JPH04266870A - ３−アルキル化インドールの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、ある種の３−置換インドールの
新規な製造方法およびこの方法で有用なある種の中間体
に関する。

【０００２】３−置換インドールは化学的中間体として
、例えば薬剤の製造において有用である。この種の薬剤
の例として、欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ２−０１９９
５４３号明細書および同第ＥＰ−Ａ２−０２２００６６
号明細書に開示された化合物が挙げられる。他の薬剤と
して３−置換インドール類であるトリプトファン、セロ
トニンおよびメラトニンを基剤とするものが挙げられる
。

【０００３】インドールは、例えばハロゲン化アルキル
との反応によって３位にアルキル化することができるこ
とが知られている。しかしながら、その反応はある種の
困難を伴って進行することが多く、しかも１位および／
または２位のアルキル化を伴うことがある。

【０００４】米国特許第３，９７６，６３９号明細書に
、Ｎ−（２−ニトロスチリル）エナミンと、ニトロ基を
選択的に還元することができる還元剤とを反応させるこ
とを含む、３−非置換インドールを製造する方法が開示
されている。第６欄の４９行〜５２行に、３−非置換イ
ンドールは、３−置換インドールであるトリプトファン
およびセロトニン双方の製造において中間体として用い
ることができるということが記載されている。

【０００５】本発明は、 （ａ）Ｎ−（２−ニトロスチリル）エナミンとアルキル
化剤とを反応させてイミン塩を与え； （ｂ）場合により、そのイミン塩と水とを反応させて（
２−ニトロフェニル）アセトアルデヒドを与え；そして （ｃ）イミン塩または（２−ニトロフェニル）アセトア
ルデヒドと、ニトロ基を選択的に還元することができる
還元剤とを反応させて所望の３−アルキル化インドール
を与えること； から成る、３−アルキル化インドールの製造方法を提供
する。

【０００６】本発明による方法は、１−および／または
２−アルキル化インドールを混入することなく、改良さ
れた収率で３−アルキル化インドールを与えることが見
出された。

【０００７】その方法において、イミン塩を水と反応さ
せて（２−ニトロフェニル）アセトアルデヒドを与える
のが好ましい。アルデヒドは、イミン塩とは異なる適当
な中間体であり、したがって、製造規模で容易に処理す
ることができる。

【０００８】本発明による方法で用いられるＮ−（２−
ニトロスチリル）エナミンは、第三アミノ基の窒素原子
の置換基の一つとして（２−ニトロスチリル）基を有す
る第三アミンである。例えば、それは２−ニトロ−β−
（二置換アミノ）スチレンである。窒素原子の残りの二
つの置換基は、好ましくは、アルキル基、例えばメチル
またはエチルなどの（１〜４Ｃ）アルキル基、または４
員若しくは５員アルキレン鎖若しくはヘテロアルキレン
鎖の両末端であり、それによってピロリジン環、ピペリ
ジン環またはモルホリン環などの５員環または６員環を
形成する。したがって、Ｎ−（２−ニトロスチリル）エ
ナミンは、例えば、２−ニトロ−β−（ジ（１〜４Ｃ）
アルキルアミノ）スチレン、例えば２−ニトロ−β−（
ジメチルアミノ）スチレン若しくは２−ニトロ−β−（
ジエチルアミノ）スチレン；または２−ニトロ−β−（
１−ピロリジニル）スチレン、２−ニトロ−β−（１−
ピペリジニル）スチレン若しくは２−ニトロ−β−（４
−モルホリニル）スチレンであることができる。

【０００９】Ｎ−（２−ニトロスチリル）エナミンの（
２−ニトロスチリル）基は、これらが本発明による方法
のいずれの段階も妨げるものではないという条件付きで
、ベンゼン環の１個以上の置換基を運搬することができ
る。したがって、例えば、２−ニトロスチリル基は、ハ
ロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロア
ルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール
、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルコキシカル
ボニル、カルボキシ、アラルキルオキシカルボニル、ア
シル、アシルオキシ、ニトロ、アシルアミノ、シクロア
ルコキシカルボニルアミノ、アラルキルアミノ、シアノ
、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルおよびカ
ルバモイルから選択される１個以上の置換基をそのベン
ゼン環に置換することができる。

【００１０】本明細書中でハロゲン原子がそのままであ
るかまたはハロアルキル基若しくはハロアルコキシ基な
どの基のハロゲン原子であるかということについて特に
断らない限り、これは、例えばフッ素原子、塩素原子ま
たは臭素原子であってよい。アルキル基そのまま、また
はアルコキシ基、ハロアルコキシ基若しくはアルコキシ
カルボニル基などの基のアルキル基は、例えば１〜１０
個の炭素原子を有していてもよく、例えば、メチル、エ
チル、プロピル、ブチル、２−メチルブチルおよびペン
チルのように１〜６個の炭素原子を有していてもよい。

【００１１】アリール基は、例えばフェニル基であって
もよい。

【００１２】シクロアルキル基またはシクロアルケニル
基は、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルまたはシクロペンテニルのように３〜６個の
炭素原子を有することができる。

【００１３】アシル基は、例えば、アセチルなどのアル
カノイル基であってもよい。

【００１４】ヘテロアリール基は、例えば、１個以上の
窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有する５員または
６員芳香族複素環式環、例えばピリジニル、ピリミジル
、イミダゾリル、テトラゾイル、ピリジル、チオフェニ
ルまたはフリルであってもよい。

【００１５】アラルキル基は、例えばベンジル基であっ
てもよい。

【００１６】アルケニル基またはアルキニル基は、例え
ば、２〜１０個の炭素原子を有していてもよく、エテニ
ル、プロペニルまたはプロピニルのように２〜６個の炭
素原子を有していてもよい。

【００１７】カルバモイル基は、例えばアミノカルボニ
ル基、アルキルアミノカルボニル基またはジアルキルア
ミノカルボニル基であってもよく、そのアルキル基は、
フッ素などの１個以上のハロゲン置換基を、例えば２−
メチル−４，４，４−トリフルオロブチルアミノカルボ
ニルの場合のように有していてもよい。

【００１８】本発明による方法で用いられるアルキル化
剤は、脱離原子または脱離基に結合した飽和炭素原子を
有する任意の有機化合物であることができる。好ましく
は、ハロゲン化物、例えば臭化物若しくはヨウ化物、ま
たは場合により置換したヒドロカルビルスルホニルオキ
シエステル、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシエス
テル、ｐ−ブロモフェニルスルホニルオキシエステル、
メタンスルホニルオキシエステル若しくはトリフルオロ
メタンスルニルオキシエステルである。最も好ましくは
、それはハロゲン化物である。

【００１９】アルキル化剤の有機残基は、例えば、場合
により置換したアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基であっ
てもよい。

【００２０】場合により置換したアルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはシクロア
ルケニル基は、これらが本発明による方法のいずれの段
階も妨げるものではないという条件付きで、１個以上の
置換基を有することができる。例えば、それはハロゲン
原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシカル
ボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アルカノイ
ル基、アルカノイルアミノ基、アラルキルアミノ基、カ
ルバモイル基またはフェニル基から選択される１個以上
の置換基で置換することができ、それによって、ハロゲ
ン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボ
ニル基、Ｎ−アリールスルホニルアミノカルボニル基、
カルボキシ基、アラルキルオキシカルボニル基、アルカ
ノイルアミノ基またはアラルキルアミノ基から選択され
る１個以上の置換基を有することができる。

【００２１】本出願人の、１９８９年１２月１１日出願
の最初の英国特許出願第８９２７９８１．４号明細書に
は、化合物４−［５−（Ｎ−［４，４，４−トリフルオ
ロ−２−メチルブチル］カルバモイル）１−メチルイン
ドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−ト
リルスルホニルベンズアミドが開示されている。この化
合物は式Ｉ（下記に示した式）を有する。この化合物は
、ロイコトリエンとして知られる１種類以上のアラキド
ン酸代謝産物の作用に拮抗することが見出された。それ
は、このような拮抗が必要とされるいずれの場合にも有
用である。例えば、それは、ロイコトリエンが関係する
このような疾患の治療において、例えばアレルギー性若
しくは炎症性疾患または内毒素性若しくは外傷性ショッ
ク状態の治療において有効であることができる。

【００２２】式Ｉを有する化合物は、実質的に純粋な（
Ｒ）型であるのが好ましい。

【００２３】式Ｉを有する化合物は、式ＩＩ（下記に示
した式）を有する２−メチル−４，４，４−トリフルオ
ロブチルアミンまたはその酸付加塩、例えば塩酸塩を、
式ＩＩＩ（式中、Ｕはカルボキシである）を有するカル
ボン酸またはその反応性誘導体を用いてアシル化するこ
とによって製造することができる。アシル化は、脱水剤
、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チル−カルボジイミド塩酸塩存在下で、場合により有機
塩基、例えば４−ジメチルアミノピリジンを一緒に用い
て行うのが好都合である。

【００２４】式ＩＩＩを有する化合物は、式ＶＩ（下記
に示した式）［式中、ＴはＣＯＯＲｈであり、ＵはＣＯ
ＯＲｊであり、そしてＲｈおよびＲｊはそれぞれ独立し
て、好都合に除去される酸保護基、例えばフェニル、ベ
ンジルまたは（１〜６Ｃ）アルキル並びに、場合により
アセトキシ置換基、（１〜４Ｃ）アルコキシ置換基また
は（１〜４Ｃ）アルキルチオ置換基を有するこれらの基
］を有する化合物から製造することができる。Ｒｈおよ
びＲｊとして特に有用なのは、例えばメチル、エチル、
プロピル、ｔ−ブチル、アセトキシメチル、メトキシメ
チル、２−メトキシエチル、メチルチオメチル、フェニ
ルまたはベンジルである。

【００２５】例えば、式ＶＩを有する化合物を、通常の
メチル化剤、例えばヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルと
の反応によって式ＶＩＩ（下記に示した式）を有する対
応する化合物に変換することができる。

【００２６】式ＶＩＩを有する化合物を、次に、例えば
、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどのアルカ
リ金属水酸化物および水を用いて処理することによって
、式ＶＩＩを有し、式中、Ｔは基ＣＯＯＲｈの選択的変
換によるカルボキシ基を表わす別の化合物に変換するこ
とができる。

【００２７】Ｔがカルボキシ基である式ＶＩＩを有する
化合物を、次に、塩化チオニルなどの塩素化剤との反応
によって、ＴがＣＯＣｌである式ＶＩＩを有する化合物
に変換することができる。

【００２８】次に、ＴがＣＯＣｌである式ＶＩＩを有す
る化合物を、２−メチルベンゼンスルホンアミドと反応
させて、ＵがＣＯＯＲｊである式ＩＩＩを有する化合物
またはその塩を与えることができる。

【００２９】続いて、ＵがＣＯＯＲｊである式ＩＩＩを
有する化合物を、例えば水酸化ナトリウムおよび水によ
る処理によってエステル基ＣＯＯＲｊを分解することに
よって、Ｕがカルボキシ基である式ＩＩＩを有する化合
物に変換することができる。式ＩＩを有する化合物は、
ラセミ体でまたは実質的に純粋な鏡像異性体、例えば（
Ｒ）鏡像異性体の形で製造することができる。

【００３０】式ＩＩを有するラセミ体の化合物は、アン
モニアとの反応に続いて、その得られたアミドを、例え
ば水素化アルミニウムリチウムを用いて還元することに
よって、２−メチル−４，４，４−トリフルオロ酪酸ま
たは塩酸塩などのその反応性誘導体から製造することが
できる。

【００３１】実質的に純粋な（Ｒ）鏡像異性体の形の式
ＩＩを有する化合物は、４，４，４−トリフルオロ酪酸
から下記のように製造することができる。

【００３２】４，４，４−トリフルオロ酪酸を、塩化オ
キサリルとの処理によって４，４，４−トリフルオロブ
チリル塩化物に変換することができる。次に、４，４，
４−トリフルオロブチリル塩化物を、ブチルリチウム存
在下での（４Ｒ，５Ｓ）−（＋）−４−メチル−５−フ
ェニル−２−オキサゾリジノンとの反応によって、（４
Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３−（４，４，４−トリフル
オロブチリル）−５−フェニル−２−オキサゾリジノン
に変換することができる。次に、この反応生成物を、ビ
ス（トリメチルシリルアミド）ナトリウムに続いてヨウ
化メチルを用いる処理によってメチル化して、（４Ｒ，
５Ｓ）−４−メチル−３−（（２Ｒ）−２−メチル−４
，４，４−トリフルオロブチリル）−５−フェニル−２
−オキサゾリジノンを与えることができる。次に、この
生成物を水素化アルミニウムリチウムで処理して、（Ｒ
）−２−メチル−４，４，４−トリフルオロブタン−１
−オルを与えることができる。このアルコールをトリフ
ェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存
在下でフタルイミドを用いて処理することによって、（
Ｒ）−２−（２−メチル−４，４，４−トリフルオロブ
チル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオ
ンが得られる。この生成物を、ヒドラジン一水和物に続
いて塩酸を用いて処理することによって、所望の（Ｒ）
−２−メチル−４，４，４−トリフルオロブチルアミン
が塩酸塩として得られる。

【００３３】前記に記載したように、式Ｉを有する化合
物はロイコトリエン拮抗薬特性を有する。例えば、それ
は、ロイコトリエン、例えばＣ４、Ｄ４および／または
Ｅ４として知られ、強力な（特に、肺において）スパス
モーゲンであり、血管透過性を増大させ、そして喘息お
よび炎症並びに内毒素性ショックおよび外傷性ショック
の病原に関係することが知られている１種類以上のアラ
キドン酸代謝産物の少なくとも一つの作用に拮抗する。 したがって、式Ｉを有する化合物は、ロイコトリエンが
関係し且つそれらの作用の拮抗が望まれる疾患の治療に
おいて有用である。この種の疾患として、例えば、アレ
ルギー性肺疾患、例えば喘息、枯草熱およびアレルギー
性鼻炎；ある種の炎症性疾患、例えば気管支炎、偏位性
（ｅｃｔｏｐｉｃ）湿疹、アトピー性湿疹および乾癬；
血管痙攣性心臓血管疾患；並びに内毒素性および外傷性
ショック症状；が挙げられる。

【００３４】式Ｉを有する化合物は、強力なロイコトリ
エン拮抗薬であり且つこのような活性が望まれるいずれ
の場合にも有用である。例えば、式Ｉを有する化合物は
、ロイコトリエンが関係する疾患を治療する新規な治療
薬を開発するのに用いるための新規な疾患モデルおよび
検定の開発用および規格化用薬理基準として有効である
。

【００３５】前記に挙げた１種類以上の疾患を治療する
のに用いる場合、式Ｉを有する化合物は、本明細書中前
記に定義した式Ｉを有する化合物と、薬学的に容認可能
な稀釈剤または担体とを一緒に含む適当な薬剤組成物と
して投与されるのが一般的であり、その組成物は、選択
された特定の投与経路に適合される。このような組成物
は、通常の方法並びに添加剤および結合剤を用いて得る
ことができるし且つ種々の剤形であることができる。例
えば、それらは、経口投与用の錠剤、カプセル剤、溶剤
または懸濁剤の形態；直腸投与用の坐剤形態；静脈内ま
たは筋肉内に注射または注入によって投与するための滅
菌溶剤または懸濁剤の形態；吸入によって投与するため
のエアゾル剤またはネブライザー用溶剤若しくは懸濁剤
の形態；および吹入による投与用としてラクトースなど
の薬学的に容認可能な不活性固体稀釈剤を一緒に含む粉
剤の形態；であることができる。式Ｉを有する化合物の
固形を必要とする場合、無晶形を用いるのが好ましいこ
とがあり、その無晶形は、アルコール−水混合物、例え
ばメタノール−水混合物中の式Ｉを有する化合物のナト
リウム塩の溶液に塩酸などの酸水溶液を加えて式Ｉの化
合物を沈殿させることによって製造することができる。

【００３６】経口投与には、式Ｉの化合物を最大２５０
ｍｇまで（典型的には、５〜１００ｍｇ）含む錠剤また
はカプセル剤を便宜上用いることができる。同様に、静
脈内または筋肉内注射または注入用には、式Ｉの化合物
を最大１０％ｗ／ｗまで（典型的には、０．０５〜５％
ｗ／ｗ）含む滅菌溶剤または懸濁剤を便宜上用いること
ができる。

【００３７】投与される式Ｉの化合物の用量は、当該技
術分野で周知の原理にしたがって、投与経路並びに治療
中の患者の症状の苛酷さ、体格および年齢を考慮して必
然的に変更されるものである。しかしながら、一般的に
は、式Ｉを有する化合物は、（ヒトなどの）温血動物に
対して、例えば０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ（通常、０．
１〜５ｍｇ／ｋｇ）の範囲の用量が与えられるように投
与される。

【００３８】式Ｉを有する化合物のロイコトリエン拮抗
薬特性は、標準試験法を用いて実証することができる。 したがって、例えば、それらは、クレル（Ｋｒｅｌｌ）
によって記載され（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．
Ｔｈｅｒ．、１９７９、２１１、４３６）、更に、欧州
特許出願公開第２２０，０６６号明細書および米国特許
第４，８５９，６９２号明細書にも記載の標準モルモッ
ト気管ストリップ標本を用いてインビトロで実証するこ
とができる。

【００３９】非特異的平滑筋抑制薬に対するロイコトリ
エン拮抗薬としての化合物の作用の選択性は、非特異的
スパスモーゲンである塩化バリウムを１．５×１０−３
モルの濃度で、更に、インドメタシン存在下で５×１０
−６モルで用いる前記のインビトロの方法を実施するこ
とによって示すことができる。

【００４０】或いは、式Ｉを有する化合物の拮抗性は、
アーロニー（Ａｈａｒｏｎｙ）によって記載された受容
体−リガンド結合検定法（Ｆｅｄ．Ｐｒｏｃ．、１９８
７、４６、６９１）によってインビトロで実証すること
ができる。

【００４１】一般的には、試験された式Ｉの化合物によ
って、前記の試験の一つでの拮抗薬ＬＴＣ４、ＬＴＤ４
および／またはＬＴＥ４のように、約１０−８モルまた
はそれよりはるかに低い濃度で統計的に有意の活性が実
証された。例えば、ｐＫｉ値９．４は、実質的に（Ｒ）
鏡像異性体の形の式Ｉの化合物について典型的に決定さ
れた。

【００４２】ロイコトリエン拮抗薬としての活性は、更
に、実験動物でのインビボで、例えば、スナイダー（Ｓ
ｎｙｄｅｒ）ら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ．、１９８８、１９、２１９）に記載された通常の
モルモットエーロゾル試験において実証することができ
る。この試験では、式Ｉを有するカルバモイル誘導体の
特に有用なロイコトリエン拮抗薬特性を実証することが
できる。この方法によれば、試験化合物をポリ（エチレ
ングリコール）中溶液としてモルモットに予め投薬した
後（通常、１時間）、ロイコトリエンＬＴＤ４をエーロ
ゾル刺激し（３０μｇ／ｍｌ（溶液）を２ｍｌ用いて開
始する）、そして呼吸パターンのロイコトリエンで開始
される変化（呼吸困難の開始など）の平均時間に対する
試験化合物の効果を記録し且つ非投薬対照モルモットで
のそれと比較する。試験化合物によって生じた保護％は
、対照の実験動物の場合と比較された呼吸困難開始まで
の遅れた時間から計算された。典型的に、経口投与によ
る実質的に（Ｒ）鏡像異性体の形の式Ｉの化合物につい
ての１．１マイクロモル／ｋｇのＥＤ５０は、最小有効
投与量の数倍で不適当な副作用を全く示すことなく決定
された。比較によって、１９．２マイクロモル／ｋｇの
経口によるＥＤ５０が、欧州特許出願公開第２２０，０
６６号明細書の実施例１０の化合物について測定された
。

【００４３】したがって、好ましい態様によれば、本発
明は、式ＶＩ（下記に示した式）を有し、式中、ＵはＣ
ＯＯＲｊであり且つＴはＣＯＯＲｈであり、但し、Ｒｈ
およびＲｊはそれぞれ独立して、好都合に除去される酸
保護基、例えばフェニル、ベンジルまたは、（１〜６Ｃ
）アルキル或いは、場合によりアセトキシ置換基、（１
〜４Ｃ）アルコキシ置換基または（１〜４Ｃ）アルキル
チオ置換基を有するこれらの基である３−アルキル化イ
ンドールの製造方法を提供する。ＲｈおよびＲｊとして
特に有効なのは、例えば、メチル、エチル、プロピル、
ｔ−ブチル、アセトキシメチル、メトキシメチル、２−
メトキシエチル、メチルチオメチル、フェニルまたはベ
ンジルである。

【００４４】式ＶＩを有する３−アルキル化インドール
は、本発明の方法により、Ｎ−（２−ニトロスチリル）
エナミンとしては、式ＶＩ（下記に示した式）を有し、
式中、Ｕは前記で与えた意味を全て有し且つＲはそれぞ
れ独立して（１〜４Ｃ）アルキル基を表わすかまたは一
緒に４員若しくは５員アルキレン鎖若しくはヘテロアル
キレン鎖を表わす化合物を選択し、そしてアルキル化剤
としては、式Ｖ（下記に示した式）を有し、式中、Ｔは
前記で与えた意味を全て有し且つＸは脱離原子または脱
離基である化合物を選択することによって得ることがで
きる。

【００４５】Ｎ−（２−ニトロスチリル）エナミンとア
ルキル化剤との反応は、０〜１２０℃、好ましくは１５
〜８０℃の範囲の温度で行うのが好都合である。反応に
適した溶媒として、アセトニトリルなどのニトリル；塩
化メチレンなどのハロゲン化炭化水素；テトラヒドロフ
ランなどのエーテル；トルエンなどの炭化水素；酢酸エ
チルなどのエステル；ジメチルホルムアミドまたはジメ
チルアセトアミドなどのアミドが挙げられる。

【００４６】アルキル化反応の生成物はイミン塩である
。この塩を単離することなく、直接水と反応させるのが
好都合である。反応は、０〜１００℃、好ましくは、１
５〜３５℃の範囲の温度で行うのが好都合である。反応
に適した溶媒としては、アルキル化反応用として前記に
挙げたものが挙げられる。

【００４７】イミン塩と水との反応により、（２−ニト
ロフェニル）アセトアルデヒドが得られる。

【００４８】もう一つの態様によれば、本発明は、式Ｖ
ＩＩＩ（下記に示した式）を有し、式中、ＵおよびＴは
前記で与えた意味を有する（２−ニトロフェニル）アセ
トアルデヒドを提供する。式ＶＩＩＩを有する（２−ニ
トロフェニル）アセトアルデヒドは、前述したロイコト
リエン拮抗薬である４−［５−（Ｎ−［４，４，４−ト
リフルオロ−２−メチルブチル］カルバモイル）−１−
メチルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−
Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミドの製造での中間
体として有用である。

【００４９】（２−ニトロフェニル）アセトアルデヒド
は、ニトロ基を選択的に還元することができる還元剤、
すなわち、ニトロ基を還元するがアルデヒド基は還元し
ない試薬との反応によって所望のインドールに変換され
る。（２−ニトロフェニル）アセトアルデヒドの他の置
換基、例えばニトロ基を還元することもできる。

【００５０】適当な還元剤として、例えば、塩酸などの
無機酸またはカルボン酸、例えば酢酸若しくはプロパン
酸などの酸存在下の鉄；塩化第一スズ；三塩化チタン；
亜二チオン酸ナトリウム；ラニーニッケル含有ヒドラジ
ン；および遷移金属水素化触媒、例えばパラジウムまた
はラニーニッケル存在下の水素；が挙げられる。意外に
も、十分な結果は、酢酸などの酸存在下の鉄を用いて得
られた。

【００５１】還元は、０〜１２０℃、好ましくは、１５
〜１００℃の範囲の温度で行うのが好都合である。適当
な溶媒として、芳香族炭化水素、例えばトルエン、ベン
ゼンおよびキシレン；エーテル、例えばテトラヒドロフ
ラン；アルコール、例えばエタノール；水およびエステ
ル、例えば酢酸エチルが挙げられる。酢酸存在下の鉄を
用いる場合、便宜上、過剰の酢酸を溶媒として用いても
よい。

【００５２】出発物質であるＮ−（２−ニトロスチリル
）エナミンは、米国特許第３，９７９，４１０号明細書
またはＯｒｇａｎｉｃ　　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、６３巻
、１９８５、２１４〜２２５頁に記載された方法にした
がって、２−ニトロトルエンから製造することができる
。例えば、それは、２−ニトロトルエンとジメチルホル
ムアミド−ジメチルアセタールとを反応させることによ
って製造することができる。反応はピロリジン存在下で
行うのが好ましく、この場合、生成物であるＮ−（２−
ニトロスチリル）エナミンは、（２−ニトロスチリル）
ジメチルアミンおよび（２−ニトロスチリル）ピロリジ
ンの混合物である。

【００５３】本明細書中前記に記載したように、本発明
による方法および式ＶＩＩＩを有する新規な中間体は、
式Ｉを有する化合物の製造において特に有用である。し
たがって、更に別の態様によれば、本発明は、４−［５
−（Ｎ−［４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチ
ル］カルバモイル）−１−メチルインドール−３−イル
メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベ
ンズアミドの製造における式ＶＩＩＩを有する（２−ニ
トロフェニル）アセトアルデヒドの使用を提供する。

【００５４】本発明は、更に、 （ａ）式Ｖを有する化合物と、式ＩＶを有する化合物（
式中、Ｒはそれぞれ独立して、（１〜４Ｃ）アルキル基
を表わすかまたは一緒に、４員若しくは５員アルキレン
鎖若しくはヘテロアルキレン鎖を表わし、Ｘは脱離原子
または脱離基であり、ＴはＣＯＯＲｈであり、ＵはＣＯ
ＯＲｊであり、そしてＲｈおよびＲｊはそれぞれ独立し
て、好都合に除去される酸保護基である）とを反応させ
てイミン塩を与え； （ｂ）そのイミン塩と水とを反応させて、式ＶＩＩＩを
有する（２−ニトロフェニル）アセトアルデヒドを与え
； （ｃ）式ＶＩＩＩを有する（２−ニトロフェニル）アセ
トアルデヒドと、ニトロ基を選択的に還元することがで
きる還元剤とを反応させて、式ＶＩを有する化合物を与
え； （ｄ）式ＶＩを有する化合物をメチル化して、式ＶＩＩ
を有する化合物を与え； （ｅ）保護基Ｒｈを除去し、得られるカルボン酸または
その反応性誘導体と、２−メチルベンゼンスルホンアミ
ドまたはその塩とを反応させることによって基Ｔを２−
メチルベンゼンスルホンアミドカルボニル基に変換し；
そして （ｆ）保護基Ｒｊを除去し、得られるカルボン酸または
その反応性誘導体と、２−メチル−４，４，４−トリフ
ルオロブチルアミンまたはその酸付加塩とを反応させる
ことによって基Ｕを２−メチル−４，４，４−トリフル
オロブチルアミノカルボニル基に変換すること；から成
る、４−［５−（Ｎ−［４，４，４−トリフルオロ−２
−メチルブチル］カルバモイル）−１−メチルインドー
ル−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリル
スルホニルベンズアミドの製造方法を提供する。

【００５５】段階（ｅ）および（ｆ）を、記載した順序
でまたは逆の順序で行うことができることは理解される
。

【００５６】下記の非制限実施例で本発明を例証する。

【００５７】注記：ＮＭＲデータはδ値の形であり、内
部標準としてのテトラメチルシランに対するｐｐｍで与
えられる。キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）はＥメ
ルック（Ｍｅｒｃｋ）、西独、ダルムシュタットの商標
である。収率は単に例示したものであり、常法の開発後
に得ることができる最大値として解釈すべきではない。 特に断らない限り、周囲温度および圧力で操作を行った
。

【００５８】

【実施例１】４−（５−メトキシカルボニルインドール
−３−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸メチルの製
造 （ａ）３−メチル−４−ニトロ安息香酸メチル３−メチ
ル−４−ニトロ安息香酸（１００ｇ、０．５５モル）を
メタノール（４００ｍｌ）中で撹拌した懸濁液に、塩化
チオニル（３６ｇ、０．３０モル）を１時間にわたって
（反応混合物の温度を約３５〜４０℃まで上昇させて）
加えた。その混合物を加熱して１．５時間還流させ、次
に、５０〜５５℃まで冷却し、そしてこの温度を３０分
間保持した後、周囲温度まで冷却した。水（１００ｍｌ
）を、３０分間にわたって、２０〜２５℃で温度を保持
するために冷却しながら加えた。濾過した後、その固体
を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、真空下４０℃で乾燥
させて３−メチル−４−ニトロ安息香酸メチル１０３ｇ
（９５％）を黄色固体として与え、ｍ．ｐ．８３〜８５
℃；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、２．６２（
ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３）、３．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２
ＣＨ３）、８．０１（ｍ，３Ｈ）であった。

【００５９】（ｂ）５−メトキシカルボニル−２−ニト
ロ−β−（１−ピロリジニル）スチレンおよび５−メト
キシカルボニル−２−ニトロ−β−（ジメチルアミノ）
スチレン 段階（ａ）の生成物（１０００ｇ、５．１３モル）と、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（
１２１９ｇ、１０．２６モル）と、ピロリジン（３８２
ｇ、５．３８モル）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（３０００ｍｌ）中混合物を加熱して約４５分間にわた
って還流させ、そして穏やかな還流で２．５時間保持し
た。反応混合物を周囲温度まで冷却した後、それを、２
０分間にわたって氷／水１０リットルに加えた。得られ
るスラリーを３０分間撹拌した後、濾過し、そしてその
固体を冷水（３×１５００ｍｌ）で洗浄した。真空下５
０℃で乾燥させることにより、５−メトキシカルボニル
−２−ニトロ−β−（１−ピロリジニル）スチレンおよ
び５−メトキシカルボニル−２−ニトロ−β−（１−ジ
メチルアミノ）スチレンの８２：１８の混合物１２０８
ｇ（８３．３％）が暗赤色固体として得られ、ｍ．ｐ．
１０９〜１１２℃；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３
）、１．９７（ｍ，０．８２×４Ｈ）、２．９５（ｓ，
０．１８×６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）、３．３７（ｍ，０
．８２×４Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）
、５．７７（ｄ，０．８２×１Ｈ）、５．７８（ｄ，０
．１８×１Ｈ）、７．０８（ｄ，０．１８×１Ｈ）、７
．３９（ｄ，０．８２×１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，０．
８２×１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，０．１８×１Ｈ）、７
．８２（ｄ，１Ｈ）、８．１３（ｍ，１Ｈ）であった。

【００６０】（ｃ）２−（５−メトキシカルボニル−２
−ニトロ）フェニル−２−（２−メトキシ−４−メトキ
シカルボニル）ベンジルアセトアルデヒドアセトニトリ
ル（２０００ｍｌ）中の、段階（ｂ）の生成物（８００
ｇ、２．９５モル）および４−ブロモメチル−３−メト
キシ安息香酸メチル（７７０ｇ、２．９７モル）を加熱
して２０分間にわたって還流し、この温度を５０分間保
持した。次に、安息香酸（３５ｇ、０．１５モル）を更
に加え、合計４時間の間加熱を続けた。周囲温度まで冷
却した後、その混合物を、５分間にわたって加えられる
水（２０００ｍｌ）で稀釈し、その際に、暗褐色固体が
沈殿した。その混合物を３０分間撹拌し、濾過し、その
沈殿をアセトニトリル（５００ｍｌ）で洗浄し、そして
真空下４５０℃で乾燥させた。これにより、２−（５−
メトキシカルボニル−２−ニトロ）フェニル−２−（２
−メトキシ−４−メトキシカルボニル）ベンジルアセト
アルデヒドが淡褐色固体として９１４．５ｇ（７７．３
％）得られ、ｍ．ｐ．１１７〜１２０℃；ＮＭＲ（２５
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、３．１１（ｄｄ，１Ｈ）、３
．５０（ｄｄ，１Ｈ）、３．８２、３．９０、３．９７
（それぞれｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３＋２×ＣＯ２ＣＨ３）、
４．６５（ｄｄ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、７．
４６（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．９３（
ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，１Ｈ）、９．８２（ｓ，
１Ｈ）であった。

【００６１】（ｄ）４−（５−メトキシカルボニルイン
ドール−３−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸メチ
ル 段階（ｃ）の生成物（６００ｇ、１．４９モル）および
鉄粉末（６００ｇ、１０．７モル）の、酢酸（２．２リ
ットル）およびトルエン（３．８リットル）中で撹拌し
た懸濁液を注意深く加熱して還流させた。発熱が９５℃
で生じ、結果として混合物は外部加熱なしに還流された
。次に、必要ならば加熱して、合計２時間の間還流を保
持した。混合物を周囲温度まで冷却し、続いて、５℃で
３０分間冷却した後に濾過し、そして固体をトルエン（
２×２００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液
を１５％ブライン（３．８リットル）および５％重炭酸
ナトリウム溶液（３．８リットル）で洗浄し、減圧下で
蒸発させた。得られる固体をメタノール（２リットル）
から再結晶させて、４−（５−メトキシカルボニルイン
ドール−３−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸メチ
ル（４２０ｇ、７９．９％）が得られ、ｍ．ｐ．１３６
〜１３８℃；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、３
．８８、３．９０、３．９２（それぞれｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ３＋２×ＣＯ２ＣＨ３）、４．１６（ｓ，２Ｈ，Ａｒ
ＣＨ２Ａｒ′）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄ
，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）７．５２（ｍ，２Ｈ）
、７．８９（ｄｄ，１Ｈ）、８．３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ
）、８．３６（ｄ，１Ｈ）であった。

【００６２】

【比較例】インドール−５−カルボン酸ベンジルのアル
キル化による４−（５−ベンジルオキシカルボニルイン
ドール−３−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸メチ
ルの製造 インドール−５−カルボン酸ベンジル（８６．８ｇ）と
、４−ブロモメチル−３−メトキシ安息香酸メチル（８
９．５ｇ）と、ヨウ化カリウム（５７．４ｇ）との、Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９００ｍｌ）中溶液を８
０℃まで１０時間加熱した。反応混合物を蒸発させ且つ
ジエチルエーテルと水との間に分配した。有機層を分離
し且つ水で洗浄した。水性洗浄物を合わせ、ジエチルエ
ーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４）且つ蒸発させた。残留物を、逐次的に０：１
：１、２：４８：５０、４：４６：５０、５：４５：５
０および１０：４０：５０の酢酸エチル：ヘキサン：塩
化メチレンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製して、４−ヨードメチル−３−メトキシ安息
香酸メチル（２７．８ｇ）と、回収されたインドール−
５−カルボン酸ベンジル（２９．６ｇ）と、淡褐色固体
としての粗生成物（５０．６ｇ）とが得られた。 回収されたインドール−５−カルボン酸ベンジル（２９
．６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ
）中で４−ヨードメチル−３−メトキシ安息香酸メチル
（２９．８ｇ）を用いて８０℃で１２時間処理した後、
蒸発させて褐色残留物を与え、それをジエチルエーテル
に溶解させ、そして水で洗浄（３回）した。水性洗浄物
を合わせて且つジエチルエーテルで抽出した。合わせた
有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）且つ蒸発させた。 残留物を、逐次的に０：１：１、２：４８：５０、５：
４５：５０および１０：４０：５０の酢酸エチル：ヘキ
サン：塩化メチレンで溶離するフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製して、追加の粗生成物を淡褐色固体
として得た（３１．９ｇ）。合わせた粗生成物（８２．
５ｇ）をジエチルエーテル（４００ｍｌ）中に懸濁させ
、加熱して３０分間還流し、冷却し、そして濾過して、
４−（５−ベンジルオキシカルボニルインドール−３−
イルメチル）−３−メトキシ安息香酸メチルが象牙色固
体として得られ（４６．１ｇ、３１％）、部分的ＮＭＲ
（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、３．８４（ｓ，３Ｈ，
ＣＯ２ＣＨ３）、３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４
．１４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．３５（ｓ，２Ｈ，Ｏ
ＣＨ２）、６．９７（ｄ，１Ｈ，インドール−Ｈ（２）
）、８．１５（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、８．３７（ｓ，１
Ｈ，インドール−Ｈ（４））であった。

【００６３】この比較例により、インドールを直接アル
キル化して得ることができる３−アルキル化生成物の収
量は、本発明の方法によって得ることができるそれと比
較して少ないことが実証される。

【００６４】

【実施例２】３−ベンジルインドール−５−カルボン酸
メチルの製造 （ａ）２−（５−メトキシカルボニル−２−ニトロ）フ
ェニル−２−ベンジルアセトアルデヒドアセトニトリル
（１５ｍｌ）中の、実施例１（ｂ）の生成物（５．４２
ｇ、２０ミリモル）および臭化ベンジル（２．３９ｍｌ
、２０ミリモル）を、窒素雰囲気下の還流で５時間加熱
した。水（２ｍｌ）を加えた後、その溶液を真空中で濃
縮した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン（３０
０ｍｌ）を用いてシリカカラム（キーゼルゲル６０を５
０ｇ）に通過させた。真空中での濃縮により、中間体ア
ルデヒド５．８ｇが暗色油として得られ、ＮＭＲ（２５
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、３．１１（ｄｄ，１Ｈ）、３
．５７（ｄｄ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３
）、４．５６（ｄｄ，１Ｈ）、７．０３〜７．４０（ｍ
，５Ｈ，Ｐｈ）、７．９５（ｍ，２Ｈ）、８．１０（ｄ
ｄ，１Ｈ）、９．８２（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）であった。

【００６５】（ｂ）３−ベンジルインドール−５−カル
ボン酸メチル 段階（ａ）の生成物（５．８ｇ）を、トルエン（４０ｍ
ｌ）および酢酸（２６．４ｍｌ）中で鉄粉末（５．１７
ｇ、９２．７ミリモル）と一緒に窒素雰囲気下９５℃で
３．５時間加熱した。一晩中冷却した後、固体を濾過に
よって取出し、トルエン（２×２０ｍｌ）で洗浄した。 合わせた濾液および洗液を１５％ブライン（４０ｍｌ）
および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で洗浄
し、そして真空中で濃縮した。残留物を、溶離剤として
ジクロロメタン（１００ｍｌ）を用いてシリカカラム（
キーゼルゲル６０を３５ｇ）に通過させ、その溶出液を
真空中で濃縮した。残留物をトルエン（１５ｍｌ）から
晶出させることにより、３−ベンジルインドール−５−
カルボン酸メチル２．６５ｇ（エナミンからの全収率５
０％）が得られ、ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
、３．９１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．１４（ｓ，２
Ｈ，ＡｒＣＨ２Ａｒ′）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、７．
１５〜７．３６（ｍ，６Ｈ）、７．９０（ｄｄ，１Ｈ）
、８．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．３２（ｓ，
１Ｈ）；微量分析実測値：Ｃ、７６．８；Ｈ、５．６；
Ｎ、５．１％；Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ２の計算値：Ｃ、７７
．０；Ｈ、５．７；Ｎ、５．３％であった。

【００６６】

【実施例３】３−（３−メチルブト−２−エニル）イン
ドール−５−カルボン酸メチルの製造 （ａ）２−（５−メトキシカルボニル−２−ニトロ）フ
ェニル−２−（３−メチル−ブト−２−エニル）アセト
アルデヒド 実施例１（ｂ）の生成物（５４２ｇ、２０ミリモル）お
よび１−ブロモ−３−メチルブト−２−エン（２．３３
ｍｌ、２０ミリモル）をアセトニトリル（１５ｍｌ）中
、周囲温度で一晩中撹拌した後、５０℃まで１時間加熱
した。次に、その溶液を実施例２の場合のように処理し
て、２−（５−メトキシカルボニル−２−ニトロ）フェ
ニル−２−（３−メチル−ブト−２−エニル）アセトア
ルデヒド５．４６ｇを暗赤色油として生じ、ＮＭＲ（２
５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、１．５１（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ３）、１．６３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、２．５７（
ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ３）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｍ
，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）、８．００（ｍ，２Ｈ）、８．１１
（ｄｄ，１Ｈ）、９．８２（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）であっ
た。

【００６７】（ｂ）３−（３−メチルブト−２−エニル
）インドール−５−カルボン酸メチル段階（ａ）の生成
物を実施例２（ｂ）に記載した方法を行って還元して、
放置することによって晶出する黄色油を得た。シクロヘ
キサン（２０ｍｌ）からの再結晶により、３−（３−メ
チルブト−２−エニル）インドール−５−カルボン酸メ
チル３．１４ｇ（エナミンからの全収率６４．６％）が
得られ、ｍ．ｐ．８８〜９１℃；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ３）、１．７８（ｓ，６Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）２
）、３．４８（ｄ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、３．９５（ｓ
，３Ｈ，ＯＣＨ３）、５．４３（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）
、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．
９０（ｄｄ，１Ｈ）、８．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ
）、８．３８（ｓ，１Ｈ）；微量分析実測値：Ｃ、７４
．１；Ｈ、７．２；Ｎ、５．８％；Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ２
の計算値：Ｃ、７４．０；Ｈ、７．０；Ｎ、５．８％で
あった。

【００６８】

【実施例４】３−メトキシカルボニルメチルインドール
−５−カルボン酸メチルの製造 （ａ）２−（５−メトキシカルボニル−２−ニトロ）フ
ェニル−２−メトキシカルボニルメチルアセトアルデヒ
ド アセトニトリル（１５ｍｌ）中の、実施例１（ｂ）の生
成物（５．４２ｇ、２０ミリモル）と、ブロム酢酸メチ
ル（１．８９ｍｌ、２０ミリモル）と、ヨウ化ナトリウ
ム（３．００ｇ、２０ミリモル）とを、窒素雰囲気下６
５℃で２４時間加熱した。冷却した混合物を水（３ｍｌ
）で処理し、真空中で濃縮し、そして水（５０ｍｌ）と
酢酸エチル（５０ｍｌ）との間に分配した。有機層を１
０％亜硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、真
空中で濃縮した。ジクロロメタン１０００ｍｌで溶離さ
れるシリカ（キーゼルゲル６０を２００ｇ）でのクロマ
トグラフィーにより、２−（５−メトキシカルボニル−
２−ニトロ）フェニル−２−メトキシカルボニルメチル
アセトアルデヒド２．３５ｇが赤色ガムとして得られ、
ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、２．８０（ｄｄ
，１Ｈ）、３．３０（ｄｄ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ３）、３．９７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４
．７０（ｔ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、８．０６
（ｄ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，１Ｈ）、９．７８（ｓ
，１Ｈ，ＣＨＯ）であった。

【００６９】（ｂ）３−メトキシカルボニルメチルイン
ドール−５−カルボン酸メチル 段階（ａ）の生成物を実施例２（ｂ）に記載した方法を
行って還元して、暗色固体を得た。ジクロロメタン−ト
ルエン（１５ｍｌ）からの再結晶により、３−メトキシ
カルボニルメチルインドール−５−カルボン酸メチル１
．２４ｇ（エナミンからの全収率２５．６％）が得られ
、ｍ．ｐ．１３１〜１３３℃；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ３）、３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．
８１（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、３．９５（ｓ，３Ｈ，
ＯＣＨ３）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１
Ｈ）、７．９０（ｄｄ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）
、８．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；微量分析実測値
：Ｃ、６３．０；Ｈ、５．３；Ｎ、５．６％；Ｃ１３Ｈ
１３ＮＯ４の計算値：Ｃ、６３．２；Ｈ、５．３；Ｎ、
５．７％であった。

【００７０】

【実施例５】（Ｒ）−４−［５−（Ｎ−［４，４，４−
トリフルオロ−２−メチルブチル］カルバモイル）−１
−メチルインドール−３−イル−メチル］−３−メトキ
シ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミドの製造（ａ
）４−（５−メトキシカルボニル−１−メチルインドー
ル−３−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸メチル 実施例１（ｄ）の生成物（５０ｇ、１４２ミリモル）お
よびヨウ化メチル（８７．５ｍｌ、１．４２モル）の、
テトラヒドロフラン（３３３ｍｌ）中で撹拌した溶液に
、濃水酸化ナトリウム液（４０ｍｌ、０．７１モル）を
加えた。７．５時間後に水（２００ｍｌ）を加え、有機
層を分離し、そしてブライン（ｂｒｉｎｅ；１５０ｍｌ
）および最後には水（１５０ｍｌ）で洗浄した。減圧下
で留出物３００ｍｌを除去した後、沈殿した固体を濾過
によって集め、そしてヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄した
。ベージュ色固体を真空下４０℃で乾燥させることとに
より、４−（５−メトキシカルボニル−１−メチルイン
ドール−３−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸メチ
ル４８．０ｇ（９１．３％）が得られ、ｍ．ｐ．１３７
〜１４０℃；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
：３．９１（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、３．９８（ｓ，
６Ｈ，２×ＣＯ２ＣＨ３）、４．０７（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ３）、４．２２（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２Ａｒ′）、７
．３４（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．９０
（ｄｄ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ）であった。　　
（ｂ）４−（５−メトキシカルボニル−１−メチルイン
ドール−３−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸 段階（ａ）の生成物（３３．５０ｇ、９１．３ミリモル
）のテトラヒドロフラン（３３５ｍｌ）およびメタノー
ル（１００ｍｌ）中溶液に、水（６７ｍｌ）および水酸
化リチウム一水和物（４．０２５ｇ、９５．８ミリモル
）を加えた。反応混合物を周囲温度で約２０時間撹拌し
た後、それを加熱して還流させ、留出物約２５０ｍｌを
集めた。残留溶液を室温まで冷却し、水（２１０ｍｌ）
およびトルエン（２１０ｍｌ）で稀釈し、そして有機層
を分離し、そして水（４０ｍｌ）で抽出した。合わせた
水性層を、酢酸（４．１８ｍｌ、７３．０ミリモル）を
一滴ずつ用いて処理し、約３０分間撹拌した後、沈殿を
濾過によって集めた。水（２×７６ｍｌ）およびメタノ
ール（２×７６ｍｌ）で洗浄した後、４−（５−メトキ
シカルボニル−１−メチルインドール−３−イルメチル
）−３−メトキシ安息香酸２８．０７ｇ（８４．１％）
が白色固体として得られ、ｍ．ｐ．２２８〜２３０℃；
ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７７、
３．８３、３．９３（それぞれｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３＋Ｎ
ＣＨ３＋ＣＯ２ＣＨ３）、４．０８（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣ
Ｈ２Ａｒ′）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，
１Ｈ）、７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．７７（ｄｄ，１Ｈ
）、８．２１（ｄ，１Ｈ）であった。

【００７１】（ｃ）４−（５−メトキシカルボニル−１
−メチルインドール−３−イルメチル）−３−メトキシ
ベンゾイル塩化物 塩化チオニル（２．４２ｍｌ、３３ミリモル）のジクロ
ロメタン（１０ｍｌ）中溶液を、段階（ｂ）の生成物（
１０．５９ｇ、３０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（０．２ｍｌ）含有ジクロロメタン（９０ｍｌ
）中懸濁液に５分間にわたって滴加し、窒素雰囲気下の
還流で撹拌した。２時間後に、得られる黄色溶液から蒸
留によって溶媒を除去し、留出物約８５ｍｌを集めた。 残留物をメチル−ｔ−ブチルエーテルで稀釈し、次に、
１５℃で３０分間撹拌した後、固体沈殿を濾過によって
集めた。メチル−ｔ−ブチルエーテル（２×２０ｍｌ）
で洗浄した後、４−（５−メトキシカルボニル−１−メ
チルインドール−３−イルメチル）−３−メトキシベン
ゾイル塩化物１０．１０ｇ（９０．６％）がオフホワイ
トの固体として得られ、ｍ．ｐ．１４７〜１４９℃；Ｎ
ＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７６、３
．９２、３．９７（それぞれｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３＋ＯＣ
Ｈ３＋ＣＯ２ＣＨ３）、４．１６（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ
２Ａｒ′）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１
Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、
７．６６（ｄｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ）、８
．３２（ｄ，１Ｈ）であった。

【００７２】（ｄ）４−（５−メトキシカルボニル−１
−メチルインドール−３−イルメチル）−３−メトキシ
−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニル）ベンズアミド
４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８．１７ｇ、６６．
９ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液を、
段階（ｃ）の生成物（９．９４ｇ、２６．８ミリモル）
および２−メチルベンゼンスルホンアミド（６．８７ｇ
、４０．１ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中
懸濁液に１５分間にわたって加えた。４５分間その溶液
を加熱して還流した後に、留出物２０ｍｌを集めた。 アセトン（１５０ｍｌ）を加え、更に８０ｍｌの留出物
を集めた。混合物を一晩中冷却し、最後に１５℃で撹拌
した後、固体を濾過によって集めた。次に、これをメタ
ノール（３×３０ｍｌ）でスラリー洗浄して、４−（５
−メトキシカルボニル−１−メチルインドール−３−イ
ルメチル）−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニル
スルホニル）ベンズアミド１６．２２（９６．４％）が
その４−（ジメチルアミノ）ピリジン塩として得られ、
ｍ．ｐ．１８５〜１８７℃（部分的に溶融し且つ１３８
〜１４０℃で再凝固した）；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）：２．５３（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３）、
３．１３（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）、３．７６、３
．８３、３．８６（それぞれｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３＋ＮＣ
Ｈ３＋ＣＯ２ＣＨ３）、４．０２（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ
２Ａｒ′）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，１
Ｈ）、７．１１〜７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．３９〜７
．５３（ｍ，３Ｈ）、７．７５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８
８（ｄ，１Ｈ）、８．２０（ｍ，３Ｈ）であった。

【００７３】（ｅ）４−（５−カルボキシ−１−メチル
インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−Ｎ−（
２−メチルフェニルスルホニル）ベンズアミド段階（ｄ
）の生成物（１５ｇ、２３．８ミリモル）と、濃水酸化
ナトリウム液（６．７５ｍｌ、１１９ミリモル）と、水
（８５ｍｌ）と、テトラヒドロフラン（１８ｍｌ）との
混合物を６５℃で３時間撹拌し、その時点の均一溶液を
５０〜５５℃まで冷却し、引き続き酸化および抽出を行
う際にこの温度で保持した。濃塩酸を加えてｐＨを７〜
８にした後、テトラヒドロフラン（４４ｍｌ）および酢
酸ｎ−ブチル（２９ｍｌ）を加え、更にｐＨを１〜２に
調整した。反応混合物を沈降させ、下方の水性層を分離
した。有機層を５％ブライン溶液（２×２０ｍｌ）で洗
浄した。テトラヒドロフランを蒸留によって除去し（ジ
ャケット温度９５℃で留出物約４０ｍｌを集めた）、残
留する混合物を１５〜２０℃まで冷却した。生成物を濾
過によって集め、酢酸ブチル（１５ｍｌ）で洗浄し、そ
して５０℃で乾燥させた。４−（５−カルボキシ−１−
メチルインドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−
Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニル）ベンズアミドの
収量は１１．０８ｇ（９４％）であり、ｍ．ｐ．２６４
〜２６７℃；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
：２．６３（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３）、３．７８（ｓ，
３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．９５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、
４．０８（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２Ａｒ′）、７．１８（
ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．６
５（ｍ，６Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄ
，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）であった。

【００７４】（ｆ）（Ｒ）−４−［５−（Ｎ−［４，４
，４−トリフルオロ−２−メチルブチル］カルバモイル
）−１−メチルインドール−３−イルメチル］−３−メ
トキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド４−（
５−カルボキシ−１−メチルインドール−３−イルメチ
ル）−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホ
ニル）ベンズアミド（１０３．５ｇ）と、４−ジメチル
アミノピリジン（１１２．４ｇ）と、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（５１．８ｇ）との混合物を（ベンゾフェノンケティル
ナトリウムから蒸留された）テトラヒドロフラン（２．
０リットル）中で２時間撹拌したものに、（Ｒ）−２−
メチル−４，４，４−トリフルオロブチルアミン塩酸塩
（４２．６ｇ）を加え；その反応混合物を一晩中撹拌し
た（約１８時間の不完全な反応）後、加熱して２時間還
流した（完全な反応）。冷却した反応混合物を酢酸エチ
ル（２リットル）で稀釈し、１Ｎ塩酸（２回）およびブ
ラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発
させた。残留物（１３８．６ｇ）を同様の方法からの不
純な生成物（２８．０ｇ）と混合し、塩化メチレン：酢
酸エチル（逐次的に、１：０、９：１および３：１）で
溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
て固体を生じ、それをエーテルで２回摩砕して粗製の標
題化合物（１３５．２ｇ）を与え、それをエタノール（
１．２リットル）およびアセトン（０．３リットル）（
沸騰させることによって約０．９リットルまで濃縮し且
つ冷蔵したもの）から再結晶させ、そして真空下で乾燥
させて標題化合物（１１７．１ｇ、回収率６５％）を白
色結晶固体として生じ、ｍ．ｐ．１４１．５〜１４３．
５℃；ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、１．
０１（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．０〜２．２（ｍ，２Ｈ
，ＣＦ３ＣＨ２）、２．３〜２．５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣ
Ｈ３）、２．６１（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３）、３．２３
（ｂｒ　　ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）、３．７６（ｓ，３Ｈ
，ＮＣＨ３）、３．９２（ｓ，３Ｈ，ＣＣＨ３）、４．
０７（ｓ，ＡｒＣＨ２Ａｒ′）、７．１３（ｓ，１Ｈ）
、７．１７（ｄ，２Ｈ）、７．３８〜７．６９（ｍ，６
Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、
８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｂｒ　　ｔ，１Ｈ，
ＮＨＣＯ）；Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓの分析計算値
：Ｃ、６０．４８；Ｈ、５．２４；Ｎ、６．８３％；実
測値：Ｃ、６０．４７；Ｈ、５．２７；Ｎ、６．６７％
であった。

【００７５】出発アミン塩酸塩は下記のように製造した
。

【００７６】ａ．　　４，４，４−トリフルオロ酪酸水
酸化リチウム一水和物（３２４ｇ）の水（１．８リット
ル）中溶液を、４，４，４−トリフルオロ酪酸エチル（
４３６ｇ）の、メタノール（２．０リットル）および乾
燥テトラヒドロフラン（２．０リットル）中で撹拌され
た溶液に加え、その懸濁液を一晩中撹拌した。懸濁液を
部分的に蒸発させた後、残留物を水で稀釈し、そしてジ
エチルエーテルで洗浄した。水性層を６モル塩酸で酸性
にし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を
洗浄し（ブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして
濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を蒸留（ｂ．ｐ．１
６５〜１６８℃）して、４，４，４−トリフルオロ酪酸
（３４７ｇ、９５％）が得られ、ｍ．ｐ．２７〜３０℃
；部分的ＮＭＲ；（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．
３３〜２．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＦ３ＣＨ２）、２．６６
（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）であった。

【００７７】ｂ．　　４，４，４−トリフルオロブチリ
ル塩化物 ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）および塩化オキサ
リル（２３９ｍｌ）を、４，４，４−トリフルオロ酪酸
（３４３ｇ）の乾燥塩化メチレン（２３０ｍｌ）中の０
℃の溶液に加え、室温まで一晩中加温した。塩化メチレ
ンを蒸留によって除去し、残留物を蒸留して４，４，４
−トリフルオロブチリル塩化物（３２８ｇ、８５％）を
生じ、ｂ．ｐ．１０３〜１０６℃；部分的ＮＭＲ；（３
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．４７〜２．６４（ｍ，
２Ｈ，ＣＦ３ＣＨ２）、３．１９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ
ＯＣｌ）であった。

【００７８】ｃ．　　（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３
−（４，４，４−トリフルオロブチリル）−５−フェニ
ル−２−オキサゾリジノン ｎ−ブチルリチウム（２．０モル）のヘキサン中溶液を
、（４Ｒ，５Ｓ）−（＋）−４−メチル−５−フェニル
−２−オキサゾリジノン（３５３ｇ）の乾燥テトラヒド
ロフラン（２５００ｍｌ）中の撹拌された溶液に不活性
雰囲気下−７８℃で加えた。その溶液を−７０℃で１５
分間撹拌した後、４，４，４−トリフルオロブチリル塩
化物（３２０ｇ）を−６０℃で３０分間にわたって加え
、その混合物を室温まで加温し、そして一晩中撹拌した
。混合物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルと水と
の間に分配した。エーテル層を洗浄し（１Ｎ塩酸、ブラ
イン（２回））、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発
させて粗生成物（６０４ｇ、約１００％）を生じた。 溶離剤として１：１の塩化メチレン：ヘキサンを用いる
シリカゲル３０００ｍｌを介する濾過により、白色固体
が得られた。塩化メチレン：ヘキサンからの再結晶によ
り、（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３−（４，４，４−
トリフルオロブチリル）−５−フェニル−２−オキサゾ
リジノン（５１９ｇ、８６％）が得られ、ｍ．ｐ．９３
〜９５℃；部分的ＮＭＲ；（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）：０．９１（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．４５〜２．６
５（ｍ，２Ｈ，ＣＦ３ＣＨ２）、３．１８〜３．４０（
ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ）、４．７８（ｍ，１Ｈ，４−Ｈ
　　オキサゾリジノン）、５．７０（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ
　　オキサゾリジノン）、７．３０〜７．４４（ｍ，５
Ｈ，Ａｒ）であった。

【００７９】ｄ．　　（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３
−（（２Ｒ）−２−メチル−４，４，４−トリフルオロ
ブチリル）−５−フェニル−２−オキサゾリジノンビス
（トリメチルシリルアミド）ナトリウム（１．９モル）
の、−４０℃まで冷却されたテトラヒドロフラン（１９
００ｍｌ）中で撹拌した溶液に、（４Ｒ，５Ｓ）−４−
メチル−３−（４，４，４−トリフルオロブチリル）−
５−フェニル−２−オキサゾリジノン（５１７ｇ）の乾
燥テトラヒドロフラン（８００ｍｌ）中溶液を不活性雰
囲気下で加えた。その混合物を−４０℃で１／２時間保
持し、更に１／２時間にわたって−３５℃まで加温した
。この混合物に、ヨードメタン（１４２ｍｌ）を約１５
分間にわたって、その内部反応温度を−３５℃〜３０℃
で保持しながら加えた。混合物を−３０℃で更に２時間
撹拌し、そしてその冷反応混合物を、冷却した塩化アン
モニウム水溶液（水２リットル中７００ｇ）に注加した
。その混合物をジエチルエーテル（１リットル）で稀釈
し、その層を分離した。有機層を洗浄した（２５％ｗ／
ｖ重硫酸ナトリウム水溶液、ブライン）。 水性部分を、１：１の塩化メチレン：ジエチルエーテル
でおよび塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を乾
燥させ（ＭｇＳＯ４）且つ蒸発させて粗生成物（５９５
ｇ）を赤帯色油として得た。ヘキサン中の１〜５％の勾
配の酢酸エチルを用いるシリカゲル（３０００ｍｌ）を
介する濾過に続いて、蒸発させることにより、銘記した
生成物と、ジアステレオマーのメチル化副生成物と、メ
チル化されなかった出発物質との混合物である白色固体
（４９０ｇ）が得られた。ジエチルエーテル：ヘキサン
からの再結晶により、（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３
−（（２Ｒ）−２−メチル−４，４，４−トリフルオロ
ブチリル）−５−フェニル−２−オキサゾリジノン（３
７０ｇ、６８％）が白色固体として得られ、ｍ．ｐ．６
８〜７０℃であった。高速液体クロマトグラフィー（ゾ
ルバクス（Ｚｏｒｂａｘ）シリカゲル、４．６ｍｍ×２
５ｃｍ、１：９の酢酸エチル：ヘキサン、ＦＲは１．５
ｍｌ／分、２５４ｎｍでのＵＶ検出器）による分析によ
って、この試料がほぼ９９％純粋であることが示された
（保持容量２．６）。この白色固体のジエチルエーテル
：ヘキサンからの２回目の再結晶により、（４Ｒ，５Ｓ
）−４−メチル−３−（（２Ｒ）−２−メチル−４，４
，４−トリフルオロブチリル）−５−フェニル−２−オ
キサゾリジノン（３００ｇ、５５％）の分析用試料が透
明無色の針状結晶として得られ、ｍ．ｐ．７４．５〜７
５℃；部分的ＮＭＲ；（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
０．８９（ｄ，３Ｈ，オキサゾリジノンの４−ＣＨ３）
、１．３３（ｄ，３Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ）、２．１
０〜２．３１（ｍ，１Ｈ，ＣＦ３ＣＨ２）、２．７４〜
２．９７（ｍ，１Ｈ，ＣＦ３ＣＨ２）、４．０３〜４．
１７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＯ）、４．７９（ｍ，１Ｈ，オ
キサゾリジノンの４−Ｈ）、５．７１（ｄ，１Ｈ，オキ
サゾリジノンの５−Ｈ）、７．２６〜７．４４（ｍ，５
Ｈ，フェニル）であった。

【００８０】上記の高速液体クロマトグラフィー分析に
より、純度９９．９％が示され、Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３ＮＯ
３の分析計算値：Ｃ，５７．１４；Ｈ，５．１１；Ｎ，
４．４４％、実測値；Ｃ，５７．１７；Ｈ，５．１６；
Ｎ，４．５９％であった。

【００８１】ｅ．　　（Ｒ）−２−メチル−４，４，４
−トリフルオロブタン−１−オル 水素化アルミニウムリチウム（１０．２６ｇ）を、（４
Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３−（（２Ｒ）−２−メチル
−４，４，４−トリフルオロブチリル）−５−フェニル
−２−オキサゾリジノン（２８ｇ）の、乾燥ジエチルエ
ーテル（２００ｍｌ）中で撹拌した溶液に不活性雰囲気
下−２０℃で加え、次に、その混合物を０℃まで加温し
た。０℃で２時間後に、水（１０．２７ｍｌ）と、１０
％ｗ／ｖ水酸化ナトリウム（１０．２７ｍｌ）と、水（
３１ｍｌ）を加え、その混合物を２０分間撹拌した。 その塩を濾過し且つ蒸留したジエチルエーテルで洗浄し
た。ジエチルエーテル溶液を乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、
ペンタンで稀釈した。この結果、回収された（４Ｒ，５
Ｓ）−（＋）−４−メチル−５−フェニル−２−オキサ
ゾリジノンの沈殿が生じ、それを濾過によって単離した
。濾液を蒸留によって濃縮することにより、いくつかの
留分が得られた。最初の（６０℃までの浴温度）留分は
ペンタンおよびジエチルエーテルであり；第二組の留分
（浴温度６０℃〜１００℃）は１２ｇの油であり、ＮＭ
Ｒによると、（アルコール４．８ｇとして計算された）
（Ｒ）−２−メチル−４，４，４−トリフルオロブタン
−１−オルおよびジエチルエーテルの４０：６０混合物
であった。残りのタール状残留物（浴温度８５℃）を真
空下（１３，３３０Ｐａ）で加温することにより、更に
７．２ｇの（Ｒ）−２−メチル−４，４，４−トリフル
オロブタン−１−オルが得られ（全収量１２．０ｇ、９
４％）、部分的ＮＭＲ；（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−
Ｄ２Ｏ振動）：１．０６（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．４
１（ｂｒ，ｔ，１Ｈ，ＯＨ）、１．８６〜２．０７（ｍ
，２Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）＋ＣＦ３ＣＨ２１個）、２．３
１〜２．４２（ｍ，１Ｈ，ＣＦ３ＣＨ２１個）、３．４
９（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２ＯＨ１個）、３．５８（ｄｄ，
１Ｈ，ＣＨ２ＯＨ１個）であった。

【００８２】ｆ．　　（Ｒ）−２−（２−メチル−４，
４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−イソインドール
−１，３（２Ｈ）−ジオン アゾジカルボン酸ジエチル（１５．４ｍｌ）を、（Ｒ）
−２−メチル−４，４，４−トリフルオロブタン−１−
オル（約１２．０ｇ）と、フタルイミド（１３．４ｇ）
と、トリフェニルホスフィン（２３．７ｇ）とのジエチ
ルエーテル（約６．５ｇ、前記を参照されたい）および
乾燥テトラヒドロフラン（１１０ｍｌ）中、０℃で撹拌
されたスラリーに加え、室温まで一晩中加温し、そして
更に８時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、塩化メチ
レンをその残留物に加え、そしてスラリーを濾過した。 濾液を、１：１の塩化メチレン：ヘキサンで溶離するフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）
−２−（２−メチル−４，４，４−トリフルオロブチル
）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（
１７．１ｇ、７５％）を白色固体として生じ、ｍ．ｐ．
４５〜４７℃；部分的ＮＭＲ；（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）：１．０８（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．９４〜２
．０７（ｍ，１Ｈ，ＣＦ３ＣＨ２）、２．１４〜２．３
１（ｍ，１Ｈ，ＣＦ３ＣＨ２）、２．３６〜２．５０（
ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ３）、３．５８（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ
２Ｎ）、３．６４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２Ｎ）であった。

【００８３】ｇ．　　（Ｒ）−２−メチル−４，４，４
−トリフルオロブチルアミン塩酸塩 ヒドラジン一水和物（３．１ｍｌ）を、（Ｒ）−２−（
２−メチル−４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ
−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１７．１
ｇ）の無水エタノール（８５ｍｌ）中で撹拌された溶液
に加え、加熱して還流させた。３時間還流した後、その
溶液を冷却し；エタノール（４０ｍｌ）を加え；そして
濃塩酸を加えることによってその溶液をｐＨ１まで酸性
にし、そして濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を昇華
（６．６Ｐａで浴温度１７０℃）によって精製して、（
Ｒ）−２−メチル−４，４，４−トリフルオロブチルア
ミン塩酸塩を白色固体として生じ（９．８９ｇ、８８％
）、ｍ．ｐ．１８７〜１９１℃；部分的ＮＭＲ；（３０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６−Ｄ２Ｏ振動）：１．０５（
ｄ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．０６〜２．３６（ｍ，２Ｈ，
ＣＦ３ＣＨ２）、２．３６〜２．５４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ
ＣＨ３）、２．７３（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２Ｎ）、２．８
７（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２Ｎ）、８．２０（ｂｒ　　ｓ，
２Ｈ，ＮＨ２）であった。

【００８４】

【実施例６】実施例１（ｂ）の生成物（２６．０ｇ、１
００ミリモル）および４−ブロモメチル−３−メトキシ
安息香酸メチル（２６．７ｇ、１０３ミリモル）のアセ
トニトリル（６６ｍｌ）中溶液を加熱して３．３時間還
流させ、その溶媒を減圧下で除去し、そして得られる暗
褐色ガムを窒素下で１８時間貯蔵した。残留物を酢酸（
２８４ｍｌ）に溶解させ、鉄粉末（１６．６ｇ、３００
ミリモル）を加えた。その混合物を１００℃で２．５時
間加熱し、室温まで冷却し、その温度で０．５時間保持
し、濾過し、そして残留物を酢酸（２×２０ｍｌ）で洗
浄した。合わせた濾液に水（２４０ｍｌ）を２０分間に
わたって加え、その混合物を室温で６６時間放置した。 凝固した残留物を微粉砕し且つ濾過した。残留物をメタ
ノールから再結晶させて、４−（５−メトキシカルボニ
ルインドール−３−イルメチル）３−メトキシ安息香酸
メチル１８．６ｇを白色固体として得た。

【００８５】

【００８６】

【００８７】

【００８８】

【００８９】

【００９０】

【００９１】

【００９２】

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　（ａ）Ｎ−（２−ニトロスチリル）エ
   ナミンとアルキル化剤とを反応させてイミン塩を与え；
   （ｂ）場合により、そのイミン塩と水とを反応させて（
   ２−ニトロフェニル）アセトアルデヒドを与え；そして （ｃ）イミン塩または（２−ニトロフェニル）アセトア
   ルデヒドと、ニトロ基を選択的に還元することができる
   還元剤とを反応させて所望の３−アルキル化インドール
   を与えること； から成る、３−アルキル化インドールの製造方法。
2. 【請求項２】　　イミン塩を水と反応させて（２−ニト
   ロフェニル）アセトアルデヒドを与える請求項１に記載
   の方法。
3. 【請求項３】　　Ｎ−（２−ニトロスチリル）エナミン
   が２−ニトロ−β−（ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ）
   スチレン、２−ニトロ−β−（１−ピロリジニル）スチ
   レン、２−ニトロ−β−（１−ピペリジニル）スチレン
   または２−ニトロ−β−（４−モルホリニル）スチレン
   である請求項１または請求項２に記載の方法。
4. 【請求項４】　　Ｎ−（２−ニトロスチリル）エナミン
   が式ＩＶ（下記に示した式）を有する化合物であり、ア
   ルキル化剤が式Ｖ（下記に示した式）を有する化合物で
   あり、式中、Ｒがそれぞれ独立して、（１〜４Ｃ）アル
   キル基を表わすかまたは一緒に、４員若しくは５員のア
   ルキレン鎖若しくはヘテロアルキレン鎖を表わし、Ｘは
   脱離原子または脱離基であり、ＴはＣＯＯＲｈであり、
   ＵはＣＯＯＲｊであり、そしてＲｈおよびＲｊはそれぞ
   れ独立して、好都合に除去される酸保護基である請求項
   １〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. 【請求項５】　　還元剤が、酸存在下の鉄；塩化第一ス
   ズ；三塩化チタン；亜二チオン酸ナトリウム；ラニーニ
   ッケル含有ヒドラジン；または遷移金属水素化触媒存在
   下の水素である請求項１〜４のいずれか１項に記載の方
   法。
6. 【請求項６】　　還元剤が酢酸存在下の鉄である請求項
   ５に記載の方法。
7. 【請求項７】　　アルキル化を０〜１２０℃の範囲の温
   度で行い且つ還元を０〜１２０℃の範囲の温度で行う請
   求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
8. 【請求項８】　　イミン塩を０〜１００℃の範囲の温度
   で水と反応させる請求項１〜７のいずれか１項に記載の
   方法。
9. 【請求項９】　　式ＶＩＩＩ（下記に示した式）［式中
   、ＴはＣＯＯＲｈであり、ＵはＣＯＯＲｊであり、そし
   てＲｈおよびＲｊはそれぞれ独立して、フェニル、ベン
   ジルおよび（１〜６Ｃ）アルキル並びに、場合によりア
   セトキシ置換基、（１〜４Ｃ）アルコキシ置換基または
   （１〜４Ｃ）アルキルチオ置換基を有するこれらの基か
   ら選択される好都合に除去される酸保護基である］を有
   する（２−ニトロフェニル）アセトアルデヒド。
10. 【請求項１０】　　４−［５−（Ｎ−［４，４，４−ト
    リフルオロ−２−メチルブチル］−カルバモイル）−１
    −メチルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシ
    −Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミドの製造におけ
    る請求項９に記載の（２−ニトロフェニル）アセトアル
    デヒドの使用。
11. 【請求項１１】　　（ａ）式Ｖを有する化合物と式ＩＶ
    を有する化合物（式中、Ｒはそれぞれ独立して、（１〜
    ４Ｃ）アルキル基を表わすかまたは一緒に、４員若しく
    は５員のアルキレン鎖若しくはヘテロアルキレン鎖を表
    わし、Ｘは脱離原子または脱離基であり、ＴはＣＯＯＲ
    ｈであり、ＵはＣＯＯＲｊであり、そしてＲｈおよびＲ
    ｊはそれぞれ独立して好都合に除去される酸保護基であ
    る）とを反応させてイミン塩を与え； （ｂ）そのイミン塩と水とを反応させて式ＶＩＩＩを有
    する（２−ニトロフェニル）アセトアルデヒドを与え；
    （ｃ）式ＶＩＩＩを有する（２−ニトロフェニル）アセ
    トアルデヒドと、ニトロ基を選択的に還元することがで
    きる還元剤とを反応させて式ＶＩを有する化合物を与え
    ； （ｄ）式ＶＩを有する化合物をメチル化して式ＶＩＩを
    有する化合物を与え； （ｅ）保護基Ｒｈを除去し、得られるカルボン酸または
    その反応性誘導体と２−メチルベンゼンスルホンアミド
    またはその塩とを反応させることによって基Ｔを２−メ
    チルベンゼンスルホンアミドカルボニル基に変換し；そ
    して （ｆ）保護基Ｒｊを除去し、得られるカルボン酸または
    その反応性誘導体と２−メチル−４，４，４−トリフル
    オロブチルアミンまたはその酸付加塩とを反応させるこ
    とによって基Ｕを２−メチル−４，４，４−トリフルオ
    ロブチルアミノカルボニル基に変換すること；から成る
    、４−［５−（Ｎ−［４，４，４−トリフルオロ−２−
    メチルブチル］−カルバモイル）−１−メチルインドー
    ル−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリル
    スルホニルベンズアミドの製造方法。