JP2004512329A - １，５−二置換−３−アミノ−１，２，４−トリアゾールおよび中間体化合物としての置換アミノグアニジンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
一般式（Ｉ）の１，５−二置換−３−アミノ−１，２，４−トリアゾールを製造するための新規方法。
［式中、Ｒは、Ｃ１〜５アルキル基；１個または複数のＣ１〜３アルキル基により置換されていてもよい、Ｃ３〜１３シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル基；１個または複数のハロゲン原子、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよい、フェニル−Ｃ０〜２アルキル−、（ＣＨ２）ｎ−モルホリノ−、ピペリジノ−、ピロリジノ−、またはピペラジノ基であり、ｎは１〜５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立に、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つが水素を表わすことを条件として、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基、またはトリフルオロメチル基を表わす］
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Description
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）の１，５−二置換−３−アミノ−１，２，４−トリアゾール
【０００２】
【化６】
［式中、Ｒの意味は、
Ｃ１〜５アルキル基；１個または複数のＣ１〜３アルキル基により置換されていてもよい、Ｃ３〜１３シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル基；１個または複数のハロゲン原子、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよい、フェニル−Ｃ０〜２アルキル−、（ＣＨ２）ｎ−モルホリノ−、ピペリジノ−、ピロリジノ−、またはピペラジノ基であり、
ｎは１〜５であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立に、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの少なくとも１つが水素を表わすことを条件として、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基、またはトリフルオロメチル基を表わす］
を調製する方法に関する。
【０００３】
一般式（Ｉ）の１，５−二置換−３−アミノ−１，２，４−トリアゾールは、国際特許出願公開ＷＯ９８／５１６８６に記載の一般式（ＶＩ）の治療的に有用な化合物の中間体である。
【０００４】
【化７】
【０００５】
３−アミノ−１，２，４−トリアゾールを合成するためには、アミノグアニジンから出発する経路が長い間知られている（Ｋ．Ｔ．Ｐｏｔｔｓ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．６１、１９６１）：アミノグアニジン塩を適当な酸で高温処理をするか、または単離したアシルアミノグアニジンをアルカリで処理し、および／または熱閉環を施す。酢酸中での閉環を除いては、収率は低いか中程度である。
【０００６】
アミノグアニジンをショッテン−バウマン法アシル化（ここでは競合反応として加水分解が起きる）で調製した場合も事情は同様である。次いで、単離したアシルアミノグアニジン誘導体を、ＤＭＳＯ中で、またはＮａＯＥｔと共に、１８０℃で熱的に環化させる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１、２９８５〜９３、１９９８）。
【０００７】
アミノグアニジンとエステルの反応もまた、３−アミノ−１，２，４−トリアゾールをもたらすことが知られている（Ｊ．Ｍｅｄ．４１、２９８５、１９９８；およびＣｈｅｍ Ｒｅｖ．６１、８７，１９６１）。
【０００８】
１−置換−３−アミノ−トリアゾールの合成は、アミノトリアゾールを調製して、その後置換することによっては、経済的に不利である。というのは、１位および２位の各窒素の求電子剤に対する反応性がほぼ同等であり、したがって１位および２位で置換された各誘導体が、ほぼ同じ比率で同等に生成するからである。非常に類似した物理化学性質を持つ異性体の分離は容易ではなく、通常クロマトグラフィーでのみ解決できるが、工業規模では高価で困難なものになる。
【０００９】
置換アミノグアニジンを１，２，４−トリアゾールに環化する唯一の例が文献に見出される。その置換アミノグアニジンは、ヒドラジドおよびシアナミドから出発して逐次に合成され、閉環はピリジン塩酸塩中で熱分解によって行われる。しかし、この合成は、アミノグアニジン構造中に付与されているある種の妥当な可能性を利用していない［ドイツ特許公開第１，８０８，６７７号（カナダ特許７２，９０５６１ｍ、１９７０）］。
【００１０】
驚くべきことには、本発明者らは、一般式（Ｉ）の１，５−二置換−３−アミノ−１，２，４−トリアゾールが、
【００１１】
【化８】
【００１２】
一般式（ＩＶ）のアミノグアニジン誘導体を
【００１３】
【化９】
【００１４】
一般式（Ｖ）の酸誘導体と、
【００１５】
【化１０】
【００１６】
ナトリウムまたはカリウムアルコラートの存在下で反応させることによって、位置選択的合成を経由して良好な収率で調製できることを見い出した。
【００１７】
このことは、アミノグアニジンの４個の窒素中、アシル化が１つの所望する位置上で排他的に起こることを意味する。母液を後処理しても、副生成物は得られなかった。さらに驚くべきことには、塩基に敏感な（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｉｌ ＶＩＩＩ、１９３）アミノグアニジンが良好な収率で生成物をもたらしたことである。このことはアミノグアニジンの分解が回避されたことを意味する。
【００１８】
上記に従う本発明の主題は、一般式（Ｉ）の１，５−二置換−３−アミノ−１，２，４−トリアゾールを調製する方法であって、
【００１９】
【化１１】
［式中、Ｒの意味は、
Ｃ１〜５アルキル基；１個または複数のＣ１〜３アルキル基により置換されていてもよい、Ｃ３〜１３シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル基；１個または複数のハロゲン原子、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよい、フェニル−Ｃ０〜２アルキル−、（ＣＨ２）ｎ−モルホリノ−、ピペリジノ−、ピロリジノ−、またはピペラジノ基であり、
ｎは１〜５であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立に、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの少なくとも１つが水素を表わすことを条件として、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基、またはトリフルオロメチル基を表わす］
一般式（ＩＩ）のアルデヒド
ＲＣＨＯ （ＩＩ）
［式中、Ｒの意味は前記に定義している通りである］
を、一般式（ＩＩＩ）のアミノグアニジン、
【００２０】
【化１２】
または、その塩と反応させ、得られた一般式（ＩＶ）のアミノグアニジン誘導体
【００２１】
【化１３】
［式中、Ｒの意味は前記に定義している通りである］
を、一般式（Ｖ）の酸誘導体
【００２２】
【化１４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の意味は前記に定義している通りであり、Ｒ５はハロゲン原子またはＣ１〜５アルキル基を表わす］
で、アルカリアルコラートの存在下で処理することを含む方法である。
【００２３】
式ＩＩのアルデヒドは、市販されているか、文献公知の方法によって調製できる。
【００２４】
本発明による方法では、アルカリアルコラートとして、好ましくはナトリウムまたはカリウムアルコラートを使用する。
【００２５】
一般式（ＩＩ）の化合物として、好ましくは１−シクロヘキシルアセトアルデヒドが、一般式（Ｖ）の酸誘導体として、好ましくは２，５−ジメトキシ−４−メチル安息香酸メチルを適用する。
【００２６】
本発明者らの方法を、以下の実施例で例示する。
【００２７】
実施例１
シクロヘキシルエチルアミノグアニジンＨＣｌ塩５１．７４ｇ、および２，５−ジメトキシ−４−メチル安息香酸エチル４９．４ｇをメタノール１５０ｍｌに溶解し、この溶液にメタノールに溶かしたナトリウムメチラート２８ｇを加え、この反応混合物を５時間還流する。希釈したアルカリを加えた後、混合物をさらに１時間還流し、冷却する。得られた結晶をろ過して分け、洗浄し、乾燥して、１−（２−シクロヘキシルエチル）−５−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−３−アミノ−１，２，４−トリアゾール５５．１ｇ（６７％）を得た。
Ｍｐ．：１３６〜１３７℃。ＨＰＬＣによる純度９９．５％。
【００２８】
出発物としてのシクロヘキシルエチルアミノグアニジンＨＣｌの調製
アミノグアニジン塩酸塩１１．０５ｇ（０．１モル）を９６％エタノール１５０ｍｌに溶解し、１−シクロヘキシルアセトアルデヒド１２．６２ｇ（０．１モル）を加える。得られたシッフ塩基を大気圧下、室温で、木炭上のパラジウム触媒を用いて水素化する。最後に触媒をろ過して分け、ろ液を蒸発させ、残留物を水から結晶化させて、生成物１７．２ｇ（７８％）を得た。
Ｍｐ．：１３２〜１３４℃
【００２９】
実施例２〜４３
実施例１に記載の手順を適用し、適当な出発物質を使用して以下の生成物を調製することができる（Ｒ４＝Ｈ）。表１参照。
【００３０】
【表１】
本発明は、一般式（Ｉ）の１，５−二置換−３−アミノ−１，２，４−トリアゾール
【０００２】
【化６】
Ｃ１〜５アルキル基；１個または複数のＣ１〜３アルキル基により置換されていてもよい、Ｃ３〜１３シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル基；１個または複数のハロゲン原子、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよい、フェニル−Ｃ０〜２アルキル−、（ＣＨ２）ｎ−モルホリノ−、ピペリジノ−、ピロリジノ−、またはピペラジノ基であり、
ｎは１〜５であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立に、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの少なくとも１つが水素を表わすことを条件として、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基、またはトリフルオロメチル基を表わす］
を調製する方法に関する。
【０００３】
一般式（Ｉ）の１，５−二置換−３−アミノ−１，２，４−トリアゾールは、国際特許出願公開ＷＯ９８／５１６８６に記載の一般式（ＶＩ）の治療的に有用な化合物の中間体である。
【０００４】
【化７】
３−アミノ−１，２，４−トリアゾールを合成するためには、アミノグアニジンから出発する経路が長い間知られている（Ｋ．Ｔ．Ｐｏｔｔｓ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．６１、１９６１）：アミノグアニジン塩を適当な酸で高温処理をするか、または単離したアシルアミノグアニジンをアルカリで処理し、および／または熱閉環を施す。酢酸中での閉環を除いては、収率は低いか中程度である。
【０００６】
アミノグアニジンをショッテン−バウマン法アシル化（ここでは競合反応として加水分解が起きる）で調製した場合も事情は同様である。次いで、単離したアシルアミノグアニジン誘導体を、ＤＭＳＯ中で、またはＮａＯＥｔと共に、１８０℃で熱的に環化させる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１、２９８５〜９３、１９９８）。
【０００７】
アミノグアニジンとエステルの反応もまた、３−アミノ−１，２，４−トリアゾールをもたらすことが知られている（Ｊ．Ｍｅｄ．４１、２９８５、１９９８；およびＣｈｅｍ Ｒｅｖ．６１、８７，１９６１）。
【０００８】
１−置換−３−アミノ−トリアゾールの合成は、アミノトリアゾールを調製して、その後置換することによっては、経済的に不利である。というのは、１位および２位の各窒素の求電子剤に対する反応性がほぼ同等であり、したがって１位および２位で置換された各誘導体が、ほぼ同じ比率で同等に生成するからである。非常に類似した物理化学性質を持つ異性体の分離は容易ではなく、通常クロマトグラフィーでのみ解決できるが、工業規模では高価で困難なものになる。
【０００９】
置換アミノグアニジンを１，２，４−トリアゾールに環化する唯一の例が文献に見出される。その置換アミノグアニジンは、ヒドラジドおよびシアナミドから出発して逐次に合成され、閉環はピリジン塩酸塩中で熱分解によって行われる。しかし、この合成は、アミノグアニジン構造中に付与されているある種の妥当な可能性を利用していない［ドイツ特許公開第１，８０８，６７７号（カナダ特許７２，９０５６１ｍ、１９７０）］。
【００１０】
驚くべきことには、本発明者らは、一般式（Ｉ）の１，５−二置換−３−アミノ−１，２，４−トリアゾールが、
【００１１】
【化８】
一般式（ＩＶ）のアミノグアニジン誘導体を
【００１３】
【化９】
一般式（Ｖ）の酸誘導体と、
【００１５】
【化１０】
ナトリウムまたはカリウムアルコラートの存在下で反応させることによって、位置選択的合成を経由して良好な収率で調製できることを見い出した。
【００１７】
このことは、アミノグアニジンの４個の窒素中、アシル化が１つの所望する位置上で排他的に起こることを意味する。母液を後処理しても、副生成物は得られなかった。さらに驚くべきことには、塩基に敏感な（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｉｌ ＶＩＩＩ、１９３）アミノグアニジンが良好な収率で生成物をもたらしたことである。このことはアミノグアニジンの分解が回避されたことを意味する。
【００１８】
上記に従う本発明の主題は、一般式（Ｉ）の１，５−二置換−３−アミノ−１，２，４−トリアゾールを調製する方法であって、
【００１９】
【化１１】
Ｃ１〜５アルキル基；１個または複数のＣ１〜３アルキル基により置換されていてもよい、Ｃ３〜１３シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル基；１個または複数のハロゲン原子、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよい、フェニル−Ｃ０〜２アルキル−、（ＣＨ２）ｎ−モルホリノ−、ピペリジノ−、ピロリジノ−、またはピペラジノ基であり、
ｎは１〜５であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立に、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの少なくとも１つが水素を表わすことを条件として、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基、またはトリフルオロメチル基を表わす］
一般式（ＩＩ）のアルデヒド
ＲＣＨＯ （ＩＩ）
［式中、Ｒの意味は前記に定義している通りである］
を、一般式（ＩＩＩ）のアミノグアニジン、
【００２０】
【化１２】
【００２１】
【化１３】
を、一般式（Ｖ）の酸誘導体
【００２２】
【化１４】
で、アルカリアルコラートの存在下で処理することを含む方法である。
【００２３】
式ＩＩのアルデヒドは、市販されているか、文献公知の方法によって調製できる。
【００２４】
本発明による方法では、アルカリアルコラートとして、好ましくはナトリウムまたはカリウムアルコラートを使用する。
【００２５】
一般式（ＩＩ）の化合物として、好ましくは１−シクロヘキシルアセトアルデヒドが、一般式（Ｖ）の酸誘導体として、好ましくは２，５−ジメトキシ−４−メチル安息香酸メチルを適用する。
【００２６】
本発明者らの方法を、以下の実施例で例示する。
【００２７】
実施例１
シクロヘキシルエチルアミノグアニジンＨＣｌ塩５１．７４ｇ、および２，５−ジメトキシ−４−メチル安息香酸エチル４９．４ｇをメタノール１５０ｍｌに溶解し、この溶液にメタノールに溶かしたナトリウムメチラート２８ｇを加え、この反応混合物を５時間還流する。希釈したアルカリを加えた後、混合物をさらに１時間還流し、冷却する。得られた結晶をろ過して分け、洗浄し、乾燥して、１−（２−シクロヘキシルエチル）−５−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−３−アミノ−１，２，４−トリアゾール５５．１ｇ（６７％）を得た。
Ｍｐ．：１３６〜１３７℃。ＨＰＬＣによる純度９９．５％。
【００２８】
出発物としてのシクロヘキシルエチルアミノグアニジンＨＣｌの調製
アミノグアニジン塩酸塩１１．０５ｇ（０．１モル）を９６％エタノール１５０ｍｌに溶解し、１−シクロヘキシルアセトアルデヒド１２．６２ｇ（０．１モル）を加える。得られたシッフ塩基を大気圧下、室温で、木炭上のパラジウム触媒を用いて水素化する。最後に触媒をろ過して分け、ろ液を蒸発させ、残留物を水から結晶化させて、生成物１７．２ｇ（７８％）を得た。
Ｍｐ．：１３２〜１３４℃
【００２９】
実施例２〜４３
実施例１に記載の手順を適用し、適当な出発物質を使用して以下の生成物を調製することができる（Ｒ４＝Ｈ）。表１参照。
【００３０】
【表１】
Claims (5)
- 一般式（Ｉ）の１，５−二置換−３−アミノ−１，２，４−トリアゾールを調製する方法であって、
Ｃ１〜５アルキル基；１個または複数のＣ１〜３アルキル基により置換されていてもよい、Ｃ３〜１３シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル基；１個または複数のハロゲン原子、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基により置換されていてもよい、フェニル−Ｃ０〜２アルキル−、（ＣＨ２）ｎ−モルホリノ−、ピペリジノ−、ピロリジノ−、またはピペラジノ基であり、
ｎは１〜５であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立に、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの少なくとも１つが水素を表わすことを条件として、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基、またはトリフルオロメチル基を表わす］
一般式（ＩＩ）のアルデヒド
ＲＣＨＯ （ＩＩ）
［式中、Ｒの意味は前記に定義している］
を、一般式（ＩＩＩ）のアミノグアニジン、
を、一般式（Ｖ）の酸誘導体
で、アルカリアルコラートの存在下で処理することを含む方法。 - アルカリアルコラートとして、ナトリウムまたはカリウムアルコラートを使用することを含む、請求項１に記載の方法。
- 一般式（ＩＩ）の化合物として、１−シクロヘキシルアセトアルデヒドを使用することを含む、請求項１に記載の方法。
- 一般式（Ｖ）の化合物として、２，５−ジメトキシ−４−メチル安息香酸メチルを使用することを含む、請求項１に記載の方法。
- 一般式（ＩＶ）の化合物。
Ｃ１〜５アルキル基；１個または複数のＣ１〜３アルキル基によって置換されていてもよい、Ｃ３〜１３シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル基；１個または複数のハロゲン原子、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基によって置換されていてもよい、フェニル−Ｃ０〜２アルキル−、（ＣＨ２）ｎ−モルホリノ−、ピペリジノ−、ピロリジノ−、またはピペラジノ基を意味する］
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