CZ282019B6 - Způsob přípravy 3-alkylovaného indolu - Google Patents
Způsob přípravy 3-alkylovaného indolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282019B6 CZ282019B6 CS913633A CS363391A CZ282019B6 CZ 282019 B6 CZ282019 B6 CZ 282019B6 CS 913633 A CS913633 A CS 913633A CS 363391 A CS363391 A CS 363391A CZ 282019 B6 CZ282019 B6 CZ 282019B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- methyl
- water
- formula
- Prior art date
Links
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- -1 2-nitrostyryl Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- PFURPHRKGDQJMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitrophenyl)acetaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CC=O PFURPHRKGDQJMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims abstract description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- SJESKRZTAGTNBP-CKYFFXLPSA-N (4r,5s)-4-methyl-5-phenyl-3-[(2r)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutanoyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(=O)N(C(=O)[C@@H](CC(F)(F)F)C)[C@H](C)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 SJESKRZTAGTNBP-CKYFFXLPSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- TYHQDGAMZGNGCF-UHFFFAOYSA-N benzyl 1h-indole-5-carboxylate Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYHQDGAMZGNGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FMZWFDPFAJPDDD-BXKDBHETSA-N (4r,5s)-4-methyl-5-phenyl-3-(4,4,4-trifluorobutanoyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(=O)N(C(=O)CCC(F)(F)F)[C@H](C)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 FMZWFDPFAJPDDD-BXKDBHETSA-N 0.000 description 3
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFICSKUUQIHARB-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-methoxy-4-[(2-methylphenyl)sulfonylcarbamoyl]phenyl]methyl]-1-methylindole-5-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(CC=2C3=CC(=CC=C3N(C)C=2)C(O)=O)C(OC)=CC=1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C AFICSKUUQIHARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VKRFUGHXKNNIJO-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutan-1-ol Chemical compound OCCCC(F)(F)F VKRFUGHXKNNIJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTUCTMYLCMVYEX-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(F)(F)F WTUCTMYLCMVYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MEWIPRPYWOTKFX-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutanoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)CCC(Cl)=O MEWIPRPYWOTKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OATWWLRXVODGKB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-methoxy-2-oxoethyl)-1h-indole-5-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=C2C(CC(=O)OC)=CNC2=C1 OATWWLRXVODGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GBXUJLXMYUUUMP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2-methoxy-4-methoxycarbonylphenyl)methyl]-1h-indole-5-carboxylate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=CNC2=CC=C(C(=O)OC)C=C12 GBXUJLXMYUUUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXSNXOMMJXTFEG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C(OC)=C1 UXSNXOMMJXTFEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- PKZZMNUWBBIRHO-PGMHMLKASA-N (2r)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC[C@H](C)CC(F)(F)F PKZZMNUWBBIRHO-PGMHMLKASA-N 0.000 description 2
- PPIBJOQGAJBQDF-VXNVDRBHSA-N (4r,5s)-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C[C@H]1NC(=O)O[C@H]1C1=CC=CC=C1 PPIBJOQGAJBQDF-VXNVDRBHSA-N 0.000 description 2
- ZFTVFEHKKDBBBC-MRVPVSSYSA-N 2-[(2r)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C[C@H](C)CC(F)(F)F)C(=O)C2=C1 ZFTVFEHKKDBBBC-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- ZQRKDRXYICKIMJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2-methoxy-4-methoxycarbonylphenyl)methyl]-1-methylindole-5-carboxylate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=CN(C)C2=CC=C(C(=O)OC)C=C12 ZQRKDRXYICKIMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSNLJYKMMPDNQA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(4-carbonochloridoyl-2-methoxyphenyl)methyl]-1-methylindole-5-carboxylate Chemical compound C12=CC(C(=O)OC)=CC=C2N(C)C=C1CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OC HSNLJYKMMPDNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHWAMJQWZQBDT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-benzyl-1h-indole-5-carboxylate Chemical compound C12=CC(C(=O)OC)=CC=C2NC=C1CC1=CC=CC=C1 ZTHWAMJQWZQBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEFONJKJLZFGKQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methyl-4-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 IEFONJKJLZFGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTBQMDQOWSLXEQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(iodomethyl)-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CI)C(OC)=C1 VTBQMDQOWSLXEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQDGJWUOYHGLQN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-nitro-3-(2-pyrrolidin-1-ylethenyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C=CN2CCCC2)=C1 XQDGJWUOYHGLQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSXCXTKPQAFQAP-SCSAIBSYSA-N (2r)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutan-1-ol Chemical compound OC[C@H](C)CC(F)(F)F SSXCXTKPQAFQAP-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- PUBVPFSOLOXTIV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-nitrophenyl)ethenyl]pyrrolidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=CN1CCCC1 PUBVPFSOLOXTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonimidic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLAZTCDQAHEYBI-UHFFFAOYSA-N 2-nitrotoluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O PLAZTCDQAHEYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULMFXAMQUGLVGA-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-methoxy-4-[(2-methylphenyl)sulfonylcarbamoyl]phenyl]methyl]-1-methyl-n-(4,4,4-trifluoro-2-methylbutyl)indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C(CC=2C3=CC(=CC=C3N(C)C=2)C(=O)NCC(C)CC(F)(F)F)C(OC)=CC=1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C ULMFXAMQUGLVGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIHLWMRDWMXQMZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-[(5-methoxycarbonyl-1-methylindol-3-yl)methyl]benzoic acid Chemical compound C12=CC(C(=O)OC)=CC=C2N(C)C=C1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC NIHLWMRDWMXQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTTUTIFWDAMIX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-nitrobenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O XDTTUTIFWDAMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUBJRQTXNUPNO-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC(=C1)C(=O)O)CC2=CNC3=C2C=C(C=C3)C(=O)OC Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C(=O)O)CC2=CNC3=C2C=C(C=C3)C(=O)OC ASUBJRQTXNUPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480079 Corymbia calophylla Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 235000006552 Liquidambar styraciflua Nutrition 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEVCSPQVZBUOLD-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[(2-methoxy-4-methoxycarbonylphenyl)methyl]-1h-indole-5-carboxylate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=CNC2=CC=C(C(=O)OCC=3C=CC=CC=3)C=C12 HEVCSPQVZBUOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- LFPLOYLKHHNDLO-UHFFFAOYSA-N disodium;trimethylsilylazanide Chemical compound [Na+].[Na+].C[Si](C)(C)[NH-].C[Si](C)(C)[NH-] LFPLOYLKHHNDLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 description 1
- PSRZMXNNQTWAGB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4,4-trifluorobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(F)(F)F PSRZMXNNQTWAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJPBYXXPDXCRM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-(dimethylamino)ethenyl]-4-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C=CN(C)C)=C1 YNJPBYXXPDXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYZIQNWCNLPBGR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[2-methoxy-4-[(2-methylphenyl)sulfonylcarbamoyl]phenyl]methyl]-1-methylindole-5-carboxylate Chemical compound C12=CC(C(=O)OC)=CC=C2N(C)C=C1CC(C(=C1)OC)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C GYZIQNWCNLPBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- WPGQNNNGFHRGPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(2-nitrophenyl)ethenamine Chemical compound CN(C)C=CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O WPGQNNNGFHRGPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Způsob přípravy 3-alkylovaného indolu, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje a) reakci N-(2-nitrostyryl)enaminu s alkylačním činidlem za vzniku iminové soli, b) případnou reakci iminové soli s vodou za vzniku (2-nitrofenyl)acetaldehydu a c) reakci iminové soli nebo (2-nitrofenyl)acetaldehydu s redukčním činidlem schopným selektivně redukovat nitro-skupinu za vzniku požadovaného 3-alkylovaného indolu.ŕ
Description
Způsob přípravy 3-alkylovaného indolu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy 3-alkylovaného indolu obecného vzorce IX
ve kterém U znamená alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 10 uhlíkových atomů, a A znamená methylovou skupinu, nesoucí substituent, zvolený z množiny, zahrnující alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 10 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu, obsahující 2 až 10 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu a fenylovou skupinu, nesoucí alkoxy-skupinu, obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů a/nebo alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 10 uhlíkových atomů. Tato sloučenina je meziproduktem, použitelným při přípravě farmaceutických účinných látek.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že výše uvedený 3-alkylovaný indol je například meziproduktem, použitelným při přípravě 4-/5-(N-/4,4,4-trifluor-2-methylbutyl/karbamoyl)-l-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxyN-o-tolylsulfonylbenzamidu. Tato sloučenina má vzorec I.
Je známo, že sloučenina vzorce I antagonizuje účinek jednoho nebo několika metabolitů kyseliny arachidonové, které jsou známé jako leukotrieny. Tato sloučenina je použitelná všude tam, kde je tento typ antagonismu žádoucí a představuje takto účinnou látku, použitelnou při léčení nemocí, u kterých účinně působí uvedené leukotrieny, například při léčení alergických nebo zánětových onemocnění, nebo endotoxických nebo traumatických šokových stavů.
- I CZ 282019 B6 (II)
Sloučenina vzorce I může být připravena acylací 2-methyl-4,4-4-trifluorbutylaminu vzorce II ch3
H
nebo jeho adiční soli s kyselinou, jakou je zejména hydrochlorid, karboxylovou kyselinou obecného vzorce III,
ve kterém U znamená karboxylovou skupinu, nebo jejím reaktivní derivátem. Sloučenina obecného vzorce III může být zase připravena ze sloučeniny obecného vzorce VI
(VI), která je meziproduktem, jehož přípravy se vynález týká. Za účelem přípravy sloučeniny vzorce I může být sloučenina obecného vzorce VI převedena reakcí s konvenčním methylačním činidlem, jakým je například methyljodid nebo dimethylsulfát, na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VII
-2CZ 282019 B6 (VII)
Je známo, že indoly mohou být alkylovány v poloze 3 například reakcí s alkylhalogenidem. Tato reakce však mnohdy probíhá s určitými obtížemi a může být doprovázena alkylací v poloze 1 nebo/a 2. Je proto cílem vynálezu najít jednodušší a selektivnější způsob přípravy 3alkylovaných indolů.
Podstata vynálezu
Výše uvedeného cíle je dosaženo způsobem přípravy 3-alkylovaného indolu výše uvedeného obecného vzorce IX, ve kterém UaA mají výše uvedené významy, jehož podstata spočívá v tom, že se N-(2-nitrostyryl)enamin obecného vzorce IV
ve kterém U znamená alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 10 uhlíkových atomů, a každý R nezávisle znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo oba R společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 1-pyrrolidinylovou skupinu, 1-piperidinylovou skupinu nebo 4-morfolinylovou skupinu, uvede v reakci s alkylačním činidlem obecného vzorce A-X, ve kterém X znamená odlučitelnou skupinu a A má výše uvedený význam, při teplotě od 0 do 120 °C za vzniku odpovídající iminové soli, načež se případně získaná iminová sůl uvede v reakci s vodou při teplotě od 0 do 100 °C za vzniku odpovídajícího (2-nitrofenyl)acetaldehydu obecného vzorce X
A
CHO (X),
-3CZ 282019 B6 ve kterém Ua A mají výše uvedené významy, a iminová sůl nebo (2-nitrofenyl)acetaldehyd se uvede v reakci s redukčním činidlem pro selektivní redukci nitro-skupiny při teplotě od 0 do 120 °C.
Způsob podle vynálezu výhodně zahrnuje výše uvedený reakční mezistupeň, při kterém se získaná iminová sůl uvádí v reakci s vodou při teplotě od 0 do 100 °C za vzniku odpovídajícího (2-n itrofeny ljacetaldehydu.
Při způsobu podle vynálezu se výhodně použije alkylační činidlo obecného vzorce A-X, ve kterém A znamená skupinu obecného vzorce XI
0CH3
(XI), ve kterém T znamená skupinu COORh, kde Rh znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, a X znamená odlučitelnou skupinu.
Při způsobu podle vynálezu se jako redukční činidlo pro selektivní redukci nitro-skupiny použije železo v přítomnosti kyseliny, chlorid cínatý, dithioničitan sodný, hydrazin s Raneyovým niklem nebo vodík v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru na bázi přechodového kovu.
Výhodně se jako redukční činidlo pro selektivní redukci nitro-skupiny použije při způsobu podle vynálezu železo v přítomnosti kyseliny octové.
Reakce N-(2-nitrostyryl)enaminu obecného vzorce IV s alkylačním činidlem A-X se obzvláště výhodně provádí při teplotě 15 až 80 °C. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou nitrily, jako například acetonitril, halogenované uhlovodíky, jako například methylenchlorid, ethery, jako například tetrahydrofuran, uhlovodíky, jako například toluen, estery jako například octan ethylnatý, a amidy, jako například dimethylformamid nebo dimethylacetamid.
Produktem alkylační reakce je iminová sůl. Tato sůl se výhodně přímo, tj. bez izolace, uvede v reakci s vodou. Tato reakce se obzvláště výhodně provádí při teplotě 15 až 35 °C. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou rozpouštědla, která byla uvedena výše pro alkylační reakci.
Reakce iminové soli nebo (2-nitrofenyl)acetaldehydu s redukčním činidlem pro selektivní redukci nitro-skupiny se obzvláště výhodně provádí při teplotě 15 až 100 °C. Vhodnými rozpouštědly jsou v tomto případě aromatické uhlovodíky, jako například toluen, benzen a xyleny, ethery, jako například tetrahydrofuran, alkoholy, jako například ethanol, voda a estery, jako například octan ethylnatý. V případě použití železa v přítomnosti kyseliny octové může být jako rozpouštědlo použit přebytek kyseliny octové.
Výchozí N-(2-nitrostyryl)enamin může být připraven postupem, popsaným v patentu US 3 979 10 nebo v Organic Synthesis, sv. 63, 1985, str. 214 až 225. Může být například připraven reakcí 2-nitrotoluenu s dimethylformamiddimethylacetalem. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti pyrrolidinu a v tomto případě je N-(2-nitrostyryl)enaminovým produktem směs (2nitrostyryl)dimethylaminu a (2-nitrostyryl)pyrrolidinu.
-4CZ 282019 B6
V následující části popisu bude vynález objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení. Tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků. V těchto příkladech jsou výsledky nukleární magnetickorezonanční spektroskopie vyjádřeny v hodnotách delta, udaných v ppm vzhledem k tetramethylsilanu, použitému ve funkci vnitřního standardu. Kieselgel je ochranná známka firmy E. Měrek, Darmstadt, Spolková republika Německo. Výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a tyto výsledky nepředstavují maximálně dosažitelné výtěžky, kterých by se dosáhlo při optimalizaci jednotlivých reakčních stupňů. Pokud není výslovně uvedeno jinak, jsou všechny operace prováděny při teplotě místnosti a okolním tlaku.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava methyl-4-(5-methoxykarbonylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoátu
Stupeň a
Methy 1-3 -methy1-4-n itrobenzoát
K míchané suspenzi kyseliny 3-methyl-4-nitrobenzové (100 g, 0,55 mol) v methanolu (400 ml) se přidá thionylchlorid (36 g, 0,30 mol) v průběhu jedné hodiny (teplota reakční směsi stoupne na asi 35 až 40 °C). Směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1,5 hodiny, načež se ochladí na teplotu 50 až 55 °C a udržuje se na této teplotě po dobu 30 minut, načež se ochladí na okolní teplotu. V průběhu 30 minut se přidá voda (100 ml), přičemž se směs chladí tak, aby se její teplota udržela v teplotním rozmezí od 20 do 25 °C. Směs se zfiltruje a pevný podíl se promyje vodou (2 x 100 ml), vysuší za vakua při teplotě 40 °C a tímto způsobem se získá 103 g (95 %) methyl-3-methyl-4-nitrobenzoátu ve formě žluté pevné látky.
Teplota tání: 83-85 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,CDCl3): 2,62(s,3H,ArCH3), 3,98(s,3H,CO2CH3), 8,0l(m,3H).
Stupeň b
5-Methoxykarbonyl-2-nitro-beta-(l-pyrrolidinyí)styren a
5-methoxykarbonyl-2~nitro-beta-(dimethylamino)styren
Směs produktu ze stupně a (1000 g, 5,13 mol), N,N-dimethylformamiddimethylacetalu (1219 g, 10,26 mol) apyrrolidinu (382 g, 5,38 mol) vN,N-dimethylformamidu (3000 ml) se míchá a ohřívá na teplotu zpětného toku po dobu 45 minut a potom udržuje při mírném zpětném toku ještě po dobu 2.5 hodiny. Po ochlazení reakční směsi na okolní teplotu se reakční směs přidá v průběhu 20 minut k 10 1 směsi led/voda. Získaná kaše se míchá po dobu 30 minut, načež se zfiltruje a pevný podíl se promyje studenou vodou (3 x 1500 ml). Po vysušení při teplotě 50 °C za vakua se získá 1208 g (83,3 %) směsi (82 : 18) 5-methoxykarbonyl-2-nitro-beta-(l-pyrrolidinyl)styrenu a 5-methoxykarbonyl-2-nitro-beta-(l-dimethylamino)styrenu ve formě temně červené pevné látky.
-5 CZ 282019 B6
Teplota tání: 109 až 112 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,CDCl3):
l,97(m,0,82 x 4H), 2,95(s,0,18 x 6H,N(CH3)2), 3,37(m,0,82 x 4H), 3.93(s,3H,CO2CH3), 5,77(d,0,82 x 1H), 5,78(d,0,18x 1H), 7,08(d,0,18 x 1H), 7,39(d,0,82 x 1H), 7,49(dd,0,82 x 1H), 7,53(dd,0,18 x 1H), 7,82(d,lH), 8,13(m,lH).
Stupeň c
2-(5-Methoxykarbonyl-2-nitro)fenyl-2-(2-methoxy-4-methoxykarbonyl)benzylacetaldehyd Produkt ze stupně b (800 g, 2,95 mol) a methyl-4-brommethyl-3-methoxybenzoát (770 g, 2,97 mol) v acetonitrilu (2000 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku v průběhu 20 minut, načež se na této teplotě udržuje po dobu 50 minut. Potom se přidá další množství benzoátu (35 g, 0,135 mol) a v zahřívání se pokračuje ještě celkem 4 hodiny. Po ochlazení na okolní teplotu se reakční směs zředí vodou (2000 ml) v průběhu 5 minut a během této doby se vyloučí temně hnědá sraženina. Směs se míchá po dobu 30 minut, načež se zfiltruje a sraženina se promyje acetonitrilem (500 ml) a vysuší za vakua při teplotě 45 °C. Tímto způsobem se získá 2-(5methoxykarbonyl-2-nitro)fenyl-2-(2-methoxy-4-methoxykarbonyl)benzylacetaldehyd ve formě světlehnědého pevného produktu (914,5 g, 77,3 %).
Teplota tání: 117 až 120 °C:
nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,CDCl3):
3,1 l(dd,lH),
3,50(dd,lH), 3,82,3,90,3,97 (každý s,3H,OCH3 plus 2 x CO2CH3), 4,65(dd,lH), 7,00(d,lH),
7,46(m,2H), 7,88(d,lH), 7,93(d,lH), 8,04(dd,lH), 9,82(s,lH).
Stupeň d
Methyl-4-(5-methoxykarbonylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoát
Míchaná suspenze produktu ze stupně c (600 g, 1,49 mol) a práškového železa (600 g, 10,7 mol) v kyselině octové (2.2 I) a toluenu (3,8 1) se opatrně zahřeje na teplotu zpětného toku. Při teplotě 95 °C dochází k exotermnímu jevu, což má za následek, že směs dosáhne teploty zpětného toku bez vnějšího zahřívání. Podle potřeby se potom směs zahřívá, aby se udržel její zpětný tok po dobu celkem dvou hodin. Směs se potom nechá vychladnout na okolní teplotu a potom se chladí po dobu 30 minut na teplotu 5 °C, načež se zfiltruje a pevný podíl se promyje toluenem (2 x 200 ml). Sloučené filtráty a promývací podíly se promyjí 15% solankou (3,8 l) a 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3,8 1) a odpaří za sníženého tlaku. Získaný pevný podíl se
-6CZ 282019 B6 rekrystalizuje z methanolu (2 1), přičemž se získá methyI-4-(5-methoxykarbonylindol-3ylmethyl)-3-methoxybenzoát (420 g, 79,9 %).
Teplota tání: 136 až 138 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,CDC13):
3.88, 3,90, 3,92(každý s, 3H,OCH3 plus 2 x CO2CH3), 4,16(s,2H,ArCH2Ar'), 6,98(d,lH),
7,12(d, 1H), 7,33(d,lH), 7,52(m,2H), 7,89(dd,lH), 8,3O(šir.s,lH), 8,36(d,lH).
Srovnávací příklad
Příprava methyl-4-(5-benzyloxykarbonylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoátu alkylací benzylindol-5-karboxylátu
Roztok benzylindol-5-karboxylátu (86,8 g), methyl-4-brommethyl-3-methoxybenzoátu (89,5 g) a jodidu draselného (57,4 g) v dimethylformamidu (900 ml) se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 10 hodin. Reakční směs se potom odpaří a rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická vrstva se oddělí a promyje vodou. Promývací vody se sloučí a extrahují diethyletherem. Sloučený organický extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se přečistí mžikovou chromatografií, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu, hexanu, methylenchloridu v následných objemových poměrech 0 : 1 : 1, 2 : 48 : 50, 4 : 46 : 50, 5 : 45 : 50 a 10 : 40 : 50, přičemž se získá methyl-4-jodmethyl-3-methoxybenzoát (27,8 g), regenerovaný benzylindol-5-karboxylát (29,6 g) a surový- produkt ve formě žlutohnědé pevné látky (50,6 g). Po uvedení regenerovaného benzylindol-5-karboxylátu (29,6 g) v N,N-dimethylformamidu (250 ml) v reakci s methyl-4-jodmethyI-3-methoxybenzoátem (29,8 g) při teplotě 80 °C po dobu 12 hodin a po odpaření se získá temný zbytek, který- se rozpustí v diethyletheru a promyje vodou (třikrát). Promývací vody se sloučí a extrahují diethyletherem. Sloučený organický extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se přečistí mžikovou chromatografií, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu, hexanu a methylenchloridu v následných objemových poměrech 0 : 1 : 1, 2 : 48 : 50, 5 : 45 : 50 a 10 : 40 : 50, přičemž se získá další podíl surového produktu ve formě žlutohnědé pevné látky (31,9 g). Sloučený surový produkt (82,5 g) se suspenduje v diethyletheru (400 ml), suspenze se zahřívá po dobu 30 minut na teplotu zpětného toku, načež se ochladí a zfiltruje, přičemž se získá 4-(5-benzyloxykarbonylindol-3-ylmethyl)-3methoxybenzoát ve formě pevné látky, mající zbarvení slonové kosti (46,1 g, 31 %).
Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,CDC13):
3,84(s,3H,CO2CH3), 3,88(s,3H,OCH3), 4,14(s,2H,CH2), 5,35(s,2H,OCH2), 6,97(d,lH,indol-H(2)), 8,15(šir.,lH,NH), 8,37(s,lH,indol-H(4)).
Tento srovnávací příklad demonstruje nižší výtěžek 3-alkylovaného produktu, který se dosáhne přímou alkylací indolu, ve srovnání s výtěžkem, dosaženým způsobem podle vynálezu.
-7CZ 282019 B6
Příklad 2
Příprava methy 1-3 -benzy 1 indo 1-5-karboxy latu
Stupeň a
Produkt z příkladu lb (5,42 g, 20 mmol) a benzylbromid (2,39 ml, 20 mmol) v acetonitrilu (15 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 5 hodin pod atmosférou dusíku. Přidá se voda (2 ml) a roztok se zahustí za vakua. Zbytek se nechá protéci sloupcem silikagelu (50 g produktu Kieselgel 60), přičemž se jako eluční činidlo použije dichlormethan (300 ml). Zahuštěním za vakua se získá meziproduktový aldehyd ve formě temného oleje (5,8 g).
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,CDC13):
3,ll(dd,lH), 3,57(dd,lH),
3,97(s,3H,OCH3), 4,56(dd,lH), 7,03-7,40(m,5H,Ph), 7,95(m,2H), 8,10(dd,lH), 9,82(s,lH,CHO).
Stupeň b
Methyl-3-benzylindol-5-karboxylát
Produkt ze stupně a (5,8 g) se zahřívá v toluenu (40 ml) a kyselině octové (26,4 ml s železným práškem (5,17 g, 92,7 mmol) na teplotu 95 °C pod atmosférou dusíku po dobu 3,5 hodiny. Po chlazení přes noc se pevný podíl odstraní filtrací a promyje toluenem (2x20 ml). Sloučený filtrát a promývací podíly se promyjí 15% solankou (40 ml) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (40 ml) a zahustí za vakua. Zbytek se nechá protéci přes sloupec silikagelu (35 g Kieselgelu 60), přičemž se jako eluční činidlo použije dichlormethan (100 ml), a eluát se zahustí za vakua. Krystalizací zbytku z toluenu (15 ml) se získá 2,65 g (celkem 50 %. vztaženo na enamin) methyl-3-benzylindol-5-karboxylátu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,CDC13):
3,91(s,3H,OCH3), 4,14(s,2H,ArCH2Ar'),
6,92(d,lH),
7,15-7,36(m,6H), 7,90(dd,lH), 8,25(šir.s,lH,NH), 8,32(s,l H);
elementární mikroanalýza:
| Ci7H15NO2 | C(%) | H(%) | N(%) |
| vypočteno | 77,0 | 5,7 | 5,3 |
| nalezeno | 76,8 | 5,6 | 5,1. |
-8CZ 282019 B6
Příklad 3
Příprava methyl-3-(3-methylbut-2-enyl)indol-5-karboxylátu
Stupeň a
Produkt z příkladu lb (5,42 g, 20 mmol) a l-brom-3-methylbut-2-en (2,33 ml, 20 mmol) v acetonitrilu (15 ml) se míchá přes noc při okolní teplotě, načež se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu jedné hodiny. Roztok se potom zpracuje stejně jako v příkladu 2, přičemž se získá 2-(5methoxykarbonyl-2-nitro)fenyl-2-(3-methylbut-2-enyl)acet-aldehyd ve formě tmavočerveného oleje (5,45 g).
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,CDCl3):
l,51(s,3H,CCH3),
1,63(s,3H,CCH3),
2,57(m,lH),
2,90(m,lH),
3,97(s,3H,OCH3),
4,24(m,lH), 5,04(m,lH,C=CH),
8,00(m,2H),
8,1 l(dd,lH), 9,82(s,lH,CHO).
Stupeň b
Produkt ze stupně a se redukuje metodou, popsanou v příkladu 2b, přičemž se získá žlutý olej, který při stání vykrystalizuje. Rekrystalizací zcyklohexanu (20 ml) se získá 3,14 g (celkem 64,6 %, vztaženo na enamin) methyl-3-(3-methylbut-2-enyl)indol-5-karboxylátu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,CDCl3):
l,78(s,6H,C(CH3)2),
3,48(d,2H,ArCH2),
3,95(s,3H,OCH3), 5,43(m,lH,C=CH), 7,00(s,lH), 7,33(d,lH),
7,90(dd,lH),
8,22(šir.s,lH,NH),
8,38(s,lH);
elementární mikroanalýza:
C15H17NO2
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| vypočteno | 74,0 | 7,0 | 5,8 |
| nalezeno | 74,1 | 7,2 | 5,8. |
| Příklad 4 |
Příprava methyl-3-methoxykarbonylmethylindol-5-karboxylátu
-9CZ 282019 B6
Stupeň a
Produkt z příkladu lb (5,42 g, 20 mmol), methylbromacetát (1,89 ml, 20 mmol) ajodid sodný (3,00 g, 20 mmol) v acetonitrilu (15 ml) se zahřívá pod dusíkovou atmosférou na teplotu 65 °C po dobu 24 hodin. K. ochlazené směsi se potom přidá voda (3 ml), směs se zahustí za vakua a rozdělí mezi vodu (50 ml) a octan ethylnatý (50 ml). Organická vrstva se promyje 10% vodným roztokem siřičitanu sodného (50 ml) a zahustí za vakua. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (200 g Kieselgelu 60), přičemž se jako eluční činidlo použije dichlormethan (1000 ml), přičemž se získá 2-(5-methoxykarbonyl-2-nitro)fenyl-2-methoxykarbonylmethylacetaldehyd ve formě červeného gumovitého produktu (2,35 g).
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,CDCl3):
2.80(dd,lH), 3,30(dd,lH),
3,69(s,3H,OCH3), 3,97(s,3H,OCH3), 4,70(t,lH),
7,96(d,lH), 8.06(d,lH), 8,17(dd,lH), 9,78(s,lH,CHO).
Stupeň b
Methyl-3-methoxykarbonvlmethylindol-5-karboxylát
Produkt ze stupně a se redukuje postupem, popsaným v příkladu 2b, přičemž se získá temný pevný produkt. Rekrystalizací ze směsi dichlormethanu a toluenu (15 ml) se získá 1,24 g (celkem 25,6 %, vztaženo na enamin) methyl-3-methoxykarbonylmethylindol-5-karboxylátu.
Teplota tání: 131-133 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,CDC13):
3,73(s,3H,OCH3),
3,81(s,2H,ArCH2),
3,95(s,3H,OCH3),
7,20(d,lH),
7,32(d,lH),
7,90(dd,lH),
8,37(s,lH),
8,50(šir.s,lH,NH);
elementární mikroanalýza:
C13H13NO4
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| vypočteno | 63,2 | 5,3 | 5,7 |
| nalezeno | 63,0 | 5,3 | 5,6. |
Příklad 5
Příprava (R)-4-/5-(N-/4,4,4-trifluor-2-methylbutyl/-karbamoyl)-l-methylindol-3-ylmethyl/3-methoxy-N-o-tolylsulfonylbenzamidu
Stupeň a
Methyl-4-(5-methoxykarbonyl-l-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoát
K míchanému roztoku produktu z příkladu Id (50 g, 142 mmol) a methyljodidu (87,5 ml, 1,42 mol) v tetrahydrofuranu (333 ml) se přidá koncentrovaný roztok louhu sodného (40 ml, 0,71 mol). Po 7,5 hodiny se přidá voda (200 ml) a organická vrstva se oddělí a promyje solankou (150 ml) a nakonec vodou (150 ml). Po odstranění 300 ml destilátu za sníženého tlaku se vyloučená sraženina izoluje filtrací a promyje hexanem (50 ml). Po vysušení béžové zbarveného pevného produktu za vakua při teplotě 40 °C se získá 48,0 g (91,3 %) methyl-4-(5methoxykarbonyl-l-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoátu.
Teplota tání: 137-140 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,DMSO-d6):
3,91(s,3H,N-CH3), 3,98(s,6H,2xCO2CH3), 4,07(s,3H,OCH3), 4,22(s,2H,ArCH2Ar'), 7,34(m,2H), ,61(m,3H), 7,90(dd,lH), 8,33(d,lH).
Stupeň b
Kyselina 4-(5-methoxykarbonyl-l-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoová
K roztoku produktu ze stupně a (33,50 g, 91,3 mmol) v tetrahydrofuranu (335 ml) a methanolu (100 ml) se přidá voda (67 ml) a monohydrát hydroxidu lithného (4,025 g, 95,8 mmol). Po asi dvacetihodinovém míchání reakční směsi při okolní teplotě se reakční směs zahřívá na teplotu zpětného toku, přičemž se jímá asi 250 ml destilátu. Zbylý roztok se ochladí na okolní teplotu, zředí vodou (210 ml) a toluenem (210 ml) a organická vrstva se oddělí a extrahuje vodou (40 ml). Sloučené vodné vrstvy se zpracují kyselinou octovou (po kapkách 4,18 ml, 73,0 mmol) a míchají po dobu asi 30 minut, načež se vyloučená sraženina izoluje filtrací. Po promytí vodou (2 x 67 ml) a methanolem (2 x 67 ml) se získá 28,07 g (84,1 %) kyseliny 4-(5-methoxykarbonyll-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoové ve formě bílého pevného produktu.
Teplota tání: 228-230 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,DMSO-d6):
3,77,3,83,3,93 (každý s,3H,OCH3 plus NCH3 plus CO2CH3),
4,08(s,2H,ArCH?Ar'),
7,17(d,lH), 7,23(s,lH), 7,49(m,3H), 7,77(dd,lH), 8,21(d,lH).
Stupeň c
4-(5-Methoxykarbonyl-l-methylindol-3-yImethyl)-3-methoxybenzoylchlorid
- 11 CZ 282019 B6
Roztok thionylchloridu (2,42 ml, 33 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se v průběhu 5 minut po kapkách přidá k suspenzi produktu ze stupně b (10,59 g, 30 mmol) v dichlormethanu (90 ml), obsahujícím N,N-dimethylformamid (0,2 ml), a získaná směs se zahřívá pod atmosférou dusíku na teplotu zpětného toku. Po dvou hodinách se rozpouštědlo odežene ze získaného žlutého roztoku destilací, přičemž se jímá přibližně 85 ml destilátu. Zbytek se zředí methylterc.butyletherem a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 15 °C, načež se vyloučená sraženina oddělí filtrací. Po promytí methyl-terc.butyletherem (2 x 20 ml) se získá 4-(5methoxykarbonyl-l-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoylchlorid ve formě bělavého pevného produktu (10,10 g, 90,6 %).
Teplota tání: 147-149 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,DMSO-d6):
3,76, 3,92, 3,97 (každý s,3H,NCH3 plus OCH3 plus CO2CH3),
4,16(s,2H,ArCH2Ar’),
6,87(s,lH), 7,20(d,lH), 7,29(d,lH), 7,54(d,lH), 7,66(dd,lH), 7,92(dd,lH), 8,32 (d,lH).
Stupeň d
4-(5-Methoxykarbonyl-l-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxy-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid
Roztok 4-(dimethylamino)pyridinu (8,17 g, 66,9 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se v průběhu 15 minut přidá k míchané suspenzi produktu ze stupně c (9,94 g, 26,8 mmol) a 2methylbenzensulfonamidu (6,87 g, 40,1 mmol) v dichlormethanu (30 ml). Po 45 minutách se roztok zahřívá na teplotu zpětného toku, přičemž se jímá 20 ml destilátu. Přidá se aceton a jímá se dalších 80 ml destilátu. Směs se potom nechá přes noc vychladnout, načež se míchá při teplotě 15 °C a pevný podíl se izoluje filtrací. Ten se potom rozmíchá s methanolem (3 x 30 ml), přičemž se získá 16,22 g (96,4 %) 4-(5-methoxykarbonyl-l-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxyN-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu ve formě jeho 4-(dimethylamino)pyridinové soli.
Teplota tání: 185-187 °C (při částečném tavení a opětovném ztuhnutí při teplotě 138-140 °C); nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,DMSO-d6):
2,53(s,3H,ArCH3),
3,13(s,6H,N(CH3)2), 3,76,3,83,3,86(každý s, 3H,OCH3 plus NCH3 plus CO2CH3), 4,02(s,2H,ArCH?Ar'), 6,92(d,2H),
7,02(d,lH),
7,1 l-7,32(m,4H), 7,39-7,53(m,3H), 7,75(dd,lH), 7,88(d,lH), 8,20(m,3H).
- 12CZ 282019 B6
Stupeň e
4-(5-Karboxy-l-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxy-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid
Směs produktu ze stupně d (15 g, 23,8 mmol), koncentrovaného louhu sodného (6,75 ml, 119 mmol), vody (85 ml) a tetrahydrofuranu (18 ml) se míchá po dobu tří hodin při teplotě 65 °C a nyní již homogenní roztok se ochladí na teplotu 50 až 55 °C a udržuje na této teplotě i při následném okyselení a extrakci. Přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková k dosažení hodnoty pH 7 až 8, potom se přidá tetrahydrofuran (44 ml) a n-butylacetát (29 ml), načež se pH nastaví na hodnotu 1 až 2. Reakční směs se potom nechá usadit a spodní vrstva se oddělí (vodná vrstva). Organická vrstva se promyje 5% roztokem solanky (2 x 20 ml). Tetrahydrofuran se odstraní destilací (při teplotě v plášti 95 °C se jímá asi 40 ml destilátu) a zbylá směs se ochladí na teplotu 15 až 20 °C. Produkt se izoluje filtrací, promyje butylacetátem (15 ml) a vysuší při teplotě 50 °C. Výtěžek 4-(5-karboxy-l-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxy-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu činí 11,08 g (94 %).
Teplota tání: 264-267 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,DMSO-d6): 2,63(s,3H,ArCH3), 3,78(s,3H,NCH3), 3,95(s,3H,OCH3), 4,08 (s,2H,ArCH?Ar'), 7,18(d,lH), 7,22(s,l H), 7,38-7,65(m,6H), 7,79(d,lH), 8,06(d,lH), 8,20(s,lH).
Stupeň f (R)-4-/5-(N-/4,4,4-trifluor-2-methylbutyl/karbamoyl)-l-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxy-N-otolylsulfonylbenzamid
Ke směsi 4-(5-karboxy-l-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxy-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu (103,5 g), 4-dimethylaminopyridinu (112,4 g) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (51,8 g) v tetrahydrofuranu (destilován v přítomnosti natriumbenzofenon-kety lu, 2,0 1), která byla míchána po dobu dvou hodin, se přidá (R)-2-methyl-4,4,4trifluorbutylaminhydrochlorid (42,6 g) a reakční směs se míchá přes noc (asi 18 hodin, neúplná reakce) a potom zahřívá po dobu dvou hodin na teplotu zpětného toku (úplná reakce). Ochlazená reakční směs se zředí octanem ethylnatým (2 1), promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát) a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek (138,6 g) se sloučí s nečištěným produktem z obdobných zpracování (28,0 g) a přečistí mžikovou chromatografií, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a octanu ethylnatého (postupně v objemových poměrech 1 : 0, 9 : 1 a 3 : 1), a získaný pevný produkt se dvakrát rozetře s etherem, přičemž se získá surový požadovaný produkt (135,2 g), který se rekrystalizuje z ethanolu (1,2 I) a acetonu (0,3 1) (zahuštěním varem na objem asi 0,9 1 a ochlazením) a vysuší za vakua, přičemž se získá požadovaná sloučenina (117,1 g, 65% výtěžek) ve formě bílé krystalické látky.
Teplota tání: 141.5-143,5 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz,DMSO-dé):
l,01(d,3H,CH3), 2,0-2,2(m,2H,CF3CH2),
- 13 CZ 282019 B6
2,3-2,5(m,lH,CHCH3),
2,61(s,3H,ArCH3),
3,23(šir.t,2H,CH2N),
3,76(s,3H,NCH3),
3,92(s,3H,OCH3),
4,07(s,ArCH2Ar'),
7,13(s,lH),
7,17(d,2H),
7,38-7,69(m,6H),
7,72(d,lH),
8,05(d,lH),
8,ll(s,lH),
8,46(šir.t,lH,NHCO);
elementární analýza:
C3,H32F3N3O5S
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| vypočteno | 60,48 | 5,24 | 6,83 |
| nalezeno 60,47 | 5,27 | 6,67. |
Výchozí aminhydrochlorid se připraví následujícím způsobem:
Stupeň a
Kyselina 4,4,4-trifluormáselná
Roztok monohydrátu hydroxidu lithného (324 g) ve vodě (1,8 1) se přidá k míchanému roztoku ethyl-4,4,4-trifluorbutyrátu (436 g) v methanolu (2,0 1) a bezvodém tetrahydrofuranu (2,0 1) a získaná suspenze se míchá přes noc. Suspenze se potom částečně odpaří a zbytek se zředí vodou a promyje diethyletherem. Vodná vrstva se okyselí 6M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje diethyletherem. Sloučené extrakty se promyjí solankou a vysuší nad síranem hořečnatým azfiltrují. Filtrát se odpaří a zbytek se destiluje (teplota varu 165 až 168 °C). přičemž se získá kyselina 4,4,4-trifluormáselná (347 g, 95 %).
Teplota tání 27-30 °C;
parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13):
2,33-2,57(m,2H,CF3CH2), 2,66(t,2H,CH2CO2H).
Stupeň b
4,4,4-trifluorbutyrylchlorid
Dimethylformamid (1,0 ml) a oxalylchlorid (239 ml) se přidají k roztoku (0 °C) kyseliny 4,4,4trifluormáselné (343 g) v bezvodém methylenchloridu (230 ml) a směs se udržuje při teplotě okolí přes noc. Methylenchlorid se potom odstraní destilací a zbytek se destiluje, přičemž se získá 4,4,4-trifluorbutyrylchlorid (328 g, 85 %).
Teplota varu: 103 až 106 °C;
parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13):
2,47-2,64(m,2H,CF3CH2), 3,19(t,H,CH2COCl).
- 14CZ 282019 B6
Stupeň c (4R,5S)-4-Methyl-3-(4,4,4-trifluorbutyryl)-5-fenyl-2-oxazolidinon
Roztok n-butyllithia (2,0 mol) v hexanu se přidá k míchanému roztoku (4R,5S)-(+)-4-methyl-5fenyl-2-oxazolidinonu (353 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (2500 ml) při teplotě -78 °C a pod inertní atmosférou. Roztok se míchá při teplotě -70 °C po dobu 15 minut, načež se k němu přidá
4,4,4-trifluorbutyrylchlorid (320 g) v průběhu 30 minut a při teplotě -60 °C a směs se udržuje přes noc při okolní teplotě. Směs se potom odpaří a zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Etherová vrstva se promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou a solankou (dvakrát), vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, přičemž se získá surový produkt (604 g, asi 100 %). Tento produkt se nechá protéci přes 3000 ml silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a hexanů v objemovém poměru 1:1. Získá se pevný bílý produkt, který se rekrystalizuje ze směsi methylenchloridu a hexanů, přičemž se získá (4R,5S)-4-methyl-3-(4,4,4trifluorbutyryl)-5-fenyl-2-oxazolidinon (519 g, 86 %).
Teplota tání: 93 až 95 °C;
parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz CDCI3): 0,91(d,3H,CH3), 2,45-2,65(m,2H,CF3CH2), 3,18-3,40(m,2H,CHiCO), 4,78(m,lH,4-H oxazolidinonu), 5,70(d, 1 H,5-H-oxazolidinonu), 7,30-7,44(m,5H,Ar).
Stupeň d (4R,5S)-4-Methyl-3-((2R)-2-methyl-4,4,4-trifluorbutyryl)-5-fenyl-2-oxazolidinon
K. míchanému roztoku bis(trimethylsilylamidu) sodného (1,9 mol) v tetrahydrofuranu (1900 ml), ochlazenému na teplotu -40 °C, se přidá roztok (4R,5S)-4-methyl-3-(4,4,4-trifluorbutyryl)-5fenyl-2-oxazolidinonu (517 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (800 ml) pod inertní atmosférou. Směs se potom udržuje na teplotě -40 °C po dobu 30 minut, načež se zahřeje na -35 °C a při této teplotě se udržuje po dobu dalších 30 minut. K. této směsi se přidá jodmethan (142 ml) v průběhu přibližně 15 minut, přičemž se vnitřní reakční teplota udržuje mezi -35 a-30 °C. Směs se potom míchá ještě dvě hodiny při teplotě -30 °C a chladná reakční směs se nalije do chladného roztoku chloridu amonného (700 g ve 2 l vody). Směs se potom zředí diethyletherem (1 litr) a vrstvy se rozdělí. Organická vrstva se promyje (25% hm./obj .-vodným roztokem hydrogensíranu sodného, solankou). Vodné podíly se extrahují směsí methylenchloridu a diethyletheru (1 : 1). Sloučené organické vrstvy se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, přičemž se získá surový produkt (595 g) ve formě načervenalého oleje. Filtrací přes silikagel (3000 ml) za použití gradientu 1-5% octanu ethylnatého v hexanech a odpařením se získá bílá pevná látka, která je směsí jmenovaného produktu, diastereomemího methylovaného vedlejšího produktu a nemethylované výchozí látky. Krystalizací ze směsi diethyletheru a hexanů se získá (4R,5S)-4-methyl-3-((2R)-2methyl-4,4,4-trifluorbutyryl)-5-fenyl-2-oxazolidinon (370 g, 68 %) ve formě bílé pevné látky. Analýza vysokotlakou chromatografií (Zorbax-silikagel, 4,6 mm x 25 cm, 1 : 9 octan ethylnatý/hexany, průtok 1,5 ml/min, UV-detektor při vlnové délce 254 nm) prokázala, že vzorek má čistotu asi 99 % (retenční objem = 2,6). Druhou krystalizací uvedeného bílého pevného produktu ze směsi diethyletheru a hexanů se získá analytický vzorek (4R,5S)-4-methyl-3-((2R)2-methyl-4,4,4-trifluorbutyryl)-5-fenyl-2-oxazolidinonu (300 g, 55 %) ve formě průsvitných bezbarvých jehliček.
- 15 CZ 282019 B6
Teplota tání: 74,5-75 °C;
parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13): 0,89(d,3H,4-CH3 oxazolidinonu), l,33(d,3H,CH(CH3)CO),
2,10-2,3 l(m,lH,CF3CH2), 2,74-2,79(m,lH,CF3CH2), 4,03-4,17(m,lH,CHCO), 4,79(m, 1 H,4-H oxazolidinonu), 5,7l(d, 1H,5-H oxazolidinonu), 7,26-7,44(m,5H, fenyl).
Analýza vysokotlakou chromatografií prokázala 99,9% čistotu.
Elementární analýza:
C15H16F3NO3
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| vypočteno | 57,14 | 5,H | 4,44 |
| nalezeno | 57,17 | 5,16 | 4,59. |
Stupeň e (R)-2-Methy 1-4,4,4-trifluor-1 -butanol
Lithiumaluminiumhydrid (10,26 g) se přidá k míchanému roztoku (4R,5S)-4-methyl-3-((2R)-2methyl-4,4,4-trifluorbutyryl)-5-fenyl-2-oxazolidinonu (28 g) v bezvodém diethyletheru (200 ml) při teplotě -20 °C pod inertní atmosférou, načež se směs ohřeje na teplotu 0 °C. Po dvou hodinách při teplotě 0 °C se přidá voda (10,27 ml), 10% (hm./obj.) roztok hydroxidu sodného (10,27 ml) a voda (31 ml) a směs se míchá po dobu 20 minut. Soli se odfiltrují a promyjí čerstvě destilovaným diethyletherem. Diethyletherový roztok se vysuší nad uhličitanem draselným a zředí pentanem. To má za následek vyloučení regenerovaného (4R,5S)-(+)-4-methyl-5-fenyl-2oxazolidinonu, který se izoluje filtrací. Zahuštěním filtrátu destilací se získá několik frakcí. První frakce (teplota lázně kolem 60 °C) jsou tvořeny pentanem a diethyletherem; druhý sled frakcí (teplota lázně 60 až 100 °C) je tvořen 12 g oleje, který je tvořen směsí (40 : 60) (R)-2-methyl-
4,4,4-trifluor-l-butanolu (počítáno jako 4,8 g alkoholu) a diethyletheru (stanoveno nukleární magnetickorezonanční spektroskopií). Zahříváním zbylého dehtovitého podílu (teplota lázně 85 °C) za vakua (13,330 Pa) se získá dalších 7,2 g (R)-2-methyl-4,4,4-trifluor-1 -butanolu (celkový výtěžek 12,0 g, 94 %).
Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13-D2O): l,06(d,3H,CH3), l,41(šir.t,lH,OH), l,86-2,07(m,2H,CH(CH3) plus jeden CF-.CH?).
2,31 -2,42(m, 1H,jeden CFjCFL·), 3,49(dd,lH,jeden CFBOH), 3,58(dd,lH,jeden CH2OH).
Stupeň f (R)-2-(2-Methyl-4,4,4-trifluorbutyl)-1 H-isoindol-1,3(2H)dion
Diethylazodikarboxylát (15,4 ml) se přidá při teplotě 0 °C k míchané suspenzi (R)-2-methyl- 16CZ 282019 B6
4,4,4-trifluor-l-butanolu (asi 12,0 g), ftalimidu (13,4 g) a trifenylfosfinu (23.7 g) v diethyletheru (asi 6,5 g, viz výše) a bezvodém tetrahydrofuranu (110 ml), načež se získaná směs udržuje přes noc při okolní teplotě a potom se ještě míchá po dobu 8 hodin. Směs se potom odpaří, ke zbytku se přidá methylenchlorid a získaná suspenze se zfiltruje. Filtrát se přečistí mžikovou chromatografií, při které se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a hexanů v objemovém poměru 1 : 1, přičemž se získá (R)-2-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutyl)-lH-isoindoll,3(2H)-dion (17,1 g, 75 %) ve formě bílého pevného produktu.
Teplota tání: 45 až 47 °C;
parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13): l,08(d,3H,CH3), l,94-2,07(m,lH,CF3CH2), 2,14-2,3 l(m,lH,CF3CH2),
2.36- 2,50(m,lH,CHCH3), 3,58(dd,lH,CH2N), 3,64(dd,lH,CH2N).
Stupeň g (R)-2-Methyl-4,4,4-trifluorbutylaminhydrochlorid
Hydrazinmonohydrát (3,1 ml) se přidá k míchanému roztoku (R)-2-(2-methyl-4,4,4trifluorbutyl)-lH-isoindol-l,3(2H)dionu (17,1 g) v bezvodém ethanolu (85 ml) a směs se zahřeje na teplotu zpětného toku. Po tříhodinovém zahřívání na teplotu zpětného toku se roztok ochladí: přidá se ethanol (40 ml) a roztok se okyselí na pH 1 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové, načež se zfiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se přečistí sublimací (teplota lázně 170 °C při 6,6 Pa), přičemž se získá (R)-2-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminhydrochlorid ve formě bílého pevného produktu (9,89 g, 88 %).
Teplota tání: 187 až 191 °C;
parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-d6-D2O): l,05(d,3H,CH3), 2,06-2,36(m,2H,CF3CH2),
2.36- 2,54(m,lH,CHCH3), 2,73(dd,lH,CH2N), 2,87(dd,lH,CH2N), 8,20(šir.s,2H,NH2).
Příklad 6
Roztok produktu z příkladu lb (26,0 g, 100 mmol) a methyl-4-brommethyl-3-methoxybenzoát (26,7 g, 103 mmol) v acetonitrilu (66 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 3.3 hodiny, načež se rozpouštědla odstraní za sníženého tlaku a získaný temně hnědý gumovitý produkt se přechovává pod atmosférou dusíku po dobu 18 hodin. Zbytek se rozpustí v kyselině octové (284 ml) a k získanému roztoku se přidá železný prášek (16,6 g, 300 mmol). Směs se potom zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 2,5 hodiny, načež se ochladí na okolní teplotu a udržuje při této teplotě po dobu 0,5 hodiny. Směs se potom zfiltruje a zbytek se promyje kyselinou octovou (2 x 20 ml). Přidá se voda (240 ml) ke sloučeným promývacím podílům (v průběhu 20 minut) a směs se potom nechá stát při okolní teplotě po dobu 66 hodin. Ztuhlý sediment se rozmělní a rozmíchá a zfiltruje. Pevný podíl se rekrystalizuje z methanolu, přičemž se získá 4-(5-methoxykarbonylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoát ve formě bílé pevné látky.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy 3-alkylovaného indolu obecného vzorce IX (ix), ve kterém U znamená alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 10 uhlíkových atomů, a A znamená methylovou skupinu, nesoucí substituent z množiny, zahrnující alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 10 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu, obsahující 2 až 10 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu a fenylovou skupinu, nesoucí alkoxy-skupinu, obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů a/nebo alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 10 uhlíkových atomů, vyznačený tím, že se N-(2-nitrostyryl)enamin obecného vzorce IV (IV), ve kterém U znamená alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 10 uhlíkových atomů, a každý R nezávisle znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo oba R společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 1-pyrrolidinylovou skupinu, 1-piperidinylovou skupinu nebo 4-morfolinylovou skupinu, uvede v reakci s alkylačním činidlem obecného vzorce A-X, ve kterém X znamená odlučitelnou skupinu a A má výše uvedený význam, při teplotě od 0 do 120 °C za vzniku odpovídající iminové soli, načež se případně získaná iminová sůl uvede v reakci s vodou při teplotě od 0 do 100 °C za vzniku odpovídajícího (2-nitrofenyl)acetaldehydu obecného vzorce X (X),- 18CZ 282019 B6 ve kterém Ua A mají výše uvedené významy, a iminová sůl jako taková nebo po uvedené případné hydrolýze vodou se uvede v reakci s redukčním činidlem pro selektivní redukci nitroskupiny při teplotě od 0 do 120 °C.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se použije alkylační činidlo obecného vzorce A-X, ve kterém A znamená skupinu obecného vzorce XI och3CH (XI), ve kterém T znamená skupinu COORh, kde Rh znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, a X znamená odlučitelnou skupinu.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že zahrnuje reakci získané iminové soli s vodou za vzniku (2-nitrofenyl)acetaldehydu, který se potom uvede v reakci s redukčním činidlem pro selektivní redukci nitroskupiny.
- 4. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačený tím, že se jako redukční činidlo pro selektivní redukci nitro-skupiny použije železo v přítomnosti kyseliny, chlorid cínatý, * dithioničitan sodný, hydrazin s Raneyovým niklem nebo vodík v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru na bázi přechodového kovu.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačený tím, že se jako redukční činidlo použije železo v přítomnosti kyseliny octové.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909026427A GB9026427D0 (en) | 1990-12-05 | 1990-12-05 | Chemical process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS363391A3 CS363391A3 (en) | 1992-06-17 |
| CZ282019B6 true CZ282019B6 (cs) | 1997-04-16 |
Family
ID=10686509
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS913633A CZ282019B6 (cs) | 1990-12-05 | 1991-11-29 | Způsob přípravy 3-alkylovaného indolu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5280125A (cs) |
| EP (1) | EP0489547B1 (cs) |
| JP (1) | JP3160040B2 (cs) |
| KR (1) | KR100228328B1 (cs) |
| AT (1) | ATE168998T1 (cs) |
| AU (1) | AU652002B2 (cs) |
| CA (1) | CA2056065C (cs) |
| CZ (1) | CZ282019B6 (cs) |
| DE (1) | DE69129894T2 (cs) |
| DK (1) | DK0489547T3 (cs) |
| ES (1) | ES2118743T3 (cs) |
| FI (1) | FI102170B1 (cs) |
| GB (1) | GB9026427D0 (cs) |
| HU (1) | HU222123B1 (cs) |
| IE (1) | IE913936A1 (cs) |
| IL (1) | IL100055A (cs) |
| NO (1) | NO175680C (cs) |
| NZ (1) | NZ240624A (cs) |
| PT (1) | PT99683B (cs) |
| RU (1) | RU2054417C1 (cs) |
| SK (1) | SK278987B6 (cs) |
| ZA (1) | ZA919079B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9119001D0 (en) * | 1991-09-05 | 1991-10-23 | Ici Plc | Pharmaceutical agents |
| WO1998015530A1 (fr) * | 1996-10-08 | 1998-04-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'indol |
| HN2004000536A (es) * | 2003-12-16 | 2009-02-18 | Wyeth Corp | Un procediemiento de sintesis para la alquilacion reductiva de la posicon c-3 de indoles |
| CN112457235B (zh) * | 2020-12-02 | 2023-04-25 | 烟台凯博医药科技有限公司 | 一种7-甲基吲哚的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3732245A (en) * | 1970-11-04 | 1973-05-08 | Hoffmann La Roche | Process and intermediates for the preparation of indoles from ortho-nitrotoluenes |
| US3976639A (en) * | 1970-11-04 | 1976-08-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Intermediates for indoles |
| US3979410A (en) * | 1974-01-21 | 1976-09-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Intermediate α-acyl-β-dialkylamino-2-nitrostyrenes |
| US4137404A (en) * | 1977-12-20 | 1979-01-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of tryptophans |
| US4665087A (en) * | 1982-02-22 | 1987-05-12 | Ciba-Geigy Corporation | 1-(carbamyl, thiocarbamyl, and iminocarbamyl)-indoline derivatives |
| GB8607294D0 (en) * | 1985-04-17 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Heterocyclic amide derivatives |
| GB8623429D0 (en) * | 1985-10-17 | 1986-11-05 | Ici America Inc | Carboximide derivatives |
| US5180728A (en) * | 1989-09-25 | 1993-01-19 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Pyrimidoindole derivatives and processes for preparation thereof |
| GB8927981D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Ici Plc | Carbamoyl derivative |
| GB9026425D0 (en) * | 1990-12-05 | 1991-01-23 | Ici Plc | Process |
-
1990
- 1990-12-05 GB GB909026427A patent/GB9026427D0/en active Pending
-
1991
- 1991-11-12 IE IE393691A patent/IE913936A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-14 IL IL10005591A patent/IL100055A/en active IP Right Grant
- 1991-11-15 ZA ZA919079A patent/ZA919079B/xx unknown
- 1991-11-18 NZ NZ240624A patent/NZ240624A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-19 AU AU87946/91A patent/AU652002B2/en not_active Ceased
- 1991-11-22 CA CA002056065A patent/CA2056065C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-29 SK SK3633-91A patent/SK278987B6/sk unknown
- 1991-11-29 EP EP91311072A patent/EP0489547B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-29 CZ CS913633A patent/CZ282019B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-11-29 AT AT91311072T patent/ATE168998T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-29 DK DK91311072T patent/DK0489547T3/da active
- 1991-11-29 ES ES91311072T patent/ES2118743T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-29 DE DE69129894T patent/DE69129894T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-02 HU HU9103759A patent/HU222123B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 RU SU915010306A patent/RU2054417C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 US US07/803,315 patent/US5280125A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-04 KR KR1019910022262A patent/KR100228328B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-04 NO NO914775A patent/NO175680C/no unknown
- 1991-12-04 PT PT99683A patent/PT99683B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-12-05 FI FI915735A patent/FI102170B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-12-05 JP JP32180091A patent/JP3160040B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7563904B2 (en) | Synthesis intermediates useful for preparing zolmitriptan | |
| FR2675800A1 (fr) | Derives heterocycliques antiserotonines leur preparation et les medicaments les contenant. | |
| AP192A (en) | Carbamoyl derivatives. | |
| CZ282019B6 (cs) | Způsob přípravy 3-alkylovaného indolu | |
| FR2462429A1 (fr) | Procede pour la preparation des 7-alcoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phtalazones et de leurs intermediaires et produits ainsi obtenus | |
| FR2616433A1 (fr) | Nouveaux derives piperazinyl alkyl piperazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA1313871C (fr) | Derives de l'acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acetique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2702211A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la phénoxy-2 éthylamine, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
| JP3160041B2 (ja) | アミン誘導体の製造方法 | |
| FR2792635A1 (fr) | Derives de cyclobutene-3,4-dione leur preparation et leur application en therapeutique | |
| KR100228327B1 (ko) | 3-알킬화 인돌의 제조방법 | |
| Crawford et al. | ESTER HYDRAZONES AS POSSIBLE PRECURSORS TO ALKOXYDIAZOALKANES: I. THE SYNTHESIS OF ESTER (p-TOLYLSULFONYL) HYDRAZONES AND THEIR DECOMPOSITION IN PROTIC SOLVENTS TO GIVE MIXED ACETALS | |
| US5286740A (en) | Carbamoyl derivatives | |
| US20060058532A1 (en) | Process for the scalable synthesis of 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indole derivatives | |
| JPS6340186B2 (cs) | ||
| DE3115992C2 (cs) | ||
| JP2004512329A (ja) | １，５−二置換−３−アミノ−１，２，４−トリアゾールおよび中間体化合物としての置換アミノグアニジンの製造方法 | |
| JPH0827109A (ja) | β−（ベンジル）インドール−３−エタノールの製造方法 | |
| JPH07247275A (ja) | オキサゾリジノン誘導体の単一のジアステレオマーの製造方法及びウレタン化合物の単一のジアステレオマーのフマル酸塩 | |
| FR2519339A1 (fr) | Composes heterocycliques contenant un groupe c-acetyle et leur procede de preparation | |
| CZ279605B6 (cs) | Deriváty 1,3-Dihydro-2H-indol-2-onu substituované v poloze 4 a 6 | |
| JP2003292478A (ja) | ３−ヒドラゾノ−２−ヒドロキシイミノプロピオニトリル誘導体及びその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051129 |