1 YFEPBWKUBQUBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XITPCSZYASXMFB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-imidazol-1-ylpropanoate Chemical compound COC(=O)CCN1C=CN=C1 XITPCSZYASXMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- VOJOXNPTBDGNQO-UHFFFAOYSA-M sodium;1H-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CN1 VOJOXNPTBDGNQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ITAWMPSVROAMOE-UHFFFAOYSA-N sodium;imidazol-3-ide Chemical compound [Na+].C1=C[N-]C=N1 ITAWMPSVROAMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к способу получения 3-азолилпропанолов, которые используют в качестве исходных соединений для получения биологически активных веществ медицинского и сельскохозяйственного назначения. Способ получения 3-азолилпропанолов общей формулы I
где Z и Y, каждый, независимо означает СН или N, или Z и Y вместе означают цепь атомов С-СН=СН-СН=СН-С, образующую аннелированное с азольным циклом ядро, заключающийся в том, что соответствующие азолы алкилируют триметиленкарбонатом в присутствии оснований азолатов щелочных металлов или третичных аминов, в качестве катализаторов, в количестве от 0.01 до 0.05 моль %, в апротонном слабополярном растворителе при нагревании при температуре от 110 до 155°С. 7 пр.
Description
Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к 3-азолилпропанолам общей формулы I:
где Z и Y каждый независимо означает СН или N, или Z и Y вместе означают цепь атомов С-СН=СН-СН=СН-С, образующую аннелированное с азольным циклом ядро.
Соединения общей формулы I находят применение в качестве исходных соединений для биологически активных веществ с антибактериальной, противогрибковой, противовирусной, антиагрегационной, противовоспалительной, противораковой активностью.
Изобретение относится к способам получения соединений формулы I.
Известны многие биологически активные соединения содержащие азольный цикл, для получения которых исходными соединениями послужили 3-азолилпропанолы, в частности, O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматы с антиагрегационной активностью общей формулы II, где m целое число атомов от 1 до 3, R означает атом водорода, галогена, алкильную или ал кокс ильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4; нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу, сульфамоилгруппу, п означает целое число атомов от 0 до 2 [Патент РФ №2488583, МКИ C07D 233/54, заявл. - 05.03.2009, опубл. - 27.07.2013].
Известны замещенные хиназолины ингибиторы тиразинкиназы общей формулы III, где Y означает -О-, -S-, -СН2-, -SO-, -SO2, -NR5CO, -CONR6-,-SO2NR7-, -NR8SO2-, NR9-(где R5, R6, R7, R8, R9 где каждый независимо означает атом водорода, алкильную или алкоксиалкильную группу), R1 означает атом водорода, галогена, гидрокси, нитро, трифторметил, циано, алкил, алкокси, алкилтио, амино или алкиламино группы, R2 означает атом водорода, галогена, гидрокси, трифторметил, циано, алкил, алкокси, нитро группы, где m целое число от 1 до 5, R3 означает атом галогена, гидрокси, алкил, алкокси, алканоилокси, трифторметил, циано, нитро группы, R4 означает оптимально замещенное пиридоновое, фенильное или гетероциклическое кольцо, используемые для лечения ряда заболеваний, включая рак и ревматоидный артрит [Патент США №5962458, МКИ A61K 31/605, заявл. - 17.12.1996, опубл. - 05.10.1999].
Известны имидазолилалкиловые эфиры диклофенака общей формулы IV, где R1 означает -СН2-СН2- или -СН2-СН2-СН2-, R2 и R3 одинаковые или разные означают атом водорода или метальную группу, используемые в качестве пролекарственных производных нестероидного противовоспалительного препарата диклофенака, в качестве обезболивающих препаратов и получаемых из 3-(имидазол-1-ил)пропанолов [Международный патент WO 2016/066612, МКИ C07D 233/61, заявл. - 27.10.2015, опубл. - 06.0512.2016].
Известны несколько способов их получения. 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропан-1-ол получают в две стадии: сначала имидазол вступает в реакцию с метилметакрилатом в присутствии хлорида железа (III) с образованием метил 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропаноата V. На второй стадии в результате кипячения метил имидазолпропионата с алюмогидридом лития в тетрагидрофуране получают продукт восстановления 3-имидазолилпропанол VI. Суммарный выход 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропан-1-ола составляет 43% [Патент №103897011 (Китай), МКИ A61K 31/58, заявл. - 10.04.2014, опубл. - 02.07.2014].
3-(1Н-имидазол-1-ил)пропан-1-ол VI также получают, алкилируя имидазол 3-бромпропанолом в ацетонитриле в присутствии карбоната калия. Выход продукта VI составляет 44% [Патент №2016023330 (Китай), МКИ А61Р 35/00, заявл. - 11.08.2014, опубл. - 18.02.2018].
3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропан-1-ол VI получают двухстадийным способом. На первой стадии алкилируют имидазол 3-бромацетатом в присутствии гидрида натрия в среде ДМФА. Синтезированный 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропилацетат VII гидролизуют гидроксидом натрия с получением 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропан-1-ола VI. Суммарный выход продукта составляет 31%. [Banfi A., Sala A., Soresinetti А. Synthesis of new imidazole derivatives as potential inhibitors of thromboxane synthetase // J. Heterocycl. Chem. - 1990. - Vol.27, №2. - P. 215-219.]
3-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)пропан-1-ол VIII получают аналогично 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропан-1-олу в две стадии: сначала к 1Н-1,2,4-триазолу добавляют этилат натрия (1:1) и небольшой избыток этил-3-бромпропионата, далее полученный этил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропионат IX восстанавливают алюмогидридом лития в среде диэтилового эфира. Выход продукта авторами не указан [Заявка Швеция №02092571, МКИ A61K 31/47, заявл. - 06.05.2002, опубл. - 21.11.2002].
3-(1Н-Бензимидазол-1-ил)пропан-1-ол X получают ал копированием бензимидазола 3-бромпропанолом-1 в 2 н растворе гидроксида натрия при кипячении. Выход технического продукта составляет 89% [Патент США №5476853, МКИ A61K 8/00, заявл. - 19.12.1995, опубл. - 09.09.1994].
Наиболее близким к заявленному способу получения 3-азолилпропанолов I является способ получения 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропан-1-ола VI и 3-(1Н-бензимидазол-1-ил)пропан-1-ола X, раскрытый в статье [Габов И.С., Хаммидулина Л.А., Пузырев И.С. Диалкил - и алкиленкарбонаты в реакции N-алкилирования имидазолов // Журн. орг. химии. - 2020. - Т. 56, №12. - С. 1852-1861], по которому их получают взаимодействием триметиленкарбоната с имидазолом или бензимидазолом в толуоле при кипячении в течение 5 ч, где Z и Y означают СН или N, или означают цепь атомов С-СН=СН-СН=СН-С, образующую аннелированное с азольным циклом ядро. Выход продуктов составляет 51 и 36% соответственно.
Техническим результатом изобретения является эффективный, малоотходный способ получения 3-азолилпропанолов общей формулы I, с высоким выходом, отличающийся от прототипа тем, что взаимодействие проводят в присутствии основных катализаторов.
Технический результат достигается получением 3-азолилпропанолов общей формулой I:
где Z и Y каждый независимо означает СН или N, или Z и Y вместе означают цепь атомов С-СН=СН-СН=СН-С, образующую аннелированное с азольным циклом ядро, алкилированием соответствующих азолов триметиленкарбонатом в апротонном слабополярном растворителе при температуре от 110 до 155°С, к которому дополнительно добавляют основный катализатор: азолат щелочных металлов или третичный амин в количестве от 0.01 до 0.05 моль на моль азола.
В качестве катализаторов могут быть использованы, например, азолаты щелочных металлов, в том числе получаемые in situ из алкоголята щелочного металла и азола, а также третичные амины.
В качестве растворителей могут быть использованы слабополярные апротонные растворители, например, толуол, хлорбензол, анизол, ксилол, о-дихлорбензол.
Предпочтителен способ синтеза с применением в качестве катализатора азолата натрия или третичных аминов в среде хлорбензола при температуре 131°С. Использование основного катализатора позволяет сократить время взаимодействия и увеличить выход целевых 3-азолилпропанолов I до 67-78%.
Исходный триметиленкарбонат XIV является доступным соединением и может быть легко получен из 1,3-пропандиола и диметилкарбоната в присутствии ацетата цинка [Патент №197196 (Польша), МКИ С07С 68/06, заявл. - 06.10.2003, опубл. - 18.04.2005].
Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами:
Пример 1. 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропан-1-ол
К смеси 1.632 г (0.024 моль) имидазола, 2.663 г (0. 026 моль) триметиленкарбоната и 6 мл толуола добавляют и 0.108 г (0,0012 моль) имидазолата натрия. Реакционную массу кипятят в течение 6 ч, добавляют 0.072 г (0,0012 моль) уксусной кислоты, растворитель упаривают на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Продукт очищают фракционной перегонкой в вакууме масляного насоса. Получают 1.930 г (63,8%) 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропан-1-ола с т. кип. 115-117°С (0.2 Торр).
1Н ЯМР -спектр (δ, м.д, J, Гц, DMSO -d6): 1.82 кв (2Н, СН2, 3J=7.3), 3.35 т (2Н, СН2, 3J=7.3), 3.99 т (2Н, СН2, 3J=7.3), 4.49 уш с (1Н, ОН), 6.85 с (1Н, C(3)HIm), 7.09 с (1H, C(2)HIm), 7.54c (1H, C(5)HIm).
Пример 2, 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропан-1-ол
К смеси 1.71 г (0.025 моль) имидазола, 3.00 г (0.029 моль) триметиленкарбоната и 6 мл хлорбензола добавляют 0.161 г (0.00125 моль) диизопропилэтиламина. Реакционную массу кипятят в течение 10 ч. Растворитель упаривают на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Продукт очищают фракционной перегонкой в вакууме масляного насоса. Получают 2.237 г (71%) 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропан-1-ола с т. кип. 128-133°С (0.3 Торр).
1Н ЯМР -спектр (δ, м.д., J, Гц, DMSO -d6): 1.85 кв (2Н, СН2, 3J=7.4), 3.37 т (2Н, СН2, 3J=7.3), 4.03 т (2Н, СН2, 3J=7.4), 4.65 уш с (1Н, ОН), 6.89 с (1Н, С(3)HIm), 7.16 с (1Н, С(2)HIm), 7.61 с (1Н, С(5)HIm).
Пример 3. 3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-1-ол
К смеси 1.725 г (0.025 моль) триазола, 3 г (0.029 моль) триметиленкарбоната и 6 мл хлорбензола добавляют 0.114 г (0.00125 моль) триазолата натрия. Реакционную массу кипятят в течение 7 ч, добавляют 0.072 г (0,0012 моль) уксусной кислоты. Растворитель упаривают на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Продукт очищают фракционной перегонкой в вакууме масляного насоса. Получают 2.253 г (67,3%) 3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-1-ола с т. кип. 99-110°С (0.2 Торр).
1Н ЯМР -спектр (δ, м.д., J, Гц, DMSO -d6): 1.91 кв (2Н, СН2, 3J=7.2), 3.37 т (2Н, СН2, 3J=6.6), 4.21 т (2Н, СН2, 3J=7.2), 4.52 уш.с. (1Н, ОН), 7.89 с (1Н, С(3)HTr), 8.42 с (1Н, С(5)HTr).
Пример 4. 3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-1-ол
К смеси 1.656 г (0.024 моль) триазола, 2.663 г (0.026 моль) триметиленкарбоната и 6 мл анизола добавляют 0.066 г (0.00073 моль) триазолата натрия. Реакционную массу кипятят в течение 3 ч, добавляют 0.044 г (0,00073 моль) уксусной кислоты. Растворитель упаривают на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Продукт очищают фракционной перегонкой в вакууме масляного насоса. Получают 1.721 г (56,5%) 3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-1-ола с т. кип. 118-126°С (0.3 Торр).
1Н ЯМР -спектр (δ, м.д., J, Гц, CDCl3): 2.08 кв (2Н, СН2, 3J=6.6), 3.35 уш. с (1H, ОН), 3.61 т (2Н, СН2, 3J=5.8), 4.34 т (2Н, СН2, 3J=6.6), 7.93 с (1H, С(3)HTr), 8.10 с (1Н, С(5)HTr).
Пример 5. 3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-1-ол
К смеси 1.82 г (0.026 моль) триазола, 3,05 г (0.030 моль) триметиленкарбоната и 6 мл хлорбензола добавляют 0.176 г (0.00125 моль) 1-бутилпиперидина. Реакционную массу кипятят в течение 12 ч. Растворитель упаривают на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Продукт очищают фракционной перегонкой в вакууме масляного насоса. Получают 2.212 г (69,7%) 3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-1 -ола с т. кип. 110-112°С (0.2 Торр).
1Н ЯМР -спектр (δ, м.д., J, Гц, DMSO -d6): 1.93 кв (2Н, СН2, 3J=6.6), 3.39 т (2Н, СН2, 3J=6.6), 4.24 т (2Н, СН2, 3J=6.6), 4.63 уш.с. (1Н, ОН), 7.96 с (1H, С(3)HTr), 8.50 с (1Н, С(5)HTr).
Пример 6. 1-(1Н-бензимидазол-1-ил)пропан-1-ол
К смеси 0.134 г (0.0012 моль) трет-бутилата калия и 5 мл метанола добавляют 0.142 г (0.0012 моль) бензимидазола и перемешивают в течение 30 мин, растворитель упаривают на РПИ в вакууме водоструйного насоса. К полученному остатку 0.187 г (0.0012 моль) бензимидазолата калия добавляют 2.832 г (0.024 моль) бензимидазола, 2.663 г (0.026 моль) триметиленкарбоната и 6 мл хлорбензола. Реакционную массу кипятят в течение 11 ч, добавляют 0.072 г (0,0012 моль) уксусной кислоты. Растворитель упаривают на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Продукт очищают фракционной перегонкой в вакууме масляного насоса. Получают 3.299 г (78,1%) 1-(1Н-бензимидазол-1-ил)пропан-1-ола с т. кип. 155-165°С (0.3 Торр).
1Н ЯМР -спектр (δ, м.д., J, Гц, DMSO -d6): 1.93 кв (2Н, СН2, 3J=6.5), 3.45 т (2Н, СН2, 3J=6.6), 4.30 т (2Н, СН2, 3J=13), 4.68 т (1Н, ОН, 3J=5.2), 7.19 т (1Н, C(5)H(bzim), 3J=7.4), 7.25 т (1Н, C(6)H(bzim), 3J=7.3), 7.59 д (1Н, C(4)H(bzim), 3J=7.3), 7.64 д (1Н, C(7)H(bzim), 3J=7-3), 8.20 с (1Н, C(2)H(bzjm)).
Пример 7. 1-(1Н-бензимидазол-1-ил)пропан-1-ол
К смеси 0.134 г (0.0012 моль) трет-бутилата калия и 5 мл метанола добавляют 0.142 г (0.0012 моль) бензимидазола и перемешивают в течение 30 мин, растворитель упаривают на РПИ в вакууме водоструйного насоса. К полученному остатку 0.187 г (0.0012 моль) бензимидазолата калия добавляют 2.832 г (0.024 моль) бензимидазола, 2.663 г (0.026 моль) триметиленкарбоната и 6 мл анизола. Реакционную массу кипятят в течение 5 ч, добавляют 0.072 г (0,0012 моль) уксусной кислоты. Растворитель упаривают на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Продукт очищают фракционной перегонкой в вакууме масляного насоса. Получают 2.999 г (71,0%) 1-(1Н-бензимидазол-1-ил)пропан-1-ола с т. кип. 159-167°С (0.3 Торр).
1Н ЯМР -спектр (δ, м.д., J, Гц, DMSO -d6): 1.93 кв (2Н, СН2, 3J=6.5), 3.37 к (1Н, СН2, 3J=5.1), 3.46 к (1Н, СН2, 3J=4.4), 4.30 т (2Н, СН2, 3J=7.3), 4.68 т (1H, ОН, 3J=5.1), 7.23 т (1Н, C(5)H(bzim), 3J=7.3), 7.25 т (1Н, C(6)H(bzim), 3J=7.3), 7.59 д (1Н, C(4)H(bzim), 3J=7.3), 7.65 д (1Н, C(7)H(bzim), 3J=7.3), 8.20 с (1Н, C(2)H(bzim)).
Разработанный эффективный, малоотходный способ получения 3-азолилпропанолов общей формулы I, позволяет получать их из доступного сырья с более высоким выходом, чем в способе, предложенном в прототипе, благодаря применению основных катализаторов в различных слабополярных апротонных растворителях. Так, например, 3-(имидазол-1-ил)пропанол и 3-(бензимидазол-1-ил)пропанол получены с выходом 71 и 78%, что значительно выше их выходов 51 и 36% соответственно, по сравнению с прототипом. 3-(1,2,4-Триазол-1-ил)пропанол авторам статьи получить не удалось. В случае применения третичных аминов первая стадия очистки перегонкой в вакууме водоструйного насоса позволяет одновременно удалить вместе с растворителем и катализатор третичный амин.
Взаимодействие азолов с таким алкилатором, как триметиленкарбонат приводит к образованию целевых 3-азолилпропанолов с таким легко удаляемым побочным продуктом, как углекислый газ. Разработанный способ позволяет избежать использования токсичных алкилгалогенидов, а также образования таких побочных продуктов, как галогениды щелочных металлов.
Claims (3)
- Способ получения 3-азолилпропанолов общей формулы I
-
- где Z и Y, каждый, независимо означает СН или N, или Z и Y вместе означают цепь атомов С-СН=СН-СН=СН-С, образующую аннелированное с азольным циклом ядро, алкилированием соответствующих азолов триметиленкарбонатом в апротонном слабополярном растворителе при температуре от 110 до 155°С, отличающийся тем, что дополнительно добавляют основный катализатор: азолат щелочных металлов или третичный амин в количестве от 0.01 до 0.05 моль на моль азола.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2786670C1 true RU2786670C1 (ru) | 2022-12-23 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2317984C2 (ru) * | 2006-02-28 | 2008-02-27 | Российский химико-технологический университет (РХТУ им. Д.И. Менделеева) | Способ получения 2-(азол-1-ил)этанаминов |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2317984C2 (ru) * | 2006-02-28 | 2008-02-27 | Российский химико-технологический университет (РХТУ им. Д.И. Менделеева) | Способ получения 2-(азол-1-ил)этанаминов |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Габов И.С., Хаммидулина Л.А., Пузырев И.С. Диалкил- и алкиленкарбонаты в реакции N-алкилирования имидазолов, Журн. орг. химии., Т. 56, 1 2, С. 1852-1861, 2020. Banfi A., Sala A., Soresinetti А. Synthesis of new imidazole derivatives as potential inhibitors of thromboxane synthetase, J. Heterocycl. Chem., Vol.27, N2, 215-219, 1990. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220298099A1 (en) | Synthesis of omecamtiv mecarbil | |
| ES2635037T3 (es) | Proceso para la preparación y purificación de apixaban | |
| US7112682B2 (en) | Process for the preparation of N-amino substituted heterocyclic compounds | |
| RU2786670C1 (ru) | Способ получения 3-азолилпропанолов | |
| US20230018429A1 (en) | Process for synthesis of (3-chloro-2-pyridyl)hydrazine | |
| Shitov et al. | Synthesis of 1-alkyl-1, 2, 4-triazolium 4-nitroimides by alkylation of 4-nitramino-1, 2, 4-triazole salts | |
| US7368464B2 (en) | Preparation for the production of 1,2,4-triazolylmethyl-oxiranes | |
| US20030153728A1 (en) | Modified safe and efficient process for the environmentally friendly synthesis of lmidoesters | |
| KR20160120009A (ko) | 4,4-디플루오로-((2-디알킬아미노)메틸렌)-3-옥소부탄산 알킬에스테르의 새로운 제조방법 | |
| US8481741B2 (en) | Preparation methods of 6 substituted amino-3 cyanoquinoline compounds and the intermediates thereof | |
| US10487062B1 (en) | Regioselective one-step process for synthesizing 2-hydroxyquinoxaline | |
| EP2571854B1 (en) | Method for manufacturing 1-alkyl-3-difluormethyl-5-hydroxypyrazoles | |
| CA2317691C (en) | Triazole derivatives having antifungal activity | |
| JP5064872B2 (ja) | Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）イミデート類の製造方法 | |
| JP4754145B2 (ja) | ２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−エタノール類の製造法 | |
| KR20000015811A (ko) | 1,2,4-트리아졸의 생물학적 활성 유도체의 제조방법 및 이 방법에 유용한 중간체 | |
| US7094904B2 (en) | Process for preparing monohydrate and crystal modifications of fluconazole | |
| RU2317984C2 (ru) | Способ получения 2-(азол-1-ил)этанаминов | |
| JP3716435B2 (ja) | ２−置換−５−クロロイミダゾール−４−カルバルデヒドの製造方法 | |
| RU2270195C1 (ru) | Способ получения 5-амино-3-[n-ацил-n-алкиламино]-1-фенил-1,2,4-триазолов и 5-амино-3-[n-сульфонил-n-алкиламино]-1-фенил-1,2,4-триазолов | |
| JP2005298333A (ja) | 新規トリアゾール誘導体及びこれを有効成分とする抗真菌剤 | |
| NZ536848A (en) | Preparation of 1,2,4-triazolylmethyloxiranes | |
| WO2009002955A1 (en) | Process for the preparation of (2r)-2-[4-(7-bromo-2-quinolyloxy)phenoxy]propanoic acid | |
| MX2007013892A (es) | Proceso para la preparacion de 5-alquiltioalquilamino-1-fenil- pirazoles. | |
| JP2004512329A (ja) | １，５−二置換−３−アミノ−１，２，４−トリアゾールおよび中間体化合物としての置換アミノグアニジンの製造方法 |