SK278987B6

SK278987B6 - Spôsob prípravy 3-alkylovaného indolu

Info

Publication number: SK278987B6
Application number: SK3633-91A
Authority: SK
Inventors: Robert T. Jacobs; Gerard F. Costello; Stephen A. Brook; Peter J. Harrison
Original assignee: Zeneca Limited
Priority date: 1990-12-05
Filing date: 1991-11-29
Publication date: 1998-05-06
Also published as: ZA919079B; HU222123B1; FI102170B1; CA2056065A1; GB9026427D0; NZ240624A; EP0489547A1; NO914775L; IE913936A1; JPH04266870A; NO914775D0; IL100055A0; NO175680B; FI915735A; JP3160040B2; RU2054417C1; FI915735A0; ATE168998T1; DE69129894T2; IL100055A

Description

Vynález sa týka spôsobu prípravy 3-alkylovaného indolu všeobecného vzorca (IX)

H v ktorom

U znamená alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 10 uhlíkových atómov a

A znamená metylovú skupinu, nesúcu substituent, zvolený z množiny, zahŕňajúcej alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 10 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu, obsahujúcu 2 až 10 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu a fenylovú skupinu, nesúcu alkoxy-skupinu, obsahujúcu 1 až 10 uhlíkových atómov a/alebo alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 10 uhlíkových atómov. Zlúčenina je medziproduktom, použiteľným pri príprave farmaceutických účinných látok.

Doterajší stav techniky

Je známe, že uvedený 3-alkylovaný indol je napríklad medziproduktom, použiteľným pri príprave 4-/5-(N-/4,4,4-trifluór-2-metylbutyl/karbamoyl)-l-metylindol-3-ylmetyl/-3-metoxy-N-o-tolylsulfonylbenzamidu. Táto zlúčenina má vzorec (I).

Je známe, že zlúčenina vzorca (I) antagonizuje účinok jedného alebo niekoľkých metabolitov kyseliny arachidónovej, ktoré sú známe ako leukotriény. Zlúčenina je použiteľná všade tam, kde je tento typ antagonizmu žiaduci a predstavuje takto účinnú látku, použiteľnú pri liečení ochorení, pri ktorých účinne pôsobia uvedené leukotriény, napríklad pri liečení alergických alebo zápalových ochorení, alebo endotoxických alebo traumatických šokových stavov.

Zlúčenina vzorca (I) sa môže pripraviť acyláciou 2-metyl-4,4,4-trifluórbutylamínu vzorca (II) ch₃ H ^CF3\Ajk_H ^(II1>

alebo jeho adičnej soli s kyselinou, akou je najmä hydrochlorid, karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca (III),

v ktorom U znamená karboxylovú skupinu, alebo jej reaktívnym derivátom. Zlúčenina všeobecného vzorca (III) sa môže pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (VI),

ktorá je medziproduktom, ktorého prípravy sa vynález týka. S cieľom prípravy zlúčeniny vzorca (I) môže byt zlúčenina všeobecného vzorca (VI) prevedená reakciou s konvenčným metylačným činidlom, akým je napríklad metyljodid alebo dimetylsulfát, na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (VII).

(vír;

Je známe, že indoly môžu byť alkylované v polohe 3 napríklad reakciou s alkylhalogenidom. Táto reakcia však často prebieha s určitými ťažkosťami a môže byť sprevádzaná alkyláciou v polohe 1 alebo/a 2. Preto je cieľom vynálezu nájsť jednoduchší a selektívnejší spôsob prípravy 3-alkylovaných indolov.

Podstata vynálezu

Uvedený cieľ sa dosiahne spôsobom prípravy 3-alkylovaného indolu uvedeného všeobecného vzorca (IX), v ktorom U a A majú uvedené významy, ktorého podstata spočíva v tom, že sa N-(2-nitrostyryl)énamín všeobecného vzorca (IV)

v ktorom U znamená alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 10 uhlíkových atómov, a každý R nezávisle znamená alkylovú skupinu, obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo obidva R spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria 1-pyrolidinylovú skupinu, 1-piperidinylovú skupinu alebo 4-morfolinylovú skupinu, uvedie do reakcie s alkylačným činidlom všeobecného vzorca (A-X), v ktorom X znamená odlučiteľnú skupinu a A má uvedený význam, pri teplote od 0 do 120 °C pri vzniku zodpovedajúcej imínovej soli, potom sa prípadne získaná imínová soľ uvedie do reakcie s vodou pri teplote od 0 do 100 °C pri vzniku zodpovedajúceho (2-nitrofenyl)-acetaldehydu všeobecného vzorca (X)

A

v ktorom

U a A majú uvedené významy a imínová soľ alebo (2-nitrofenyl)acetaldehyd sa uvedie do reakcie s redukčným činidlom na selektívnu redukciu nitro-skupiny pri teplote od Odo 120 °C.

Spôsob podľa vynálezu výhodne zahŕňa uvedený reakčný medzistupeň, pri ktorom sa získaná imínová soľ uvádza do reakcie s vodou pri teplote od 0 do 100 °C pri vzniku zodpovedajúceho (2-nitrofenyl)acetaldehydu.

Pri spôsobe podľa vynálezu sa výhodne použije alkylačné činidlo všeobecného vzorca (A-X), v ktorom A znamená skupinu všeobecného vzorca (XI)

v ktorom T znamená skupinu COOR^h, kde R^h znamená alkylovú skupinu, obsahujúcu 1 až 10 uhlíkových atómov a X znamená odlučiteľnú skupinu.

Pri spôsobe podľa vynálezu sa ako redukčné činidlo na selektívnu redukciu nitro-skupiny použije železo v prítomnosti kyseliny, chlorid cínatý, ditioničitan sodný, hydrazin s Raneyovým niklom alebo vodík v prítomnosti hydrogenačného katalyzátora na báze prechodového kovu.

Ako redukčné činidlo na selektívnu redukciu nitro-skupiny sa výhodne použije pri spôsobe podľa vynálezu železo v prítomnosti kyseliny octovej.

Reakcia N-(2-nitrostyryl)énamínu všeobecného vzorca (IV) s alkylačným činidlom A-X sa zvlášť výhodne uskutočňuje pri teplote 15 až 80 °C. Výhodnými rozpúšťadlami pre túto reakciu sú nitrily, ako napríklad acetonitril, halogenované uhľovodíky, ako napríklad metylénchlorid, étery, ako napríklad tetrahydrofurán, uhľovodíky, ako napríklad toluén, estery ako napríklad octan etylnatý, a amidy, ako napríklad dimetylformamid alebo dimetylacetamid.

Produktom alkylačnej reakcie je imínová soľ. Táto soľ sa výhodne priamo, t. j. bez izolácie, uvedie do reakcie s vodou. Reakcia sa zvlášť výhodne uskutočňuje pri teplote 15 až 35 °C. Vhodnými rozpúšťadlami pre reakciu sú rozpúšťadlá, ktoré boli uvedené pre alkylačnú reakciu.

Reakcia iminovej soli alebo (2-nitrofenyl)acetaldehydu s redukčným činidlom na selektívnu redukciu nitro-skupiny sa zvlášť výhodne uskutočňuje pri teplote 15 až 100 °C. Vhodnými rozpúšťadlami sú v tomto prípade aromatické uhľovodíky, ako napríklad toluén, benzén a xylény, étery, ako napríklad tetrahydrofurán, alkoholy, ako napríklad etanol, voda a estery, ako napríklad octan etylnatý'. V prípade použitia železa v prítomnosti kyseliny octovej sa môže ako rozpúšťadlo použiť prebytok kyseliny octovej.

Východiskový N-(2-nitrostyryl)énamín sa môže pripraviť postupom, opísaným v patente US 3 979 10 alebo v Organic Synthesis, zv. 63, 1985, str. 214 až 225. Napríklad sa môže pripraviť reakciou 2-nitrotoluénu s dimetylformamiddimetylacetalom. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti pyrolidínu a v tomto prípade je N-(2-nitrostyryl)énamínovým produktom zmes (2-nitrostyryl)dimetylamínu a (2-nitrostyryl)pyrolidínu.

V nasledujúcej časti opisu bude vynález objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia. Príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov. V príkladoch sú výsledky nukleárnej magnetickorezonančnej spektroskopie vyjadrené v hodnotách δ, udaných v ppm vzhľadom na tetrametylsilan, použitý vo funkcii vnútorného štandardu. Kieselgel je ochranná známka firmy E.Merck, Darmstadt, Spolková republika Nemecko. Výťažky sú uvedené iba pre ilustráciu a tieto výsledky nepredstavujú maximálne dosiahnuteľné výťažky, ktoré by sa dosiahli pri optimalizácii jednotlivých reakč ných stupňov. Pokiaľ nie je výslovne uvedené inak, sú všetky operácie uskutočňované pri laboratórnej teplote a tlaku okolia.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava metyl-4-(5-metoxykarbonylindol-3-ylmetyl)-3-metoxybenzoátu

Stupeň a Metyl-3 -metyl-4-nitrobenzoát

K miešanej suspenzii kyseliny 3-metyl-4-nitrobenzoovej (100 g, 0,55 mol) v metanole (400 ml) sa pridá tionylchlorid (36 g, 0,30 mol) počas jednej hodiny (teplota reakčnej zmesi vystúpi na asi 35 až 40 °C). Zmes sa potom zohrieva na teplotu spätného toku počas 1,5 hodiny, potom sa ochladí na teplotu 50 až 55 °C a na tejto teplote sa udržiava počas 30 minút, potom sa ochladí na teplotu okolia. V priebehu 30 minút sa pridá voda (100 ml), pričom sa zmes chladí tak, aby sa jej teplota udržala v teplotnom rozsahu od 20 do 25 °C. Zmes sa sfiltruje a pevný podiel sa premyje vodou (2 x 100 ml), vysuší sa za vákua pri teplote 40 °C a týmto spôsobom sa získa 103 g (95 %)metyl-3-metyl-4-nitrobenzoátu vo forme žltej pevnej látky. Teplota topenia: 83 - 85 °C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum (250MHz,CDCl₃): 2,62(s,3H,ArCH₃), 3,98(s,3H,CO₂CH₃), 8,01(m,3H).

Stupeň b 5-Metoxykarbonyl-2-nitro-p-(l-pyrolidinyl)styrén a 5-metoxykarbonyl-2-nitro-3-(dimetylamino)styrén

Zmes produktu zo stupňa a (1000 g, 5,13 mol), N,N-dimetylformamiddimetylacetalu (1219 g, 10,26 mol) a pyrolidínu (382 g, 5,38 mol) v N,N-dimetylformamide (3000 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu spätného toku počas 45 minút a potom sa udržiava pri miernom spätnom toku ešte počas 2,5 hodiny. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu okolia sa reakčná zmes pridá počas 20 minút k 10 1 zmesi ľad/voda. Získaná kaša sa mieša počas 30 minút, potom sa sfiltruje a pevný podiel sa premyje studenou vodou (3 x 1500 ml). Po vysušení pri teplote 50 °C pri vákuu sa získa 1208 g (83,3 %) zmesi (82 : 18) 5-metoxykarbonyl-2-nitro-P-(l-pyrolidinyl)styrénu a 5-metoxykarbonyl-2-nitro-p-(l-dimetylamino)styrénu vo forme tmavej červenej pevnej látky.

Teplota topenia: 109 až 112 °C ;

nukleárne magnetickorezonančné spektrum (250 MHz.CDCI₃): l,97(m,0,82 x 4H), 2,95(s,0,18 x 6H,N(CH₃)₂, 3,37(m,0,82 x x 4H), 3,93(s,3H,CO₂CH₃), 5,77(d,0,82 x 1H), 5,78(d,0,18 x x 1H), 7,08(d,0,18 x 1H), 7,39(d,0,82 x 1H), 7,49(dd, 0,82 x x 1H), 7,53(dd,0,18 x 1H), 7,82(d,lH), 8,13(m,lH).

Stupeň c

2-(5-Metoxykarbonyl-2-nitro)fenyl-2-(2-metoxy-4-metoxykarbonyljbenzyiacetaldehyd

Produkt zo stupňa b (800 g, 2,95 mol) a metyl-4-brómmetyl-3-metoxybenzoát (770 g, 2,97 mol) v acetonitrile (2000 ml) sa zohrieva na teplotu spätného toku počas 20 minút, potom sa na tejto teplote udržiava počas 50 minút. Pridá sa ďalšie množstvo benzoátu (35 g, 0,135 mol) a v zohrievaní sa pokračuje ešte celkom 4 hodiny. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes zriedi vodou (2000 ml) počas 5 minút a v ich priebehu sa vylúči tmavá hnedá zrazenina. Zmes sa mieša počas 30 minút, potom sa sfiltruje a zrazenina sa premyje acetonitrilom (500 ml) a vysuší za vákua pri teplote 45 °C. Týmto spôsobom sa získa 2-(5 -metoxykarbony l-2-nitro)feny l-2-(2-metoxy-4-metoxykarbonyljbenzylacetaldehyd vo forme svetlohnedého pevného produktu (914,5 g, 77,3 %).

Teplota topenia: 117 až 120 °C ; nukleárne magnetickorezonančné spektrum (250 MHz,CDCl₃): 3,ll(dd,lH), 3,50(dd,lH), 3,82, 3,90, 3,97 (každý s, 3H, OCH₃+2 x COjCfU), 4,65(dd,lH), 7,00(d,lH), 7,46(m,2H), 7,88(d,lII), 7,93(d,lH), 8,04(dd,lH), 9,82(s,lH).

Stupeň d Metyl-4-(5-metoxykarbonylindol-3-ylmetyl)-3-metoxybenzoát

Miešaná suspenzia produktu zo stupňa c (600 g, 1,49 mol) a práškového železa (600 g, 10,7 mol) v kyseline octovej (2,2 1) a toluénu (3,8 1) sa opatrne zohreje na teplotu spätného toku. Pri teplote 95 °C dochádza k cxotcrmnému javu, čo má za následok, že zmes dosiahne teplotu spätného toku bez vonkajšieho zohrievania. Podľa potreby sa potom zmes zohrieva, aby sa udržal jej spätný tok počas dvoch hodín. Zmes sa potom nechá vychladnúť na teplotu okolia a potom sa ochladí počas 30 minút na teplotu 5 °C, sfiltruje sa a pevný podiel sa premyje toluénom (2 x x 200 ml). Zlúčené filtráty a premývacie podiely sa premyjú 15 % soľankou (3,8 1) a 5 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného (3,8 1) a odparia pri zníženom tlaku. Získaný pevný podiel sa rekryštaluje z metanolu (2 1), pričom sa získa metyl-4-(5-metoxykarbonylindol-3-ylmetyl)-3-metoxybenzoát (420 g, 79,9 %).

Teplota topenia: 136 až 138 °C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum (250 MHz,CDCl₃): 3,88, 3,90, 3,92(každý s,3H,OCH₃+ 2 x CO₂CH₃), 4,16(s,2H, ArCH₂Ar’), 6,98(d,lH), 7,12(d,lH), 7,33(d,lH), 7,52(m,2H), 7,89(dd,lH), 8,30(šir.s,lH), 8,36(d,lH).

Porovnávací príklad

Príprava metyl-4-(5-benzyloxykarbonylindol-3-ylmetyl)-

3-metoxybenzoátu alkyláciou benzylindol-5-karboxylátu

Roztok benzylindol-5-karboxylátu (86,8 g), metyl-4-brómmetyl-3-metoxybenzoátu (89,5 g) a jodidu draselného (57,4 g) v dimetylformamide (900 ml) sa zohrieva na teplotu 80 °C počas 10 hodín. Reakčná zmes sa potom odparí a rozdelí medzi dietyléter a vodu. Organická vrstva sa oddelí a premyje vodou. Premývacie vody sa zlúčia a extrahujú dietyléterom. Zlúčený organický extrakt sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Odparok sa prečistí flash chromatografiou, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu, hexánu, metylénchloridu v nasledovných objemových pomeroch 0 : 1 : 1,2 : 48 ; 50,4 : 46 : 50,5 : : 45 : 50 a 10 : 40 : 50, pričom sa získa metyl-4-jódmetyl-3-metoxybenzoát (27, 8 g), regenerovaný benzylindol-5-karboxylát (29,6 g) a surový produkt vo forme žltohnedej pevnej látky (50,6 g). Po uvedení regenerovaného benzylindol-5-karboxylátu (29,6 g) v N,N-dimetylformamide (250 ml) v reakcii s metyl-4-jódmetyl-3-metoxybenzoátom (29,8 g) pri teplote 80 °C počas 12 hodín a po odparení sa získa tmavý zvyšok, ktorý· sa rozpustí v dietylétere a premyje vodou (trikrát). Premývacie vody sa zlúčia a extrahujú dietyléterom. Zlúčený organický extrakt sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí. Odparok sa prečistí flash chromatografiou, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu, hexánu a metylénchloridu v nasledujúcich objemových pomeroch 0 : 1 : 1,2 : 48 : 50,5 :

: 45 : 50 a 10 : 40 : 50, pričom sa získa ďalší podiel surového produktu vo forme žltohnedej pevnej látky (31,9 g). Zlúčený surový produkt (82,5 g) sa suspenduje v dietylétere (400 ml), suspenzia sa zohrieva počas 30 minút na teplotu spätného toku, potom sa ochladí a sfiltruje, pričom sa získa 4-(5-benzyloxykarbonylindol-3-ylmetyl)-3-metoxybenzoát vo forme pevnej látky, majúcej sfarbenie slonovej kosti (46,1 g, 31%).

Parciálne nukleárne magnetickorezonančné spektrum (250 MHz, CDC1₃): 3,84(s,3H,CO₂CH3), 3,88(s,3H,OCH3), 4,14(s,2H, CHj), 5,35(s,2H,OCH2), 6,97(d,lII,indol-II(2)), 8,15(šir„ ΙΗ,ΝΗ), 8,37(s,lH,indol-H(4)).

Porovnávací príklad demonštruje nižší výťažok 3-alkylovaného produktu, ktorý sa dosiahne priamou alkyláciou indolu, v porovnaní s výťažkom, dosiahnutým spôsobom podľa vynálezu.

Príklad 2

Príprava metyl-3-benzylindol-5-karboxylátu

Stupeň a

Produkt z príkladu lb (5,42 g, 20 mmól) a benzylbromid (2,39 ml, 20 mmól) v acetonitrile (15 ml) sa zohrieva na teplotu spätného toku počas 5 hodín pod atmosférou dusíka. Pridá sa voda (2 ml) a roztok sa zahustí pri vákuu. Zvyšok sa nechá pretiecť stĺpcom silikagélu (50 g produktu Kieselgel 60), pričom sa ako elučné činidlo použije dichlórmetán (300 ml). Zahustením pri vákuu sa získa medziproduktový aldehyd vo forme tmavého oleja (5,8 g). Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (250 MHz, CDCI₃): 3,ll(dd,lH), 3,57(dd,lH), 3,97(s,3H,OCH₃), 4,56(dd,lH), 7,03-7,40(m,5H,Ph), 7,95(m,2H), 8,10(dd,lH), 9,82(s,lH, CHO).

Stupeň b

Metyl-3-benzylindol-5-karboxylát

Produkt zo stupňa a (5,8 g) sa zohrieva v toluéne (40 ml) a kyseline octovej (26,4 mi) so železným práškom (5,17 g, 92,7 mmól) na teplotu 95 °C pod atmosférou dusíka počas 3,5 hodiny. Po chladení cez noc sa pevný podiel odstráni filtráciou a premyje sa toluénom (2 x 20 ml). Zlúčený filtrát a premývacie podiely sa premyjú 15 % soľankou (40 ml) a nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (40 ml) a zahustia pri vákuu. Zvyšok sa nechá pretiecť cez stĺpec silikagélu (35 g Kieselgelu 60), pričom sa ako elučné činidlo použije dichlórmetán (100 ml) a eluát sa zahustí pri vákuu. Kryštalizáciou zvyšku z toluénu (15 ml) sa získa 2,65 g (celkom 50 %, vzťahujúce sa na énamín) metyl-3-benzylindol-5-karboxylátu.

Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (250 MHz, CĽ)C1₃): 3,91(s,3H,OCH₃), 4,14(s,2H,ArCH₂Ar’), 6,92(d,lH), 7,15 -7,36(m,6H), 7,90(dd,lH), 8,25(šir.s.,lH,NH), 8,32(s,lH); elementárna mikroanalýza:

C₁₇H₁₅NO₂

	C(%)	H(%)	N (%)
vypočítané	77,0	5,7	5,3
nájdené	76,8	5,6	5,1

Príklad 3

Príprava metyl-3-(3-metylbut-2-enyl)indol-5-karboxylátu Stupeň a

Produkt z príkladu lb (5,42 g, 20 mmól) a l-bróm-3-metylbut-2-én (2,33 ml, 20 mmól) v acetonitrile (15 ml) sa mieša cez noc pri teplote okolia, potom sa zohrieva na teplotu 50 °C počas jednej hodiny. Roztok sa potom spracuje rovnako ako v príklade 2, pričom sa získa 2-(5-me toxykarbonyl-2-nitro)fenyl-2-(3-metylbut-2-enyl)acetaldehyd vo forme tmavočerveného oleja (5,45 g).

Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (250 MHz, CDClj): l,51(s,3H,CCHj), l,63(s,3H,CCHj), 2,57(m,lH), 2,90(m,lH), 3,97(s,3H,OCHj), 4,24(m,lH), 5,04(m,lH, C=CH), 8,00(m,2H), 8, 11 (dd, IH), 9, 82 (s, IH, CHO).

Stupeň b

Produkt zo stupňa a sa redukuje metódou, opísanou v príklade 2b, pričom sa získa žltý olej, ktorý pri státí vykryštalizuje. Rekryštalizáciou z cyklohexánu (20 ml) sa získa 3,14 g (celkom 64,6 %, vzťahujúce sa na énamín)metyl-3-(3-metylbut-2-enyl)indol-5-karboxylátu. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (250 MHz, CDClj: 1,78(s,6H,C(CH₃)₂), 3,48(d,2H,ArCH₂), 3,95(s,3H, OCHj), 5,43(m, 1H,C=CH), 7,00(s,lH), 7,33(d,lH), 7,90(dd,lH), 8,22(šir.s.,lH,NH), 8,38(s,lH); elementárna mikroanalýza:

C₁₅H₁₇NO₂

	C(%)	H(%)	N (%)
vypočítané	74,0	7,0	5,8
nájdené	74,1	7,2	5,8.

Príklad 4

Príprava metyl-3-metoxykarbonylmetylindol-5-karboxylátu Stupeň a

Produkt z príkladu lb (5,42 g, 20 mmól), metylbrómacetát (1,89 ml, 20 mmól) a jodid sodný (3,00 g, 20 mmól) v cetonitrile (15 ml) sa zohrieva pod dusíkovou atmosférou na teplotu 65 °C počas 24 hodín. K ochladenej zmesi sa potom pridá voda (3 ml), zmes sa zahustí pri vákuu a rozdelí medzi vodu (50 ml) a octan etylnatý (50 ml). Organická vrstva sa premyje 10 % vodným roztokom siričitanu sodného (50 ml) a zahusti pri vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (200 g Kieselgelu 60), pričom sa ako elučné činidlo použije dichlórmetán (1000 ml), a získa sa 2-(5-metoxykarbonyl-2-nitro)ťenyl-2-metoxykarbonylmetylacetaldehyd vo forme červeného gumovitého produktu (2,35 g).

Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (250 MHz,CDClj): 2,80(dd,lH), 3,30(dd,lH), 3,69(s,3H,OCHj), 3,97(s,3H, OCHj), 4,70(t,lH), 7,96(d,lH), 8,06(d,lH), 8,17(dd,lH), 9,78(s, 1H.CHO).

Stupeň b Metyl-3-metoxykarbonylmetylindol-5-karboxylát

Produkt zo stupňa a sa redukuje postupom, opísaným v príklade 2b, pričom sa získa tmavý pevný produkt. Rekryštalizáciou zo zmesi dichlórmetánu a toluénu (15 ml) sa získa 1,24 g (celkom 25,6 %, vzťahujúce sa na énamín)metyl-3-metoxykarbonylmetylindol-5-karboxylátu. Teplota topenia: 131 - 133 “C ;

nukleárne magnetickorezonančné spektrum (250 MHz, CDClj): 3,73(s,3H,OCHj),3,81(s,2H,ArCH₂), 3,95(s,3H, OCH₃),7,20(d, IH), 7,32(d,lH), 7,90(dd,lH), 8,37(s,lH), 8,50(šir.s.,lH, Níl);

elementárna mikroanalýza:

C₁₃H_I3NO₄

	C(%)	H(%)	N (%)
vypočítané	63,2	5,3	5,7
nájdené	63,0	5,3	5,6

Príklad 5

Príprava (R)-4-/5-(N-/4,4,4-trifluór-2-metylbutyl/-karbamoyl)-l-metylindol-3-ylmetyl/3-metoxy-N-o-tolylsulfonylbenzamidu.

Stupeň a Mctyl-4-(5-metoxykarbonyl-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoxybenzoät

K miešanému roztoku produktu z príkladu ld (50 g, 142 mmól) a metyljodidu (87,5 ml, 1,42 mol) v tetrahydrofuráne (333 ml) sa pridá koncentrovaný roztok lúhu sodného (40 ml, 0,71 mol). Po 7,5 hodine sa pridá voda (200 ml) a organická vrstva sa oddelí a premyje soľankou (150 ml) a nakoniec vodou (150 ml). Po odstránení 300 ml destilátu pri zníženom tlaku sa vylúčená zrazenina izoluje filtráciou a premyje hexánom (50 ml). Po vysušení béžovo sfarbeného pevného produktu pri vákuu pri teplote 40 °C sa získa 48,0 g (91,3 %) metyl-4-(5-metoxykarbonyl-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoxybenzoátu.

Teplota topenia: 137 - 140 °C ; nukleárne magnetickorezonančné spektrum (250 MHz, DMSO-d_Ď): 3,91(s,3H,N-CHj), 3,98(s,6H,2xCO₂CH₃),

4,07(s,3H,OCH₃), 4,22(s,2H,ArCH₂Ar’), 7,34(m,2H), 7,61 (m,3H), 7,90(dd,lH), 8, 33 (d, IH).

Stupeň b

Kyselina 4-(5-metoxykarbonyl-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoxybenzoová

K roztoku produktu zo stupňa a (33,50 g, 91,3 mmól) v tetrahydrofuráne (335 ml) a metanole (100 ml) sa pridá voda (67 ml) a monohydrát hydroxidu lítneho (4,025 g, 95,8 mmól). Po asi dvadsaťhodinovom miešaní reakčnej zmesi pri teplote okolia sa reakčná zmes zohrieva na teplotu spätného toku, pričom sa odoberá asi 250 ml destilátu. Zvyšný roztok sa ochladí na teplotu okolia, zriedi vodou (210 ml) a toluénom (210 ml) a organická vrstva sa oddelí a extrahuje vodou (40 ml). Zlúčené vodné vrstvy sa spracujú kyselinou octovou (po kvapkách 4,18 ml, 73,0 mmól) a miešajú sa počas asi 30 minút, potom sa vylúčená zrazenina izoluje filtráciou. Po premytí vodou (2 x 67 ml) a metanolom (2 x 67 ml) sa získa 28,07 g (84,1 % kyseliny 4-(5-metoxykarbonyl-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoxybenzoovej vo forme bieleho pevného produktu.

Teplota topenia: 228 - 230 °C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum (250 MHz, DMSO-d₆): 3,77, 3,83, 3,93(každý s,3H,OCH₃+NCH₃+ +CO₂CH₃), 4,08(s,2H, ArCH₂Ar’), 7,17(d,lH), 7,23(s,lH), 7,49(m,3H), 7,77(dd, IH), 8,21(d,lH).

Stupeň c

4-(5-Metoxykarbonyl-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoxybenzoylchlorid

Roztok tienylchloridu (2,42 ml, 33 mmól) v dichlórmetáne (10 ml) sa v priebehu 5 minút po kvapkách pridá k suspenzii produktu zo stupňa b (10,59 g, 30 mmól) v dichlórmetáne (90 ml), obsahujúcom Ν,Ν-dimetylformamid (0,2 ml), a získaná zmes sa zohrieva pod atmosférou dusíka na teplotu spätného toku. Po dvoch hodinách sa rozpúšťadlo odoženie zo získaného žltého roztoku destiláciou, pričom sa odoberá asi 85 ml destilátu. Zvyšok sa zriedi metyl-terc-butyléterom a zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 15 °C, potom sa vylúčená zrazenina oddelí filtráciou. Po premytí metyl-tcrc-butyléterom (2 x 20 ml) sa získa 4-(5-metoxykarbonyl-1 -metylindol-3-ylmetyl)-3-metoxybenzoylchlorid vo forme belavého pevného produktu (10, 10 g, 90,6%).

Teplota topenia: 147-149 °C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum (250 MHz, DMSO-d₆): 3,76, 3,92, 3,97(každý s;3H,NCH₃+OCH₃+ +CO,CHj), 4,16(s,2H,ArCH₂Ar’),6,87(s,lH), 7,20(d,lH), 7,29(d,lH), 7,54(d,lH), 7, 66 (dd, 1H), 7, 92 (dd, 1H), 8, 32 (d, 1H).

Stupeň d

4-(5-Metoxykarbonyl-1 -metylindol-3-ylmetyl)-3-metoxy-N-(2-metylfenylsulfonyl)benzamid

Roztok 4-(dimetylamino)pyridínu (8,17 g, 66,9 mmól) v dichlórmetáne (20 ml) sa v priebehu 15 minút pridá k miešanej suspenzii produktu zo stupňa c (9.94 g, 26,8 mmól) a 2-metylbenzénsulfónamidu (6,87 g, 40,1 mmól) v dichlórmetáne (30 ml). Po 45 minútach sa roztok zohrieva na teplotu spätného toku, pričom sa odoberá 20 ml destilátu. Pridá sa acetón a odoberá sa ďalších 80 ml destilátu. Zmes sa potom nechá cez noc vychladnúť, potom sa mieša pri teplote 15 °C a pevný podiel sa izoluje filtráciou. Ten sa potom rozmieša s metanolom (3 x 30 ml), pričom sa získa 16,22 g (96,4 %) 4-(5-metoxykarbonyl-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoxy-N-(2-metylfenylsulfonyl)-benzamidu vo forme jeho 4-(dimetylamino)pyridínovej soli.

Teplota topenia: 185 - 187 °C (pri čiastočnom tavení a opätovnom stuhnutí pri teplote 138 - 140 °C);

nukleárne magnetickorezonančné spektrum (250 MHz, DMSO-d₆): 2,53(s,3H,ArCH₃), 3,13(s,6H,N(CHj)2), 3,76, 3,83, 3,86 (každý s,3H,OCH₃+NCH₃+CO₂CH₃), 4,02(s,2H,ArCH₂Ar’), 6,92 (d,2H), 7,02(d.lH), 7,11-7,32(m,4H), 7,39-7,53(m,3H), 7, 75 (dd, 1H), 7, 88 (d, 1H), 8, 20 (m, 3H).

Stupeň e 4-(5-Karboxy-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoxy-N-(2-metylfenylsulfonyljbcnzamid

Zmes produktu zo stupňa d (15 g, 23,8 mmól), koncentrovaného lúhu sodného (6,75 ml, 119 mmól), vody (85 ml) a tetrahydrofuránu (18 ml) sa mieša počas troch hodín pri teplote 65 °C a teraz už homogénny roztok sa ochladí na teplotu 50 až 55 °C a udržiava sa na tejto teplote aj pri následnom okyslení a extrakcii. Pridá sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková na dosiahnutie hodnoty pH 7 až 8, potom sa pridá tetrahydrofurán (44 ml) a n-butylacetát (29 ml), pH sa nastaví na hodnotu 1 až 2. Reakčná zmes sa potom nechá usadiť a spodná vrstva sa oddelí (vodná vrstva). Organická vrstva sa premyje 5 % roztokom soľanky (2 x 20 ml). Tetrahydrofurán sa odstráni destiláciou (pri teplote v plášti 95 °C sa odoberá asi 40 ml destilátu) a zvyšná zmes sa ochladí na teplotu 15 až 20 °C. Produkt sa izoluje filtráciou, premyje butylacetátom (15 ml) a vysuší pri teplote 50 °C. Výťažok 4-(5-karboxy-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoxy-N-(2-metylfenylsulfonyl)benzamidu predstavuje 11, 08 g (94 %).

Teplota topenia: 264 - 267 °C nukleárne magnetickorezonančné spektrum (250 MHz, DMSO-d₆): 2,63(s,3H,ArCH₃), 3,78(s,3H,NCH₃), 3,95(s,3H,OCH₃), 4,08 (s,2H,ArCH₂Ar’), 7,18(d,lH), 7,22(s,lH), 7,38-7,65(m,6H), 7, 79 (d, 1H) , 8, 06 (d, 1H) , 8, 20 (s, 1H).

Stupeň f (R)-4-/5-(N-/4,4,4-trifluór-2-metylbutyl/karbamoyl)-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoxy-N-o-tolylsulfonylbenzamid

K zmesi 4-(5-karboxy-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoxy-N-(2-metylfenylsulfonyl/benzamidu (103,5 g), 4-dimetylaminopyridínu (112,4 g) a l-(3-dimetylamino propyl)-3-etylkarbodiimidhydrochloridu (51,8 g) v tetrahydrofuráne (destilovaný v prítomnosti nátriumbenzofenón-ketylu, 2,0 1), ktorá sa miešala počas dvoch hodín, sa pridá (R)-2-metyl-4,4,4-trifluórbutylaminhydrochlorid (42,6 g) a reakčná zmes sa mieša cez noc (asi 18 hodín, neúplná reakcia) a potom sa zohrieva počas dvoch hodín na teplotu spätného toku (úplná reakcia). Ochladená reakčná zmes sa zriedi octanom etylnatým (2 1), premyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát) a soľankou, vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok (138,6 g) sa zlúči s nečisteným produktom z podobných spracovaní (28,0 g) a prečistí flash chromatografiou, pričom sa ako elučná sústava použije zmes metylénchloridu a octanu etylnatého (postupne v objemových pomeroch 1 : 0,9 : 1 a 3 : 1), a získaný pevný produkt sa dvakrát rozotrie s éterom, pričom sa získa surový požadovaný produkt (135,2 g), ktorý sa nekryštalizuje z etanolu (1,2 1) a acetónu (0,3 1) (zahustením varom na objem asi 0,9 1 a ochladením) a vysuší pri vákuu, pričom sa získa požadovaná zlúčenina (117,1 g, 65 % výťažok) vo forme bielej kryštalickej látky.

Teplota topenia: 141,5 -143,5 °C;

nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, DMSO-d₆): l,01(d,3H,CHj),2,0-2,2(m,2H,CF₃CH₂), 2,32,5(m, 1H,CHCH₃), 2,61(s,3H,ArCH3), 3,23(šir.t,2H,CH₂N), 3,76(s,3H,NCH₃), 3,92(s,3H,OCH₃), 4,07(s,ArClhAr’), 7,13(s,lH), 7,17(d,2H), 7,38-7,69(m,6H), 7,72(d,lH), 8,05(d,lH), 8,ll(s,lH), 8,46 (šir.t.,1H,NHCO);

elementárna analýza:

C₃₁H₃₂F₃N₃O₅S

	C (%)	H(%)	N (%)
vypočítané	60,48	5,24	6,83
nájdené	60,47	5,27	6,67

Východiskový amínhydrochlorid sa pripraví nasledujúcim spôsobom:

Stupeň a

Kyselina 4,4,4-trifluórmaslová

Roztok monohydrátu hydroxidu lítneho (324 g) vo vode (1,8 1) sa pridá k miešanému roztoku etyl-4,4,4trifluórbutyrátu (436 g) v metanole (2,0 1) a bezvodom tetrahydrofúráne (2,0 1) a získaná suspenzia sa mieša cez noc. Suspenzia sa potom čiastočne odparí a zvyšok sa zriedi vodou a premyje dietyléterom. Vodná vrstva sa okyslí 6 M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa dietyléterom. Zlúčené extrakty sa premyjú soľankou a vysušia sa nad síranom horečnatým a sfiltrujú. Filtrát sa odparí a zvyšok sa destiluje (teplota varu 165 až 168 °C), pričom sa získa kyselina 4,4,4-trifluórmaslová (347 g, 95 %).

Teplota topenia: 27 - 30 °C ;

parciálne nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC1₃): 2,33-2,57(m,2H,CF₃CH₂), 2,66(t, ŽHUHjiCOjH).

Stupeň b

4,4,4-trifluórbutyrylchlorid

Dimetylformamid (1,0 ml) a oxalylchlorid (239 ml) sa pridajú k roztoku (0 °C) kyseliny 4,4,4-trifluórmaslovej (343 g) v bezvodom metylénchloride (230 ml) a zmes sa udržiava pri teplote okolia cez noc. Metylénchlorid sa potom odstráni destiláciou a zvyšok sa destiluje, pričom sa získa

4,4,4-trifluórbutyrylchlorid (328 g, 85 %).

Teplota varu: 103 až 106 °C ;

parciálne nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC1₃): 2,47-2,64(m,2H,CF₃CH₂), 3,19(t,H, CIljCOCl).

Stupeň c (4R,5S)-4-Metyl-3-(4,4,4-trifluórbutyryl)-5-fenyl-2-oxazolidinón

Roztok n-butyllítia (2,0 mol) v hexáne sa pridá k miešanému roztoku (4R,RS)-(+)-4-metyl-5-fenyl-2-oxazolidinónu (353 g) v bezvodom tetrahydrofúráne (2500 ml) pri teplote -78 °C a pod inertnou atmosférou. Roztok sa mieša pri teplote -70 °C počas 15 minút, potom sa k nemu pridá 4,4,4-trifluórbutyrylchlorid (320 g) počas 30 minút a pri teplote -60 °C a zmes sa udržiava cez noc pri teplote okolia. Potom sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi dietyléter a vodu. Éterová vrstva sa premyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou a soľankou (dvakrát), vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa, pričom sa získa surový produkt (604 g, asi 100 %). Tento produkt sa nechá pretiecť cez 3000 ml silikagélu, pričom sa ako elučná sústava použije zmes metylénchloridu a hexánov v objemovom pomere 1:1. Získa sa pevný biely produkt, ktorý sa rekryštalizuje zo zmesi metylénchloridu a hexánov, pričom sa získa (4R,RS)-4-metyl-3-(4,4,4-trifluórbutyryl)-5-fenyl-2-oxazolidinón (519 g, 86%).

Teplota topenia: 93 až 95 °C, parciálne nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC1₃): 0,91(d,3H,CH₃), 2,45-2,65(m,2H,CF₃Clfy), 3,18 - 3,40(m,2H,CH₂CO), 4,78(m,lH,4-H oxazolidinónu), 5,70(d, lH,5-H-oxazolidinónu), 7,30 - 7,44 (m,5H,Ar).

Stupeň d (4R,5S)-4-Metyl-3-((2R)-2-metyl-4,4,4-trifluórbutyryl)-5-fenyl-2-oxazolidinón

K miešanému roztoku bis(trimetylsilylamidu)sodného (1,9 mol) v tetrahydrofúráne (1900 ml), ochladenému na teplotu -40 °C, sa pridá roztok (4R,5S)-4-metyl-3-(4,4,4-trifluórbutyryl)-5-fenyl-2-oxazolidinónu (517 g) v bezvodom tetrahydrofúráne (800 ml) pod inertnou atmosférou. Zmes sa potom udržiava na teplote -40 °C počas 30 minút, potom sa zohreje na -35 °C a pri tejto teplote sa udržiava počas ďalších 30 minút. K zmesi sa pridá jódmetán (142 ml) počas asi 15 minút, pričom sa vnútorná reakčná teplota udržiava medzi -35 a -30 °C. Potom sa zmes mieša ešte dve hodiny pri teplote -30 °C a chladná reakčná zmes sa naleje do chladného roztoku chloridu amónneho (700 g v 2 1 vody).Zmes sa potom zriedi dietyléterom (1 liter) a vrstvy sa rozdelia. Organická vrstva sa premyje (25 % hmotn./ /obj.-vodným roztokom hydrogénsíranu sodného, soľankou). Vodné podiely sa extrahujú zmesou metylénchloridu a dietyléteru (1 : 1). Zlúčené organické vrstvy sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa, pričom sa získa surový produkt (595 g) vo forme načervenalého oleja. Filtráciou cez silikagél (3000 ml) s použitím gradientu 1-5 % octanu etylnatého v hexánoch a odparením sa získa biela pevná látka, ktorá je zmesou menovaného produktu, diastereomémeho metylovaného vedľajšieho produktu a nemetylovanej východiskovej látky. Kryštalizáciou zo zmesi dietyléteru a hexánov sa získa (4R,5S)-4-metyl-3-((2R)-2-metyl-4,4,4-trifluórbutyryl)-5-fenyl-2-oxazolidinón (370 g, 68 %) vo forme bielej pevnej látky. Analýza vysokotlakovou chromatografiou (Zorbax-silikagél, 4,6 mm x 25 cm, 1 : 9 octan etylnatý/hexány, prietok 1,5 ml/min., UV-detektor pri vlnovej dĺžke 254 nm) preukázala, že vzorka má čistotu asi 99 % (retenčný objem = 2,6). Druhou kryštalizáciou u vedeného bieleho pevného produktu zo zmesi dietyléteru a hexánov sa získa analytická vzorka (4R,5S)-4-metyl-3-((2R)-2-metyl-4,4,4-trif1uórbutyryl)-5-fenyl-2-oxazolidinónu (300 g, 55 %) vo forme priesvitných bezfarebných ihličiek.

Teplota topenia: 74,5 - 75 °C;

parciálne nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC1₃): 0,89(d,3H,4-CH₃ oxazolidinónu), l,33(d,3H, CH(CHj)CO), 2,10-2,31(m,lH,CF₃CH2), 2,74 -2,79(m,lH, CF₃CHj), 4,03-4,17(m,lH,CHCO), 4,79 (m,lH,4-H oxazolidinónu), 5,71(d,lH,5-H oxazolidinónu),

7,26-7,44(m,5H,fenyl).

Analýza vysokotlakovou 99,9 % čistotu.

Elementárna analýza:

C₁₅H_I6F₃NO₃ chromatografiou preukázala

	C(%)	H(%)	N (%)
vypočítané	57,14	5,11	4,44
nájdené	57,17	5,16	4,59

Stupeň e (R)-2-Metyl-4,4,4-trifluór-1 -butanol

Lítiumalumíniumhydrid (10,26 g) sa pridá k miešanému roztoku (4R,5S)-4-metyl-3-((2R)-2-metyl-4,4,4-trifluórbutyryl)-5-fenyl-2-oxazolidinónu (28 g) v bezvodom dietylétere (200 ml) pri teplote -20 °C pod inertnou atmosférou, potom sa zmes zohreje na teplotu 0 °C. Po dvoch hodinách pri teplote 0 °C sa pridá voda (10,27 ml), 10 % (hmotn./obj.) roztok hydroxidu sodného (10,27 ml) a voda (31 ml) a zmes sa mieša počas 20 minút. Soli sa sfiltrujú a premyjú čerstvo destilovaným dietyléterom. Dietyléterový roztok sa vysuší nad uhličitanom draselným a zriedi sa pentánom. To má za následok vylúčenie regenerovaného (4R,5S)-(+)-4-metyl-5-fenyl-2-oxazolidinónu, ktorý sa izoluje filtráciou. Zahustením filtrátu destiláciou sa získa niekoľko frakcií. Prvá frakcia (teplota kúpeľa okolo 60 °C) je tvorená pentánom a dietyléterom; druhý sled frakcií (teplota kúpeľa 60 až 100 °C) je tvorená 12 g oleja, ktorý je tvorený zmesou (40 : 60) (R)-2-metyl-4,4,4-trifluór-l-butanolu (počítané ako 4,8 g alkoholu) a dietyléteru (stanovené nukleárnou magnetickorezonančnou spektroskopiou). Zohrievaním zvyšného dechtovitého podielu (teplota kúpeľa 85 °C) pri vákuu (13,330 Pa) sa získa ďalších 7,2 g (R)-2-metyl-4,4,4-trifluór-l-butanolu (celkový výťažok 12,0 g, 94 %).

Parciálne nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC1₃-D₂O): l,06(d,3H,CH₃), l,41(šir.t,lH, OH), 1,86 - 2,07(m,2H,CH(CH₃)+jeden CF₃CH₂), 2,31 - 2,42(m, 1H,jeden CF₃CH2),3,49(dd,lHjeden CILOII), 3,58(dd,lH,jeden CH₂OH).

Stupeň f (R)-2-(2-Metyl-4,4,4-trifluórbutyl)-lH-izoindol-l,3(2H)dión

Dietylazodikarboxylát (15,4 ml) sa pridá pri teplote 0 °C k miešanej suspenzii (R)-2-metyl-4,4,4-trifluór-l-butanolu (asi 12,0 g), ftalimidu (13,4.g) a trifenylfosfínu (23,7 g) v dietylétere (asi 6,5 g, pozri vyššie) a bezvodom tetrahydrofúráne (110 ml), potom sa získaná zmes udržiava cez noc pri teplote okolia a potom sa ešte mieša počas 8 hodín. Zmes sa odparí, ku zvyšku sa pridá metylénchlorid a získaná suspenzia sa sfiltruje. Filtrát sa prečistí flash chromatografiou, pri ktorej sa ako elučná sústava použije zmes metylénchloridu a hexánov v objemovom pomere 1 : 1, pričom sa získa (R)-2-(2-metyl-4,4,4-trifluórbutyl)-lH-izoin dol-l,3(2H)-dión (17,1 g, 75 %) vo forme bieleho pevného produktu.

Teplota topenia: 45 až 47 °C, parciálne nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, CDCl₃): l,08(d,3H,CH₃), 1,94 - 2,07(m,lH, Cf'₃CH₂), 2,14 - 2,31(m,lH,CF₃CH2), 2,36 - 2,50(m,lH, CHCH₃), 3,58(dd,lH, CH₂N), 3,64(dd,lH,CH₂N).

Stupeň g (R)-2-Metyl-4,4,4-trifluórbutylamínhydrochlorid

Hydrazínmonohydrát (3,1 ml) sa pridá k miešanému roztoku (R)-2-(2-metyl-4,4,4-trifluórbutyl)-1 H-izoindol-1,3 (2H)diónu (17,1 g) v bezvodom etanole (85 ml) a zmes sa zohreje na teplotu spätného toku. Po trojhodinovom zohrievaní na teplotu spätného toku sa roztok ochladí; pridá sa etanol (40 ml) a roztok sa okyslí na pH 1 pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, potom sa sfiltruje. Filtrát sa odparí a zvyšok sa prečistí sublimáciou (teplota kúpeľa 170 °C pri 6,6 Pa), pričom sa získa (R)-2-metyl-

4,4,4-trifluórbutylammhydrochlorid vo forme bieleho pevného produktu (9,89 g, 88 %).

Teplota topenia: 187 až 191 °C, parciálne nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, DMSO-d₆-D₂O): l,05(d,3H,CH₃), 2,06 - 2,36 (m,2H,CF₃CH₂), 2,36 - 2,54(m,lH,CHCH₃), 2,73(dd, 1H,CH₂N), 2,87(dd,lH, CH₂N), 8,20(šir.s,2H,NH₂).

Príklad 6

Roztok produktu z príkladu lb (26,0 g, 100 mmól) a mety]-4-brómmetyl-3-metoxybenzoát (26,7 g, 103 mmól) v acetonitrile (66 ml) sa zohrieva na teplotu spätného toku počas 3,3 hodiny, potom sa rozpúšťadlá odstránia pri zníženom tlaku a získaný tmavohnedý gumovitý produkt sa prechováva pod atmosférou dusíka počas 18 hodín. Zvyšok sa rozpustí v kyseline octovej (284 ml) a k získanému roztoku sa pridá železný prášok (16,6 g 300 mmól). Zmes sa potom zohrieva na teplotu 100 °C počas 2,5 hodiny, ochladí sa na teplotu okolia a udržiava sa pri tejto teplote počas 0,5 hodiny. Zmes sa potom sfiltruje a zvyšok sa premyje kyselinou octovou (2 x 20 ml). Pridá sa voda (240 ml) ku zlúčeným premývacím podielom (v priebehu 20 minút) a zmes sa potom nechá stáť pri teplote okolia počas 66 hodín. Stuhnutý sediment sa rozdrobí, rozmieša a sfiltruje. Pevný podiel sa rekryštalizuje z metanolu, pričom sa získa 4-(5-metoxykarbonylindol-3-ylmetyl)-3-metoxybenzoát vo forme bielej pevnej látky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy 3-alkylovaného indolu všeobecného vzorca (IX)

H uhlíkových atómov, vyznačujúci sa tým, že sa N-(2-nitrostyryl)énamín všeobecného vzorca (IV) v ktorom U znamená alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 10 uhlíkových atómov, a každý R nezávisle znamená alkylovú skupinu, obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo obidva R spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria 1-pyrolidinylovú skupinu, 1-piperidinylovú skupinu alebo 4-morfolinylovú skupinu sa uvedie do reakcie s alkylačným činidlom všeobecného vzorca (A-X), v ktorom X znamená odlučiteľnú skupinu a A má uvedený význam, pri teplote od 0 do 120 °C pri vzniku zodpovedajúcej iminovej soli, potom sa prípadne získaná iminová soľ uvedie do reakcie s vodou pri teplote od 0 do 100 °C pri vzniku zodpovedajúceho (2-nitrofenyl)acetaldehydu všeobecného vzorca (X) v ktorom U a A majú uvedené významy, a iminová soľ ako taká alebo po uvedenej prípadnej hydrolýze vodou sa uvedie do reakcie s redukčným činidlom na selektívnu redukciu nitroskupiny pri teplote od 0 do 120 °C.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa použije alkylačné činidlo všeobecného vzorca (A-X), v ktorom A znamená skupinu všeobecného vzorca (XI) v ktorom T znamená skupinu COOR^h, kde R^h znamená alkylovú skupinu, obsahujúcu 1 až 10 uhlíkových atómov a X znamená odlučiteľnú skupinu.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu získanej iminovej soli s vodou pri vzniku (2-nitrofenyl)acetaldehydu, ktorý sa potom uvedie do reakcie s redukčným činidlom na selektívnu redukciu nitroskupiny.
4. Spôsob podľa nároku 1, 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že sa ako redukčné činidlo na selektívnu redukciu nitro-skupiny použije železo v prítomnosti kyseliny, chlorid cínatý, ditioničitan sodný, hydrazín s Raneyovým niklom alebo vodík v prítomnosti hydrogenačného katalyzátora na báze prechodného kovu.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa ako redukčné činidlo použije železo v prítomnosti kyseliny octovej.

v ktorom U znamená alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 10 uhlíkových atómov, a A znamená metylovú skupinu, nesúcu substituent z množiny, zahŕňajúcej alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 10 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu, obsahujúcu 2 až 10 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu a fenylovú skupinu, nesúcu alkoxy-skupinu, obsahujúcu 1 až 10 uhlíkových atómov a/alebo alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 10