JP3160040B2 - ３−アルキル化インドールの製造方法 - Google Patents
３−アルキル化インドールの製造方法Info
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Description
【０００１】本発明は、ある種の３−置換インドールの
新規な製造方法およびこの方法で有用なある種の中間体
に関する。
新規な製造方法およびこの方法で有用なある種の中間体
に関する。
【０００２】３−置換インドールは化学的中間体とし
て、例えば薬剤の製造において有用である。この種の薬
剤の例として、欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ２−０１９
９５４３号明細書および同第ＥＰ−Ａ２−０２２００６
６号明細書に開示された化合物が挙げられる。他の薬剤
として３−置換インドール類であるトリプトファン、セ
ロトニンおよびメラトニンを基剤とするものが挙げられ
る。
て、例えば薬剤の製造において有用である。この種の薬
剤の例として、欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ２−０１９
９５４３号明細書および同第ＥＰ−Ａ２−０２２００６
６号明細書に開示された化合物が挙げられる。他の薬剤
として３−置換インドール類であるトリプトファン、セ
ロトニンおよびメラトニンを基剤とするものが挙げられ
る。
【０００３】インドールは、例えばハロゲン化アルキル
との反応によって３位にアルキル化することができるこ
とが知られている。しかしながら、その反応はある種の
困難を伴って進行することが多く、しかも１位および／
または２位のアルキル化を伴うことがある。
との反応によって３位にアルキル化することができるこ
とが知られている。しかしながら、その反応はある種の
困難を伴って進行することが多く、しかも１位および／
または２位のアルキル化を伴うことがある。
【０００４】米国特許第３，９７６，６３９号明細書
に、Ｎ−（２−ニトロスチリル）エナミンと、ニトロ基
を選択的に還元することができる還元剤とを反応させる
ことを含む、３−非置換インドールを製造する方法が開
示されている。第６欄の４９行〜５２行に、３−非置換
インドールは、３−置換インドールであるトリプトファ
ンおよびセロトニン双方の製造において中間体として用
いることができるということが記載されている。
に、Ｎ−（２−ニトロスチリル）エナミンと、ニトロ基
を選択的に還元することができる還元剤とを反応させる
ことを含む、３−非置換インドールを製造する方法が開
示されている。第６欄の４９行〜５２行に、３−非置換
インドールは、３−置換インドールであるトリプトファ
ンおよびセロトニン双方の製造において中間体として用
いることができるということが記載されている。
【０００５】本発明は、 （ａ）Ｎ−（２−ニトロスチリル）エナミンとアルキル
化剤とを反応させてイミン塩を与え； （ｂ）場合により、そのイミン塩と水とを反応させて
（２−ニトロフェニル）アセトアルデヒドを与え；そし
て （ｃ）（ａ）工程で得られたイミン塩または（ｂ）工程
で得られた（２−ニトロフェニル）アセトアルデヒド
と、ニトロ基を選択的に還元することができる還元剤と
を反応させて所望の３−アルキル化インドールを与える
こと； から成る、３−アルキル化インドールの製造方法を提供
する。
化剤とを反応させてイミン塩を与え； （ｂ）場合により、そのイミン塩と水とを反応させて
（２−ニトロフェニル）アセトアルデヒドを与え；そし
て （ｃ）（ａ）工程で得られたイミン塩または（ｂ）工程
で得られた（２−ニトロフェニル）アセトアルデヒド
と、ニトロ基を選択的に還元することができる還元剤と
を反応させて所望の３−アルキル化インドールを与える
こと； から成る、３−アルキル化インドールの製造方法を提供
する。
【０００６】本発明による方法は、１−および／または
２−アルキル化インドールを混入することなく、改良さ
れた収率で３−アルキル化インドールを与えることが見
出された。
２−アルキル化インドールを混入することなく、改良さ
れた収率で３−アルキル化インドールを与えることが見
出された。
【０００７】その方法において、イミン塩を水と反応さ
せて（２−ニトロフェニル）アセトアルデヒドを与える
のが好ましい。アルデヒドは、イミン塩とは異なる適当
な中間体であり、したがって、製造規模で容易に処理す
ることができる。
せて（２−ニトロフェニル）アセトアルデヒドを与える
のが好ましい。アルデヒドは、イミン塩とは異なる適当
な中間体であり、したがって、製造規模で容易に処理す
ることができる。
【０００８】本発明による方法で用いられるＮ−（２−
ニトロスチリル）エナミンは、第三アミノ基の窒素原子
の置換基の一つとして（２−ニトロスチリル）基を有す
る第三アミンである。例えば、それは２−ニトロ−β−
（二置換アミノ）スチレンである。窒素原子の残りの二
つの置換基は、好ましくは、アルキル基、例えばメチル
またはエチルなどの（１〜４Ｃ）アルキル基、または４
員若しくは５員アルキレン鎖若しくはヘテロアルキレン
鎖の両末端であり、それによってピロリジン環、ピペリ
ジン環またはモルホリン環などの５員環または６員環を
形成する。したがって、Ｎ−（２−ニトロスチリル）エ
ナミンは、例えば、２−ニトロ−β−（ジ（１〜４Ｃ）
アルキルアミノ）スチレン、例えば２−ニトロ−β−
（ジメチルアミノ）スチレン若しくは２−ニトロ−β−
（ジエチルアミノ）スチレン；または２−ニトロ−β−
（１−ピロリジニル）スチレン、２−ニトロ−β−（１
−ピペリジニル）スチレン若しくは２−ニトロ−β−
（４−モルホリニル）スチレンであることができる。
ニトロスチリル）エナミンは、第三アミノ基の窒素原子
の置換基の一つとして（２−ニトロスチリル）基を有す
る第三アミンである。例えば、それは２−ニトロ−β−
（二置換アミノ）スチレンである。窒素原子の残りの二
つの置換基は、好ましくは、アルキル基、例えばメチル
またはエチルなどの（１〜４Ｃ）アルキル基、または４
員若しくは５員アルキレン鎖若しくはヘテロアルキレン
鎖の両末端であり、それによってピロリジン環、ピペリ
ジン環またはモルホリン環などの５員環または６員環を
形成する。したがって、Ｎ−（２−ニトロスチリル）エ
ナミンは、例えば、２−ニトロ−β−（ジ（１〜４Ｃ）
アルキルアミノ）スチレン、例えば２−ニトロ−β−
（ジメチルアミノ）スチレン若しくは２−ニトロ−β−
（ジエチルアミノ）スチレン；または２−ニトロ−β−
（１−ピロリジニル）スチレン、２−ニトロ−β−（１
−ピペリジニル）スチレン若しくは２−ニトロ−β−
（４−モルホリニル）スチレンであることができる。
【０００９】Ｎ−（２−ニトロスチリル）エナミンの
（２−ニトロスチリル）基は、これらが本発明による方
法のいずれの段階も妨げるものではないという条件付き
で、ベンゼン環の１個以上の置換基を運搬することがで
きる。したがって、例えば、２−ニトロスチリル基は、
ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロ
アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルコキシカ
ルボニル、カルボキシ、アラルキルオキシカルボニル、
アシル、アシルオキシ、ニトロ、アシルアミノ、シクロ
アルコキシカルボニルアミノ、アラルキルアミノ、シア
ノ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルおよび
カルバモイルから選択される１個以上の置換基をそのベ
ンゼン環に置換することができる。
（２−ニトロスチリル）基は、これらが本発明による方
法のいずれの段階も妨げるものではないという条件付き
で、ベンゼン環の１個以上の置換基を運搬することがで
きる。したがって、例えば、２−ニトロスチリル基は、
ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロ
アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルコキシカ
ルボニル、カルボキシ、アラルキルオキシカルボニル、
アシル、アシルオキシ、ニトロ、アシルアミノ、シクロ
アルコキシカルボニルアミノ、アラルキルアミノ、シア
ノ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルおよび
カルバモイルから選択される１個以上の置換基をそのベ
ンゼン環に置換することができる。
【００１０】本明細書中でハロゲン原子がそのままであ
るかまたはハロアルキル基若しくはハロアルコキシ基な
どの基のハロゲン原子であるかということについて特に
断らない限り、これは、例えばフッ素原子、塩素原子ま
たは臭素原子であってよい。アルキル基そのまま、また
はアルコキシ基、ハロアルコキシ基若しくはアルコキシ
カルボニル基などの基のアルキル基は、例えば１〜１０
個の炭素原子を有していてもよく、例えば、メチル、エ
チル、プロピル、ブチル、２−メチルブチルおよびペン
チルのように１〜６個の炭素原子を有していてもよい。
るかまたはハロアルキル基若しくはハロアルコキシ基な
どの基のハロゲン原子であるかということについて特に
断らない限り、これは、例えばフッ素原子、塩素原子ま
たは臭素原子であってよい。アルキル基そのまま、また
はアルコキシ基、ハロアルコキシ基若しくはアルコキシ
カルボニル基などの基のアルキル基は、例えば１〜１０
個の炭素原子を有していてもよく、例えば、メチル、エ
チル、プロピル、ブチル、２−メチルブチルおよびペン
チルのように１〜６個の炭素原子を有していてもよい。
【００１１】アリール基は、例えばフェニル基であって
もよい。
もよい。
【００１２】シクロアルキル基またはシクロアルケニル
基は、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルまたはシクロペンテニルのように３〜６個の
炭素原子を有することができる。
基は、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルまたはシクロペンテニルのように３〜６個の
炭素原子を有することができる。
【００１３】アシル基は、例えば、アセチルなどのアル
カノイル基であってもよい。
カノイル基であってもよい。
【００１４】ヘテロアリール基は、例えば、１個以上の
窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有する５員または
６員芳香族複素環式環、例えばピリジニル、ピリミジ
ル、イミダゾリル、テトラゾイル、ピリジル、チオフェ
ニルまたはフリルであってもよい。
窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有する５員または
６員芳香族複素環式環、例えばピリジニル、ピリミジ
ル、イミダゾリル、テトラゾイル、ピリジル、チオフェ
ニルまたはフリルであってもよい。
【００１５】アラルキル基は、例えばベンジル基であっ
てもよい。
てもよい。
【００１６】アルケニル基またはアルキニル基は、例え
ば、２〜１０個の炭素原子を有していてもよく、エテニ
ル、プロペニルまたはプロピニルのように２〜６個の炭
素原子を有していてもよい。
ば、２〜１０個の炭素原子を有していてもよく、エテニ
ル、プロペニルまたはプロピニルのように２〜６個の炭
素原子を有していてもよい。
【００１７】カルバモイル基は、例えばアミノカルボニ
ル基、アルキルアミノカルボニル基またはジアルキルア
ミノカルボニル基であってもよく、そのアルキル基は、
フッ素などの１個以上のハロゲン置換基を、例えば２−
メチル−４，４，４−トリフルオロブチルアミノカルボ
ニルの場合のように有していてもよい。
ル基、アルキルアミノカルボニル基またはジアルキルア
ミノカルボニル基であってもよく、そのアルキル基は、
フッ素などの１個以上のハロゲン置換基を、例えば２−
メチル−４，４，４−トリフルオロブチルアミノカルボ
ニルの場合のように有していてもよい。
【００１８】本発明による方法で用いられるアルキル化
剤は、脱離原子または脱離基に結合した飽和炭素原子を
有する任意の有機化合物であることができる。好ましく
は、ハロゲン化物、例えば臭化物若しくはヨウ化物、ま
たは場合により置換したヒドロカルビルスルホニルオキ
シエステル、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシエス
テル、ｐ−ブロモフェニルスルホニルオキシエステル、
メタンスルホニルオキシエステル若しくはトリフルオロ
メタンスルニルオキシエステルである。最も好ましく
は、それはハロゲン化物である。
剤は、脱離原子または脱離基に結合した飽和炭素原子を
有する任意の有機化合物であることができる。好ましく
は、ハロゲン化物、例えば臭化物若しくはヨウ化物、ま
たは場合により置換したヒドロカルビルスルホニルオキ
シエステル、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシエス
テル、ｐ−ブロモフェニルスルホニルオキシエステル、
メタンスルホニルオキシエステル若しくはトリフルオロ
メタンスルニルオキシエステルである。最も好ましく
は、それはハロゲン化物である。
【００１９】アルキル化剤の有機残基は、例えば、場合
により置換したアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基であっ
てもよい。
により置換したアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基であっ
てもよい。
【００２０】場合により置換したアルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはシクロア
ルケニル基は、これらが本発明による方法のいずれの段
階も妨げるものではないという条件付きで、１個以上の
置換基を有することができる。例えば、それはハロゲン
原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシカル
ボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アルカノイ
ル基、アルカノイルアミノ基、アラルキルアミノ基、カ
ルバモイル基またはフェニル基から選択される１個以上
の置換基で置換することができ、それによって、ハロゲ
ン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボ
ニル基、Ｎ−アリールスルホニルアミノカルボニル基、
カルボキシ基、アラルキルオキシカルボニル基、アルカ
ノイルアミノ基またはアラルキルアミノ基から選択され
る１個以上の置換基を有することができる。
ル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはシクロア
ルケニル基は、これらが本発明による方法のいずれの段
階も妨げるものではないという条件付きで、１個以上の
置換基を有することができる。例えば、それはハロゲン
原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシカル
ボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アルカノイ
ル基、アルカノイルアミノ基、アラルキルアミノ基、カ
ルバモイル基またはフェニル基から選択される１個以上
の置換基で置換することができ、それによって、ハロゲ
ン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボ
ニル基、Ｎ−アリールスルホニルアミノカルボニル基、
カルボキシ基、アラルキルオキシカルボニル基、アルカ
ノイルアミノ基またはアラルキルアミノ基から選択され
る１個以上の置換基を有することができる。
【００２１】本出願人の、１９８９年１２月１１日出願
の最初の英国特許出願第８９２７９８１．４号明細書に
は、化合物４−［５−（Ｎ−［４，４，４−トリフルオ
ロ−２−メチルブチル］カルバモイル）１−メチルイン
ドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−ト
リルスルホニルベンズアミドが開示されている。この化
合物は式Ｉ（下記に示した式）を有する。この化合物
は、ロイコトリエンとして知られる１種類以上のアラキ
ドン酸代謝産物の作用に拮抗することが見出された。そ
れは、このような拮抗が必要とされるいずれの場合にも
有用である。例えば、それは、ロイコトリエンが関係す
るこのような疾患の治療において、例えばアレルギー性
若しくは炎症性疾患または内毒素性若しくは外傷性ショ
ック状態の治療において有効であることができる。
の最初の英国特許出願第８９２７９８１．４号明細書に
は、化合物４−［５−（Ｎ−［４，４，４−トリフルオ
ロ−２−メチルブチル］カルバモイル）１−メチルイン
ドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−ト
リルスルホニルベンズアミドが開示されている。この化
合物は式Ｉ（下記に示した式）を有する。この化合物
は、ロイコトリエンとして知られる１種類以上のアラキ
ドン酸代謝産物の作用に拮抗することが見出された。そ
れは、このような拮抗が必要とされるいずれの場合にも
有用である。例えば、それは、ロイコトリエンが関係す
るこのような疾患の治療において、例えばアレルギー性
若しくは炎症性疾患または内毒素性若しくは外傷性ショ
ック状態の治療において有効であることができる。
【００２２】式Ｉを有する化合物は、実質的に純粋な
（Ｒ）型であるのが好ましい。
（Ｒ）型であるのが好ましい。
【００２３】式Ｉを有する化合物は、式ＩＩ（下記に示
した式）を有する２−メチル−４，４，４−トリフルオ
ロブチルアミンまたはその酸付加塩、例えば塩酸塩を、
式ＩＩＩ（式中、Ｕはカルボキシである）を有するカル
ボン酸またはその反応性誘導体を用いてアシル化するこ
とによって製造することができる。アシル化は、脱水
剤、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチル−カルボジイミド塩酸塩存在下で、場合により有
機塩基、例えば４−ジメチルアミノピリジンを一緒に用
いて行うのが好都合である。
した式）を有する２−メチル−４，４，４−トリフルオ
ロブチルアミンまたはその酸付加塩、例えば塩酸塩を、
式ＩＩＩ（式中、Ｕはカルボキシである）を有するカル
ボン酸またはその反応性誘導体を用いてアシル化するこ
とによって製造することができる。アシル化は、脱水
剤、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチル−カルボジイミド塩酸塩存在下で、場合により有
機塩基、例えば４−ジメチルアミノピリジンを一緒に用
いて行うのが好都合である。
【００２４】式ＩＩＩを有する化合物は、式ＶＩ（下記
に示した式）［式中、ＴはＣＯＯＲhであり、ＵはＣＯ
ＯＲjであり、そしてＲhおよびＲjはそれぞれ独立し
て、酸保護基、例えばフェニル、ベンジルまたは（１〜
６Ｃ）アルキル並びに、場合によりアセトキシ置換基、
（１〜４Ｃ）アルコキシ置換基または（１〜４Ｃ）アル
キルチオ置換基を有するこれらの基］を有する化合物か
ら製造することができる。ＲhおよびＲjとして特に有用
なのは、例えばメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチ
ル、アセトキシメチル、メトキシメチル、２−メトキシ
エチル、メチルチオメチル、フェニルまたはベンジルで
ある。
に示した式）［式中、ＴはＣＯＯＲhであり、ＵはＣＯ
ＯＲjであり、そしてＲhおよびＲjはそれぞれ独立し
て、酸保護基、例えばフェニル、ベンジルまたは（１〜
６Ｃ）アルキル並びに、場合によりアセトキシ置換基、
（１〜４Ｃ）アルコキシ置換基または（１〜４Ｃ）アル
キルチオ置換基を有するこれらの基］を有する化合物か
ら製造することができる。ＲhおよびＲjとして特に有用
なのは、例えばメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチ
ル、アセトキシメチル、メトキシメチル、２−メトキシ
エチル、メチルチオメチル、フェニルまたはベンジルで
ある。
【００２５】例えば、式ＶＩを有する化合物を、通常の
メチル化剤、例えばヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルと
の反応によって式ＶＩＩ（下記に示した式）を有する対
応する化合物に変換することができる。
メチル化剤、例えばヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルと
の反応によって式ＶＩＩ（下記に示した式）を有する対
応する化合物に変換することができる。
【００２６】式ＶＩＩを有する化合物を、次に、例え
ば、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどのアル
カリ金属水酸化物および水を用いて処理することによっ
て、式ＶＩＩを有し、式中、Ｔは基ＣＯＯＲｈの選択的
変換によるカルボキシ基を表わす別の化合物に変換する
ことができる。
ば、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどのアル
カリ金属水酸化物および水を用いて処理することによっ
て、式ＶＩＩを有し、式中、Ｔは基ＣＯＯＲｈの選択的
変換によるカルボキシ基を表わす別の化合物に変換する
ことができる。
【００２７】Ｔがカルボキシ基である式ＶＩＩを有する
化合物を、次に、塩化チオニルなどの塩素化剤との反応
によって、ＴがＣＯＣｌである式ＶＩＩを有する化合物
に変換することができる。
化合物を、次に、塩化チオニルなどの塩素化剤との反応
によって、ＴがＣＯＣｌである式ＶＩＩを有する化合物
に変換することができる。
【００２８】次に、ＴがＣＯＣｌである式ＶＩＩを有す
る化合物を、２−メチルベンゼンスルホンアミドと反応
させて、ＵがＣＯＯＲｊである式ＩＩＩを有する化合物
またはその塩を与えることができる。
る化合物を、２−メチルベンゼンスルホンアミドと反応
させて、ＵがＣＯＯＲｊである式ＩＩＩを有する化合物
またはその塩を与えることができる。
【００２９】続いて、ＵがＣＯＯＲｊである式ＩＩＩを
有する化合物を、例えば水酸化ナトリウムおよび水によ
る処理によってエステル基ＣＯＯＲｊを分解することに
よって、Ｕがカルボキシ基である式ＩＩＩを有する化合
物に変換することができる。式ＩＩを有する化合物は、
ラセミ体でまたは実質的に純粋な鏡像異性体、例えば
（Ｒ）鏡像異性体の形で製造することができる。
有する化合物を、例えば水酸化ナトリウムおよび水によ
る処理によってエステル基ＣＯＯＲｊを分解することに
よって、Ｕがカルボキシ基である式ＩＩＩを有する化合
物に変換することができる。式ＩＩを有する化合物は、
ラセミ体でまたは実質的に純粋な鏡像異性体、例えば
（Ｒ）鏡像異性体の形で製造することができる。
【００３０】式ＩＩを有するラセミ体の化合物は、アン
モニアとの反応に続いて、その得られたアミドを、例え
ば水素化アルミニウムリチウムを用いて還元することに
よって、２−メチル−４，４，４−トリフルオロ酪酸ま
たは塩酸塩などのその反応性誘導体から製造することが
できる。
モニアとの反応に続いて、その得られたアミドを、例え
ば水素化アルミニウムリチウムを用いて還元することに
よって、２−メチル−４，４，４−トリフルオロ酪酸ま
たは塩酸塩などのその反応性誘導体から製造することが
できる。
【００３１】実質的に純粋な（Ｒ）鏡像異性体の形の式
ＩＩを有する化合物は、４，４，４−トリフルオロ酪酸
から下記のように製造することができる。
ＩＩを有する化合物は、４，４，４−トリフルオロ酪酸
から下記のように製造することができる。
【００３２】４，４，４−トリフルオロ酪酸を、塩化オ
キサリルとの処理によって４，４，４−トリフルオロブ
チリル塩化物に変換することができる。次に、４，４，
４−トリフルオロブチリル塩化物を、ブチルリチウム存
在下での（４Ｒ，５Ｓ）−（＋）−４−メチル−５−フ
ェニル−２−オキサゾリジノンとの反応によって、（４
Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３−（４，４，４−トリフル
オロブチリル）−５−フェニル−２−オキサゾリジノン
に変換することができる。次に、この反応生成物を、ビ
ス（トリメチルシリルアミド）ナトリウムに続いてヨウ
化メチルを用いる処理によってメチル化して、（４Ｒ，
５Ｓ）−４−メチル−３−（（２Ｒ）−２−メチル−
４，４，４−トリフルオロブチリル）−５−フェニル−
２−オキサゾリジノンを与えることができる。次に、こ
の生成物を水素化アルミニウムリチウムで処理して、
（Ｒ）−２−メチル−４，４，４−トリフルオロブタン
−１−オルを与えることができる。このアルコールをト
リフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチル
の存在下でフタルイミドを用いて処理することによっ
て、（Ｒ）−２−（２−メチル−４，４，４−トリフル
オロブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）
−ジオンが得られる。この生成物を、ヒドラジン一水和
物に続いて塩酸を用いて処理することによって、所望の
（Ｒ）−２−メチル−４，４，４−トリフルオロブチル
アミンが塩酸塩として得られる。
キサリルとの処理によって４，４，４−トリフルオロブ
チリル塩化物に変換することができる。次に、４，４，
４−トリフルオロブチリル塩化物を、ブチルリチウム存
在下での（４Ｒ，５Ｓ）−（＋）−４−メチル−５−フ
ェニル−２−オキサゾリジノンとの反応によって、（４
Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３−（４，４，４−トリフル
オロブチリル）−５−フェニル−２−オキサゾリジノン
に変換することができる。次に、この反応生成物を、ビ
ス（トリメチルシリルアミド）ナトリウムに続いてヨウ
化メチルを用いる処理によってメチル化して、（４Ｒ，
５Ｓ）−４−メチル−３−（（２Ｒ）−２−メチル−
４，４，４−トリフルオロブチリル）−５−フェニル−
２−オキサゾリジノンを与えることができる。次に、こ
の生成物を水素化アルミニウムリチウムで処理して、
（Ｒ）−２−メチル−４，４，４−トリフルオロブタン
−１−オルを与えることができる。このアルコールをト
リフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチル
の存在下でフタルイミドを用いて処理することによっ
て、（Ｒ）−２−（２−メチル−４，４，４−トリフル
オロブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）
−ジオンが得られる。この生成物を、ヒドラジン一水和
物に続いて塩酸を用いて処理することによって、所望の
（Ｒ）−２−メチル−４，４，４−トリフルオロブチル
アミンが塩酸塩として得られる。
【００３３】前記に記載したように、式Ｉを有する化合
物はロイコトリエン拮抗薬特性を有する。例えば、それ
は、ロイコトリエン、例えばＣ４、Ｄ４および／または
Ｅ４として知られ、強力な（特に、肺において）スパス
モーゲンであり、血管透過性を増大させ、そして喘息お
よび炎症並びに内毒素性ショックおよび外傷性ショック
の病原に関係することが知られている１種類以上のアラ
キドン酸代謝産物の少なくとも一つの作用に拮抗する。
したがって、式Ｉを有する化合物は、ロイコトリエンが
関係し且つそれらの作用の拮抗が望まれる疾患の治療に
おいて有用である。この種の疾患として、例えば、アレ
ルギー性肺疾患、例えば喘息、枯草熱およびアレルギー
性鼻炎；ある種の炎症性疾患、例えば気管支炎、偏位性
（ｅｃｔｏｐｉｃ）湿疹、アトピー性湿疹および乾癬；
血管痙攣性心臓血管疾患；並びに内毒素性および外傷性
ショック症状；が挙げられる。
物はロイコトリエン拮抗薬特性を有する。例えば、それ
は、ロイコトリエン、例えばＣ４、Ｄ４および／または
Ｅ４として知られ、強力な（特に、肺において）スパス
モーゲンであり、血管透過性を増大させ、そして喘息お
よび炎症並びに内毒素性ショックおよび外傷性ショック
の病原に関係することが知られている１種類以上のアラ
キドン酸代謝産物の少なくとも一つの作用に拮抗する。
したがって、式Ｉを有する化合物は、ロイコトリエンが
関係し且つそれらの作用の拮抗が望まれる疾患の治療に
おいて有用である。この種の疾患として、例えば、アレ
ルギー性肺疾患、例えば喘息、枯草熱およびアレルギー
性鼻炎；ある種の炎症性疾患、例えば気管支炎、偏位性
（ｅｃｔｏｐｉｃ）湿疹、アトピー性湿疹および乾癬；
血管痙攣性心臓血管疾患；並びに内毒素性および外傷性
ショック症状；が挙げられる。
【００３４】式Ｉを有する化合物は、強力なロイコトリ
エン拮抗薬であり且つこのような活性が望まれるいずれ
の場合にも有用である。例えば、式Ｉを有する化合物
は、ロイコトリエンが関係する疾患を治療する新規な治
療薬を開発するのに用いるための新規な疾患モデルおよ
び検定の開発用および規格化用薬理基準として有効であ
る。
エン拮抗薬であり且つこのような活性が望まれるいずれ
の場合にも有用である。例えば、式Ｉを有する化合物
は、ロイコトリエンが関係する疾患を治療する新規な治
療薬を開発するのに用いるための新規な疾患モデルおよ
び検定の開発用および規格化用薬理基準として有効であ
る。
【００３５】前記に挙げた１種類以上の疾患を治療する
のに用いる場合、式Ｉを有する化合物は、本明細書中前
記に定義した式Ｉを有する化合物と、薬学的に容認可能
な稀釈剤または担体とを一緒に含む適当な薬剤組成物と
して投与されるのが一般的であり、その組成物は、選択
された特定の投与経路に適合される。このような組成物
は、通常の方法並びに添加剤および結合剤を用いて得る
ことができるし且つ種々の剤形であることができる。例
えば、それらは、経口投与用の錠剤、カプセル剤、溶剤
または懸濁剤の形態；直腸投与用の坐剤形態；静脈内ま
たは筋肉内に注射または注入によって投与するための滅
菌溶剤または懸濁剤の形態；吸入によって投与するため
のエアゾル剤またはネブライザー用溶剤若しくは懸濁剤
の形態；および吹入による投与用としてラクトースなど
の薬学的に容認可能な不活性固体稀釈剤を一緒に含む粉
剤の形態；であることができる。式Ｉを有する化合物の
固形を必要とする場合、無晶形を用いるのが好ましいこ
とがあり、その無晶形は、アルコール−水混合物、例え
ばメタノール−水混合物中の式Ｉを有する化合物のナト
リウム塩の溶液に塩酸などの酸水溶液を加えて式Ｉの化
合物を沈殿させることによって製造することができる。
のに用いる場合、式Ｉを有する化合物は、本明細書中前
記に定義した式Ｉを有する化合物と、薬学的に容認可能
な稀釈剤または担体とを一緒に含む適当な薬剤組成物と
して投与されるのが一般的であり、その組成物は、選択
された特定の投与経路に適合される。このような組成物
は、通常の方法並びに添加剤および結合剤を用いて得る
ことができるし且つ種々の剤形であることができる。例
えば、それらは、経口投与用の錠剤、カプセル剤、溶剤
または懸濁剤の形態；直腸投与用の坐剤形態；静脈内ま
たは筋肉内に注射または注入によって投与するための滅
菌溶剤または懸濁剤の形態；吸入によって投与するため
のエアゾル剤またはネブライザー用溶剤若しくは懸濁剤
の形態；および吹入による投与用としてラクトースなど
の薬学的に容認可能な不活性固体稀釈剤を一緒に含む粉
剤の形態；であることができる。式Ｉを有する化合物の
固形を必要とする場合、無晶形を用いるのが好ましいこ
とがあり、その無晶形は、アルコール−水混合物、例え
ばメタノール−水混合物中の式Ｉを有する化合物のナト
リウム塩の溶液に塩酸などの酸水溶液を加えて式Ｉの化
合物を沈殿させることによって製造することができる。
【００３６】経口投与には、式Ｉの化合物を最大２５０
ｍｇまで（典型的には、５〜１００ｍｇ）含む錠剤また
はカプセル剤を便宜上用いることができる。同様に、静
脈内または筋肉内注射または注入用には、式Ｉの化合物
を最大１０％ｗ／ｗまで（典型的には、０．０５〜５％
ｗ／ｗ）含む滅菌溶剤または懸濁剤を便宜上用いること
ができる。
ｍｇまで（典型的には、５〜１００ｍｇ）含む錠剤また
はカプセル剤を便宜上用いることができる。同様に、静
脈内または筋肉内注射または注入用には、式Ｉの化合物
を最大１０％ｗ／ｗまで（典型的には、０．０５〜５％
ｗ／ｗ）含む滅菌溶剤または懸濁剤を便宜上用いること
ができる。
【００３７】投与される式Ｉの化合物の用量は、当該技
術分野で周知の原理にしたがって、投与経路並びに治療
中の患者の症状の苛酷さ、体格および年齢を考慮して必
然的に変更されるものである。しかしながら、一般的に
は、式Ｉを有する化合物は、（ヒトなどの）温血動物に
対して、例えば０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ（通常、０．
１〜５ｍｇ／ｋｇ）の範囲の用量が与えられるように投
与される。
術分野で周知の原理にしたがって、投与経路並びに治療
中の患者の症状の苛酷さ、体格および年齢を考慮して必
然的に変更されるものである。しかしながら、一般的に
は、式Ｉを有する化合物は、（ヒトなどの）温血動物に
対して、例えば０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ（通常、０．
１〜５ｍｇ／ｋｇ）の範囲の用量が与えられるように投
与される。
【００３８】式Ｉを有する化合物のロイコトリエン拮抗
薬特性は、標準試験法を用いて実証することができる。
したがって、例えば、それらは、クレル（Ｋｒｅｌｌ）
によって記載され（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．
Ｔｈｅｒ．、１９７９、２１１、４３６）、更に、欧州
特許出願公開第２２０，０６６号明細書および米国特許
第４，８５９，６９２号明細書にも記載の標準モルモッ
ト気管ストリップ標本を用いてインビトロで実証するこ
とができる。
薬特性は、標準試験法を用いて実証することができる。
したがって、例えば、それらは、クレル（Ｋｒｅｌｌ）
によって記載され（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．
Ｔｈｅｒ．、１９７９、２１１、４３６）、更に、欧州
特許出願公開第２２０，０６６号明細書および米国特許
第４，８５９，６９２号明細書にも記載の標準モルモッ
ト気管ストリップ標本を用いてインビトロで実証するこ
とができる。
【００３９】非特異的平滑筋抑制薬に対するロイコトリ
エン拮抗薬としての化合物の作用の選択性は、非特異的
スパスモーゲンである塩化バリウムを１．５×１０−３
モルの濃度で、更に、インドメタシン存在下で５×１０
−６モルで用いる前記のインビトロの方法を実施するこ
とによって示すことができる。
エン拮抗薬としての化合物の作用の選択性は、非特異的
スパスモーゲンである塩化バリウムを１．５×１０−３
モルの濃度で、更に、インドメタシン存在下で５×１０
−６モルで用いる前記のインビトロの方法を実施するこ
とによって示すことができる。
【００４０】或いは、式Ｉを有する化合物の拮抗性は、
アーロニー（Ａｈａｒｏｎｙ）によって記載された受容
体−リガンド結合検定法（Ｆｅｄ．Ｐｒｏｃ．、１９８
７、４６、６９１）によってインビトロで実証すること
ができる。
アーロニー（Ａｈａｒｏｎｙ）によって記載された受容
体−リガンド結合検定法（Ｆｅｄ．Ｐｒｏｃ．、１９８
７、４６、６９１）によってインビトロで実証すること
ができる。
【００４１】一般的には、試験された式Ｉの化合物によ
って、前記の試験の一つでの拮抗薬ＬＴＣ４、ＬＴＤ４
および／またはＬＴＥ４のように、約１０−８モルまた
はそれよりはるかに低い濃度で統計的に有意の活性が実
証された。例えば、ｐＫｉ値９．４は、実質的に（Ｒ）
鏡像異性体の形の式Ｉの化合物について典型的に決定さ
れた。
って、前記の試験の一つでの拮抗薬ＬＴＣ４、ＬＴＤ４
および／またはＬＴＥ４のように、約１０−８モルまた
はそれよりはるかに低い濃度で統計的に有意の活性が実
証された。例えば、ｐＫｉ値９．４は、実質的に（Ｒ）
鏡像異性体の形の式Ｉの化合物について典型的に決定さ
れた。
【００４２】ロイコトリエン拮抗薬としての活性は、更
に、実験動物でのインビボで、例えば、スナイダー（Ｓ
ｎｙｄｅｒ）ら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ．、１９８８、１９、２１９）に記載された通常の
モルモットエーロゾル試験において実証することができ
る。この試験では、式Ｉを有するカルバモイル誘導体の
特に有用なロイコトリエン拮抗薬特性を実証することが
できる。この方法によれば、試験化合物をポリ（エチレ
ングリコール）中溶液としてモルモットに予め投薬した
後（通常、１時間）、ロイコトリエンＬＴＤ４をエーロ
ゾル刺激し（３０μｇ／ｍｌ（溶液）を２ｍｌ用いて開
始する）、そして呼吸パターンのロイコトリエンで開始
される変化（呼吸困難の開始など）の平均時間に対する
試験化合物の効果を記録し且つ非投薬対照モルモットで
のそれと比較する。試験化合物によって生じた保護％
は、対照の実験動物の場合と比較された呼吸困難開始ま
での遅れた時間から計算された。典型的に、経口投与に
よる実質的に（Ｒ）鏡像異性体の形の式Ｉの化合物につ
いての１．１マイクロモル／ｋｇのＥＤ５０は、最小有
効投与量の数倍で不適当な副作用を全く示すことなく決
定された。比較によって、１９．２マイクロモル／ｋｇ
の経口によるＥＤ５０が、欧州特許出願公開第２２０，
０６６号明細書の実施例１０の化合物について測定され
た。
に、実験動物でのインビボで、例えば、スナイダー（Ｓ
ｎｙｄｅｒ）ら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ．、１９８８、１９、２１９）に記載された通常の
モルモットエーロゾル試験において実証することができ
る。この試験では、式Ｉを有するカルバモイル誘導体の
特に有用なロイコトリエン拮抗薬特性を実証することが
できる。この方法によれば、試験化合物をポリ（エチレ
ングリコール）中溶液としてモルモットに予め投薬した
後（通常、１時間）、ロイコトリエンＬＴＤ４をエーロ
ゾル刺激し（３０μｇ／ｍｌ（溶液）を２ｍｌ用いて開
始する）、そして呼吸パターンのロイコトリエンで開始
される変化（呼吸困難の開始など）の平均時間に対する
試験化合物の効果を記録し且つ非投薬対照モルモットで
のそれと比較する。試験化合物によって生じた保護％
は、対照の実験動物の場合と比較された呼吸困難開始ま
での遅れた時間から計算された。典型的に、経口投与に
よる実質的に（Ｒ）鏡像異性体の形の式Ｉの化合物につ
いての１．１マイクロモル／ｋｇのＥＤ５０は、最小有
効投与量の数倍で不適当な副作用を全く示すことなく決
定された。比較によって、１９．２マイクロモル／ｋｇ
の経口によるＥＤ５０が、欧州特許出願公開第２２０，
０６６号明細書の実施例１０の化合物について測定され
た。
【００４３】したがって、好ましい態様によれば、本発
明は、式ＶＩ（下記に示した式）を有し、式中、ＵはＣ
ＯＯＲjであり且つＴはＣＯＯＲhであり、但し、Ｒhお
よびＲjはそれぞれ独立して、酸保護基、例えばフェニ
ル、ベンジルまたは、（１〜６Ｃ）アルキル或いは、場
合によりアセトキシ置換基、（１〜４Ｃ）アルコキシ置
換基または（１〜４Ｃ）アルキルチオ置換基を有するこ
れらの基である３−アルキル化インドールの製造方法を
提供する。ＲhおよびＲjとして特に有効なのは、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、アセトキ
シメチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、メチ
ルチオメチル、フェニルまたはベンジルである。
明は、式ＶＩ（下記に示した式）を有し、式中、ＵはＣ
ＯＯＲjであり且つＴはＣＯＯＲhであり、但し、Ｒhお
よびＲjはそれぞれ独立して、酸保護基、例えばフェニ
ル、ベンジルまたは、（１〜６Ｃ）アルキル或いは、場
合によりアセトキシ置換基、（１〜４Ｃ）アルコキシ置
換基または（１〜４Ｃ）アルキルチオ置換基を有するこ
れらの基である３−アルキル化インドールの製造方法を
提供する。ＲhおよびＲjとして特に有効なのは、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、アセトキ
シメチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、メチ
ルチオメチル、フェニルまたはベンジルである。
【００４４】式ＶＩを有する３−アルキル化インドール
は、本発明の方法により、Ｎ−（２−ニトロスチリル）
エナミンとしては、式ＶＩ（下記に示した式）を有し、
式中、Ｕは前記で与えた意味を全て有し且つＲはそれぞ
れ独立して（１〜４Ｃ）アルキル基を表わすかまたは一
緒に４員若しくは５員アルキレン鎖若しくはヘテロアル
キレン鎖を表わす化合物を選択し、そしてアルキル化剤
としては、式Ｖ（下記に示した式）を有し、式中、Ｔは
前記で与えた意味を全て有し且つＸは脱離原子または脱
離基である化合物を選択することによって得ることがで
きる。
は、本発明の方法により、Ｎ−（２−ニトロスチリル）
エナミンとしては、式ＶＩ（下記に示した式）を有し、
式中、Ｕは前記で与えた意味を全て有し且つＲはそれぞ
れ独立して（１〜４Ｃ）アルキル基を表わすかまたは一
緒に４員若しくは５員アルキレン鎖若しくはヘテロアル
キレン鎖を表わす化合物を選択し、そしてアルキル化剤
としては、式Ｖ（下記に示した式）を有し、式中、Ｔは
前記で与えた意味を全て有し且つＸは脱離原子または脱
離基である化合物を選択することによって得ることがで
きる。
【００４５】Ｎ−（２−ニトロスチリル）エナミンとア
ルキル化剤との反応は、０〜１２０℃、好ましくは１５
〜８０℃の範囲の温度で行うのが好都合である。反応に
適した溶媒として、アセトニトリルなどのニトリル；塩
化メチレンなどのハロゲン化炭化水素；テトラヒドロフ
ランなどのエーテル；トルエンなどの炭化水素；酢酸エ
チルなどのエステル；ジメチルホルムアミドまたはジメ
チルアセトアミドなどのアミドが挙げられる。
ルキル化剤との反応は、０〜１２０℃、好ましくは１５
〜８０℃の範囲の温度で行うのが好都合である。反応に
適した溶媒として、アセトニトリルなどのニトリル；塩
化メチレンなどのハロゲン化炭化水素；テトラヒドロフ
ランなどのエーテル；トルエンなどの炭化水素；酢酸エ
チルなどのエステル；ジメチルホルムアミドまたはジメ
チルアセトアミドなどのアミドが挙げられる。
【００４６】アルキル化反応の生成物はイミン塩であ
る。この塩を単離することなく、直接水と反応させるの
が好都合である。反応は、０〜１００℃、好ましくは、
１５〜３５℃の範囲の温度で行うのが好都合である。反
応に適した溶媒としては、アルキル化反応用として前記
に挙げたものが挙げられる。
る。この塩を単離することなく、直接水と反応させるの
が好都合である。反応は、０〜１００℃、好ましくは、
１５〜３５℃の範囲の温度で行うのが好都合である。反
応に適した溶媒としては、アルキル化反応用として前記
に挙げたものが挙げられる。
【００４７】イミン塩と水との反応により、（２−ニト
ロフェニル）アセトアルデヒドが得られる。
ロフェニル）アセトアルデヒドが得られる。
【００４８】もう一つの態様によれば、本発明は、式Ｖ
ＩＩＩ（下記に示した式）を有し、式中、ＵおよびＴは
前記で与えた意味を有する（２−ニトロフェニル）アセ
トアルデヒドを提供する。式ＶＩＩＩを有する（２−ニ
トロフェニル）アセトアルデヒドは、前述したロイコト
リエン拮抗薬である４−［５−（Ｎ−［４，４，４−ト
リフルオロ−２−メチルブチル］カルバモイル）−１−
メチルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−
Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミドの製造での中間
体として有用である。
ＩＩＩ（下記に示した式）を有し、式中、ＵおよびＴは
前記で与えた意味を有する（２−ニトロフェニル）アセ
トアルデヒドを提供する。式ＶＩＩＩを有する（２−ニ
トロフェニル）アセトアルデヒドは、前述したロイコト
リエン拮抗薬である４−［５−（Ｎ−［４，４，４−ト
リフルオロ−２−メチルブチル］カルバモイル）−１−
メチルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−
Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミドの製造での中間
体として有用である。
【００４９】（２−ニトロフェニル）アセトアルデヒド
は、ニトロ基を選択的に還元することができる還元剤、
すなわち、ニトロ基を還元するがアルデヒド基は還元し
ない試薬との反応によって所望のインドールに変換され
る。（２−ニトロフェニル）アセトアルデヒドの他の置
換基、例えばニトロ基を還元することもできる。
は、ニトロ基を選択的に還元することができる還元剤、
すなわち、ニトロ基を還元するがアルデヒド基は還元し
ない試薬との反応によって所望のインドールに変換され
る。（２−ニトロフェニル）アセトアルデヒドの他の置
換基、例えばニトロ基を還元することもできる。
【００５０】適当な還元剤として、例えば、塩酸などの
無機酸またはカルボン酸、例えば酢酸若しくはプロパン
酸などの酸存在下の鉄；塩化第一スズ；三塩化チタン；
亜二チオン酸ナトリウム；ラニーニッケル含有ヒドラジ
ン；および遷移金属水素化触媒、例えばパラジウムまた
はラニーニッケル存在下の水素；が挙げられる。意外に
も、十分な結果は、酢酸などの酸存在下の鉄を用いて得
られた。
無機酸またはカルボン酸、例えば酢酸若しくはプロパン
酸などの酸存在下の鉄；塩化第一スズ；三塩化チタン；
亜二チオン酸ナトリウム；ラニーニッケル含有ヒドラジ
ン；および遷移金属水素化触媒、例えばパラジウムまた
はラニーニッケル存在下の水素；が挙げられる。意外に
も、十分な結果は、酢酸などの酸存在下の鉄を用いて得
られた。
【００５１】還元は、０〜１２０℃、好ましくは、１５
〜１００℃の範囲の温度で行うのが好都合である。適当
な溶媒として、芳香族炭化水素、例えばトルエン、ベン
ゼンおよびキシレン；エーテル、例えばテトラヒドロフ
ラン；アルコール、例えばエタノール；水およびエステ
ル、例えば酢酸エチルが挙げられる。酢酸存在下の鉄を
用いる場合、便宜上、過剰の酢酸を溶媒として用いても
よい。
〜１００℃の範囲の温度で行うのが好都合である。適当
な溶媒として、芳香族炭化水素、例えばトルエン、ベン
ゼンおよびキシレン；エーテル、例えばテトラヒドロフ
ラン；アルコール、例えばエタノール；水およびエステ
ル、例えば酢酸エチルが挙げられる。酢酸存在下の鉄を
用いる場合、便宜上、過剰の酢酸を溶媒として用いても
よい。
【００５２】出発物質であるＮ−（２−ニトロスチリ
ル）エナミンは、米国特許第３，９７９，４１０号明細
書またはＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、６３
巻、１９８５、２１４〜２２５頁に記載された方法にし
たがって、２−ニトロトルエンから製造することができ
る。例えば、それは、２−ニトロトルエンとジメチルホ
ルムアミド−ジメチルアセタールとを反応させることに
よって製造することができる。反応はピロリジン存在下
で行うのが好ましく、この場合、生成物であるＮ−（２
−ニトロスチリル）エナミンは、（２−ニトロスチリ
ル）ジメチルアミンおよび（２−ニトロスチリル）ピロ
リジンの混合物である。
ル）エナミンは、米国特許第３，９７９，４１０号明細
書またはＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、６３
巻、１９８５、２１４〜２２５頁に記載された方法にし
たがって、２−ニトロトルエンから製造することができ
る。例えば、それは、２−ニトロトルエンとジメチルホ
ルムアミド−ジメチルアセタールとを反応させることに
よって製造することができる。反応はピロリジン存在下
で行うのが好ましく、この場合、生成物であるＮ−（２
−ニトロスチリル）エナミンは、（２−ニトロスチリ
ル）ジメチルアミンおよび（２−ニトロスチリル）ピロ
リジンの混合物である。
【００５３】本明細書中前記に記載したように、本発明
による方法および式ＶＩＩＩを有する新規な中間体は、
式Ｉを有する化合物の製造において特に有用である。し
たがって、更に別の態様によれば、本発明は、４−［５
−（Ｎ−［４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチ
ル］カルバモイル）−１−メチルインドール−３−イル
メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベ
ンズアミドの製造における式ＶＩＩＩを有する（２−ニ
トロフェニル）アセトアルデヒドの使用を提供する。
による方法および式ＶＩＩＩを有する新規な中間体は、
式Ｉを有する化合物の製造において特に有用である。し
たがって、更に別の態様によれば、本発明は、４−［５
−（Ｎ−［４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチ
ル］カルバモイル）−１−メチルインドール−３−イル
メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベ
ンズアミドの製造における式ＶＩＩＩを有する（２−ニ
トロフェニル）アセトアルデヒドの使用を提供する。
【００５４】本発明は、更に、 （ａ）式Ｖを有する化合物と、式ＩＶを有する化合物
（式中、Ｒはそれぞれ独立して、（１〜４Ｃ）アルキル
基を表わすかまたは一緒に、４員若しくは５員アルキレ
ン鎖若しくはヘテロアルキレン鎖を表わし、Ｘは脱離原
子または脱離基であり、ＴはＣＯＯＲhであり、ＵはＣ
ＯＯＲjであり、そしてＲhおよびＲjはそれぞれ独立し
て、酸保護基を表す）とを反応させてイミン塩を与え； （ｂ）そのイミン塩と水とを反応させて、式ＶＩＩＩを
有する（２−ニトロフェニル）アセトアルデヒドを与
え； （ｃ）式ＶＩＩＩを有する（２−ニトロフェニル）アセ
トアルデヒドと、ニトロ基を選択的に還元することがで
きる還元剤とを反応させて、式ＶＩを有する化合物を与
え； （ｄ）式ＶＩを有する化合物をメチル化して、式ＶＩＩ
を有する化合物を与え； （ｅ）保護基Ｒhを除去し、得られるカルボン酸または
その反応性誘導体と、２−メチルベンゼンスルホンアミ
ドまたはその塩とを反応させることによって基Ｔを２−
メチルベンゼンスルホンアミドカルボニル基に変換し；
そして （ｆ）保護基Ｒjを除去し、得られるカルボン酸または
その反応性誘導体と、２−メチル−４，４，４−トリフ
ルオロブチルアミンまたはその酸付加塩とを反応させる
ことによって基Ｕを２−メチル−４，４，４−トリフル
オロブチルアミノカルボニル基に変換すること； から成る、４−［５−（Ｎ−［４，４，４−トリフルオ
ロ−２−メチルブチル］カルバモイル）−１−メチルイ
ンドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−
トリルスルホニルベンズアミドの製造方法を提供する。
（式中、Ｒはそれぞれ独立して、（１〜４Ｃ）アルキル
基を表わすかまたは一緒に、４員若しくは５員アルキレ
ン鎖若しくはヘテロアルキレン鎖を表わし、Ｘは脱離原
子または脱離基であり、ＴはＣＯＯＲhであり、ＵはＣ
ＯＯＲjであり、そしてＲhおよびＲjはそれぞれ独立し
て、酸保護基を表す）とを反応させてイミン塩を与え； （ｂ）そのイミン塩と水とを反応させて、式ＶＩＩＩを
有する（２−ニトロフェニル）アセトアルデヒドを与
え； （ｃ）式ＶＩＩＩを有する（２−ニトロフェニル）アセ
トアルデヒドと、ニトロ基を選択的に還元することがで
きる還元剤とを反応させて、式ＶＩを有する化合物を与
え； （ｄ）式ＶＩを有する化合物をメチル化して、式ＶＩＩ
を有する化合物を与え； （ｅ）保護基Ｒhを除去し、得られるカルボン酸または
その反応性誘導体と、２−メチルベンゼンスルホンアミ
ドまたはその塩とを反応させることによって基Ｔを２−
メチルベンゼンスルホンアミドカルボニル基に変換し；
そして （ｆ）保護基Ｒjを除去し、得られるカルボン酸または
その反応性誘導体と、２−メチル−４，４，４−トリフ
ルオロブチルアミンまたはその酸付加塩とを反応させる
ことによって基Ｕを２−メチル−４，４，４−トリフル
オロブチルアミノカルボニル基に変換すること； から成る、４−［５−（Ｎ−［４，４，４−トリフルオ
ロ−２−メチルブチル］カルバモイル）−１−メチルイ
ンドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−
トリルスルホニルベンズアミドの製造方法を提供する。
【００５５】段階（ｅ）および（ｆ）を、記載した順序
でまたは逆の順序で行うことができることは理解され
る。
でまたは逆の順序で行うことができることは理解され
る。
【００５６】下記の非制限実施例で本発明を例証する。
【００５７】注記：ＮＭＲデータはδ値の形であり、内
部標準としてのテトラメチルシランに対するｐｐｍで与
えられる。キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）はＥメ
ルック（Ｍｅｒｃｋ）、西独、ダルムシュタットの商標
である。収率は単に例示したものであり、常法の開発後
に得ることができる最大値として解釈すべきではない。
特に断らない限り、周囲温度および圧力で操作を行っ
た。
部標準としてのテトラメチルシランに対するｐｐｍで与
えられる。キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）はＥメ
ルック（Ｍｅｒｃｋ）、西独、ダルムシュタットの商標
である。収率は単に例示したものであり、常法の開発後
に得ることができる最大値として解釈すべきではない。
特に断らない限り、周囲温度および圧力で操作を行っ
た。
【００５８】
【実施例１】４−（５−メトキシカルボニルインドール
−３−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸メチルの製
造 （ａ）３−メチル−４−ニトロ安息香酸メチル ３−メチル−４−ニトロ安息香酸（１００ｇ、０．５５
モル）をメタノール（４００ｍｌ）中で撹拌した懸濁液
に、塩化チオニル（３６ｇ、０．３０モル）を１時間に
わたって（反応混合物の温度を約３５〜４０℃まで上昇
させて）加えた。その混合物を加熱して１．５時間還流
させ、次に、５０〜５５℃まで冷却し、そしてこの温度
を３０分間保持した後、周囲温度まで冷却した。水（１
００ｍｌ）を、３０分間にわたって、２０〜２５℃で温
度を保持するために冷却しながら加えた。濾過した後、
その固体を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、真空下４０
℃で乾燥させて３−メチル−４−ニトロ安息香酸メチル
１０３ｇ（９５％）を黄色固体として与え、ｍ．ｐ．８
３〜８５℃；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、
２．６２（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３）、３．９８（ｓ，３
Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）、８．０１（ｍ，３Ｈ）であった。
−３−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸メチルの製
造 （ａ）３−メチル−４−ニトロ安息香酸メチル ３−メチル−４−ニトロ安息香酸（１００ｇ、０．５５
モル）をメタノール（４００ｍｌ）中で撹拌した懸濁液
に、塩化チオニル（３６ｇ、０．３０モル）を１時間に
わたって（反応混合物の温度を約３５〜４０℃まで上昇
させて）加えた。その混合物を加熱して１．５時間還流
させ、次に、５０〜５５℃まで冷却し、そしてこの温度
を３０分間保持した後、周囲温度まで冷却した。水（１
００ｍｌ）を、３０分間にわたって、２０〜２５℃で温
度を保持するために冷却しながら加えた。濾過した後、
その固体を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、真空下４０
℃で乾燥させて３−メチル−４−ニトロ安息香酸メチル
１０３ｇ（９５％）を黄色固体として与え、ｍ．ｐ．８
３〜８５℃；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、
２．６２（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３）、３．９８（ｓ，３
Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）、８．０１（ｍ，３Ｈ）であった。
【００５９】（ｂ）５−メトキシカルボニル−２−ニト
ロ−β−（１−ピロリジニル）スチレンおよび５−メト
キシカルボニル−２−ニトロ−β−（ジメチルアミノ）
スチレン 段階（ａ）の生成物（１０００ｇ、５．１３モル）と、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール
（１２１９ｇ、１０．２６モル）と、ピロリジン（３８
２ｇ、５．３８モル）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（３０００ｍｌ）中混合物を加熱して約４５分間にわ
たって還流させ、そして穏やかな還流で２．５時間保持
した。反応混合物を周囲温度まで冷却した後、それを、
２０分間にわたって氷／水１０リットルに加えた。得ら
れるスラリーを３０分間撹拌した後、濾過し、そしてそ
の固体を冷水（３×１５００ｍｌ）で洗浄した。真空下
５０℃で乾燥させることにより、５−メトキシカルボニ
ル−２−ニトロ−β−（１−ピロリジニル）スチレンお
よび５−メトキシカルボニル−２−ニトロ−β−（１−
ジメチルアミノ）スチレンの８２：１８の混合物１２０
８ｇ（８３．３％）が暗赤色固体として得られ、ｍ．
ｐ．１０９〜１１２℃；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３）、１．９７（ｍ，０．８２×４Ｈ）、２．９５
（ｓ，０．１８×６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）、３．３７
（ｍ，０．８２×４Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２
ＣＨ３）、５．７７（ｄ，０．８２×１Ｈ）、５．７８
（ｄ，０．１８×１Ｈ）、７．０８（ｄ，０．１８×１
Ｈ）、７．３９（ｄ，０．８２×１Ｈ）、７．４９（ｄ
ｄ，０．８２×１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，０．１８×１
Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、８．１３（ｍ，１Ｈ）で
あった。
ロ−β−（１−ピロリジニル）スチレンおよび５−メト
キシカルボニル−２−ニトロ−β−（ジメチルアミノ）
スチレン 段階（ａ）の生成物（１０００ｇ、５．１３モル）と、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール
（１２１９ｇ、１０．２６モル）と、ピロリジン（３８
２ｇ、５．３８モル）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（３０００ｍｌ）中混合物を加熱して約４５分間にわ
たって還流させ、そして穏やかな還流で２．５時間保持
した。反応混合物を周囲温度まで冷却した後、それを、
２０分間にわたって氷／水１０リットルに加えた。得ら
れるスラリーを３０分間撹拌した後、濾過し、そしてそ
の固体を冷水（３×１５００ｍｌ）で洗浄した。真空下
５０℃で乾燥させることにより、５−メトキシカルボニ
ル−２−ニトロ−β−（１−ピロリジニル）スチレンお
よび５−メトキシカルボニル−２−ニトロ−β−（１−
ジメチルアミノ）スチレンの８２：１８の混合物１２０
８ｇ（８３．３％）が暗赤色固体として得られ、ｍ．
ｐ．１０９〜１１２℃；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３）、１．９７（ｍ，０．８２×４Ｈ）、２．９５
（ｓ，０．１８×６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）、３．３７
（ｍ，０．８２×４Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２
ＣＨ３）、５．７７（ｄ，０．８２×１Ｈ）、５．７８
（ｄ，０．１８×１Ｈ）、７．０８（ｄ，０．１８×１
Ｈ）、７．３９（ｄ，０．８２×１Ｈ）、７．４９（ｄ
ｄ，０．８２×１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，０．１８×１
Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、８．１３（ｍ，１Ｈ）で
あった。
【００６０】（ｃ）２−（５−メトキシカルボニル−２
−ニトロ）フェニル−２−（２−メトキシ−４−メトキ
シカルボニル）ベンジルアセトアルデヒド アセトニトリル（２０００ｍｌ）中の、段階（ｂ）の生
成物（８００ｇ、２．９５モル）および４−ブロモメチ
ル−３−メトキシ安息香酸メチル（７７０ｇ、２．９７
モル）を加熱して２０分間にわたって還流し、この温度
を５０分間保持した。次に、安息香酸（３５ｇ、０．１
５モル）を更に加え、合計４時間の間加熱を続けた。周
囲温度まで冷却した後、その混合物を、５分間にわたっ
て加えられる水（２０００ｍｌ）で稀釈し、その際に、
暗褐色固体が沈殿した。その混合物を３０分間撹拌し、
濾過し、その沈殿をアセトニトリル（５００ｍｌ）で洗
浄し、そして真空下４５０℃で乾燥させた。これによ
り、２−（５−メトキシカルボニル−２−ニトロ）フェ
ニル−２−（２−メトキシ−４−メトキシカルボニル）
ベンジルアセトアルデヒドが淡褐色固体として９１４．
５ｇ（７７．３％）得られ、ｍ．ｐ．１１７〜１２０
℃；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、３．１１
（ｄｄ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，１Ｈ）、３．８２、
３．９０、３．９７（それぞれｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３＋２
×ＣＯ２ＣＨ３）、４．６５（ｄｄ，１Ｈ）、７．００
（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，
１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，１
Ｈ）、９．８２（ｓ，１Ｈ）であった。
−ニトロ）フェニル−２−（２−メトキシ−４−メトキ
シカルボニル）ベンジルアセトアルデヒド アセトニトリル（２０００ｍｌ）中の、段階（ｂ）の生
成物（８００ｇ、２．９５モル）および４−ブロモメチ
ル−３−メトキシ安息香酸メチル（７７０ｇ、２．９７
モル）を加熱して２０分間にわたって還流し、この温度
を５０分間保持した。次に、安息香酸（３５ｇ、０．１
５モル）を更に加え、合計４時間の間加熱を続けた。周
囲温度まで冷却した後、その混合物を、５分間にわたっ
て加えられる水（２０００ｍｌ）で稀釈し、その際に、
暗褐色固体が沈殿した。その混合物を３０分間撹拌し、
濾過し、その沈殿をアセトニトリル（５００ｍｌ）で洗
浄し、そして真空下４５０℃で乾燥させた。これによ
り、２−（５−メトキシカルボニル−２−ニトロ）フェ
ニル−２−（２−メトキシ−４−メトキシカルボニル）
ベンジルアセトアルデヒドが淡褐色固体として９１４．
５ｇ（７７．３％）得られ、ｍ．ｐ．１１７〜１２０
℃；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、３．１１
（ｄｄ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，１Ｈ）、３．８２、
３．９０、３．９７（それぞれｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３＋２
×ＣＯ２ＣＨ３）、４．６５（ｄｄ，１Ｈ）、７．００
（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，
１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，１
Ｈ）、９．８２（ｓ，１Ｈ）であった。
【００６１】（ｄ）４−（５−メトキシカルボニルイン
ドール−３−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸メチ
ル 段階（ｃ）の生成物（６００ｇ、１．４９モル）および
鉄粉末（６００ｇ、１０．７モル）の、酢酸（２．２リ
ットル）およびトルエン（３．８リットル）中で撹拌し
た懸濁液を注意深く加熱して還流させた。発熱が９５℃
で生じ、結果として混合物は外部加熱なしに還流され
た。次に、必要ならば加熱して、合計２時間の間還流を
保持した。混合物を周囲温度まで冷却し、続いて、５℃
で３０分間冷却した後に濾過し、そして固体をトルエン
（２×２００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗
液を１５％ブライン（３．８リットル）および５％重炭
酸ナトリウム溶液（３．８リットル）で洗浄し、減圧下
で蒸発させた。得られる固体をメタノール（２リット
ル）から再結晶させて、４−（５−メトキシカルボニル
インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸
メチル（４２０ｇ、７９．９％）が得られ、ｍ．ｐ．１
３６〜１３８℃；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３）、３．８８、３．９０、３．９２（それぞれｓ，
３Ｈ，ＯＣＨ３＋２×ＣＯ２ＣＨ３）、４．１６（ｓ，
２Ｈ，ＡｒＣＨ２Ａｒ′）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、
７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）７．５２
（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｄｄ，１Ｈ）、８．３０（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）であった。
ドール−３−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸メチ
ル 段階（ｃ）の生成物（６００ｇ、１．４９モル）および
鉄粉末（６００ｇ、１０．７モル）の、酢酸（２．２リ
ットル）およびトルエン（３．８リットル）中で撹拌し
た懸濁液を注意深く加熱して還流させた。発熱が９５℃
で生じ、結果として混合物は外部加熱なしに還流され
た。次に、必要ならば加熱して、合計２時間の間還流を
保持した。混合物を周囲温度まで冷却し、続いて、５℃
で３０分間冷却した後に濾過し、そして固体をトルエン
（２×２００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗
液を１５％ブライン（３．８リットル）および５％重炭
酸ナトリウム溶液（３．８リットル）で洗浄し、減圧下
で蒸発させた。得られる固体をメタノール（２リット
ル）から再結晶させて、４−（５−メトキシカルボニル
インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸
メチル（４２０ｇ、７９．９％）が得られ、ｍ．ｐ．１
３６〜１３８℃；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３）、３．８８、３．９０、３．９２（それぞれｓ，
３Ｈ，ＯＣＨ３＋２×ＣＯ２ＣＨ３）、４．１６（ｓ，
２Ｈ，ＡｒＣＨ２Ａｒ′）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、
７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）７．５２
（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｄｄ，１Ｈ）、８．３０（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）であった。
【００６２】
【比較例】インドール−５−カルボン酸ベンジルのアル
キル化による４−（５−ベンジルオキシカルボニルイン
ドール−３−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸メチ
ルの製造 インドール−５−カルボン酸ベンジル（８６．８ｇ）
と、４−ブロモメチル−３−メトキシ安息香酸メチル
（８９．５ｇ）と、ヨウ化カリウム（５７．４ｇ）と
の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９００ｍｌ）中溶
液を８０℃まで１０時間加熱した。反応混合物を蒸発さ
せ且つジエチルエーテルと水との間に分配した。有機層
を分離し且つ水で洗浄した。水性洗浄物を合わせ、ジエ
チルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ４）且つ蒸発させた。残留物を、逐次的に
０：１：１、２：４８：５０、４：４６：５０、５：４
５：５０および１０：４０：５０の酢酸エチル：ヘキサ
ン：塩化メチレンで溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製して、４−ヨードメチル−３−メトキ
シ安息香酸メチル（２７．８ｇ）と、回収されたインド
ール−５−カルボン酸ベンジル（２９．６ｇ）と、淡褐
色固体としての粗生成物（５０．６ｇ）とが得られた。
回収されたインドール−５−カルボン酸ベンジル（２
９．６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍ
ｌ）中で４−ヨードメチル−３−メトキシ安息香酸メチ
ル（２９．８ｇ）を用いて８０℃で１２時間処理した
後、蒸発させて褐色残留物を与え、それをジエチルエー
テルに溶解させ、そして水で洗浄（３回）した。水性洗
浄物を合わせて且つジエチルエーテルで抽出した。合わ
せた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）且つ蒸発させ
た。残留物を、逐次的に０：１：１、２：４８：５０、
５：４５：５０および１０：４０：５０の酢酸エチル：
ヘキサン：塩化メチレンで溶離するフラッシュクロマト
グラフィーによって精製して、追加の粗生成物を淡褐色
固体として得た（３１．９ｇ）。合わせた粗生成物（８
２．５ｇ）をジエチルエーテル（４００ｍｌ）中に懸濁
させ、加熱して３０分間還流し、冷却し、そして濾過し
て、４−（５−ベンジルオキシカルボニルインドール−
３−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸メチルが象牙
色固体として得られ（４６．１ｇ、３１％）、部分的Ｎ
ＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、３．８４（ｓ，３
Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３ ）、３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ３ ）、４．１４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ ）、５．３５
（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２ ）、６．９７（ｄ，１Ｈ，インド
ール−Ｈ（２））、８．１５（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、
８．３７（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ（４））であっ
た。
キル化による４−（５−ベンジルオキシカルボニルイン
ドール−３−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸メチ
ルの製造 インドール−５−カルボン酸ベンジル（８６．８ｇ）
と、４−ブロモメチル−３−メトキシ安息香酸メチル
（８９．５ｇ）と、ヨウ化カリウム（５７．４ｇ）と
の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９００ｍｌ）中溶
液を８０℃まで１０時間加熱した。反応混合物を蒸発さ
せ且つジエチルエーテルと水との間に分配した。有機層
を分離し且つ水で洗浄した。水性洗浄物を合わせ、ジエ
チルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ４）且つ蒸発させた。残留物を、逐次的に
０：１：１、２：４８：５０、４：４６：５０、５：４
５：５０および１０：４０：５０の酢酸エチル：ヘキサ
ン：塩化メチレンで溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製して、４−ヨードメチル−３−メトキ
シ安息香酸メチル（２７．８ｇ）と、回収されたインド
ール−５−カルボン酸ベンジル（２９．６ｇ）と、淡褐
色固体としての粗生成物（５０．６ｇ）とが得られた。
回収されたインドール−５−カルボン酸ベンジル（２
９．６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍ
ｌ）中で４−ヨードメチル−３−メトキシ安息香酸メチ
ル（２９．８ｇ）を用いて８０℃で１２時間処理した
後、蒸発させて褐色残留物を与え、それをジエチルエー
テルに溶解させ、そして水で洗浄（３回）した。水性洗
浄物を合わせて且つジエチルエーテルで抽出した。合わ
せた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）且つ蒸発させ
た。残留物を、逐次的に０：１：１、２：４８：５０、
５：４５：５０および１０：４０：５０の酢酸エチル：
ヘキサン：塩化メチレンで溶離するフラッシュクロマト
グラフィーによって精製して、追加の粗生成物を淡褐色
固体として得た（３１．９ｇ）。合わせた粗生成物（８
２．５ｇ）をジエチルエーテル（４００ｍｌ）中に懸濁
させ、加熱して３０分間還流し、冷却し、そして濾過し
て、４−（５−ベンジルオキシカルボニルインドール−
３−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸メチルが象牙
色固体として得られ（４６．１ｇ、３１％）、部分的Ｎ
ＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、３．８４（ｓ，３
Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３ ）、３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ３ ）、４．１４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ ）、５．３５
（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２ ）、６．９７（ｄ，１Ｈ，インド
ール−Ｈ（２））、８．１５（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、
８．３７（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ（４））であっ
た。
【００６３】この比較例により、インドールを直接アル
キル化して得ることができる３−アルキル化生成物の収
量は、本発明の方法によって得ることができるそれと比
較して少ないことが実証される。
キル化して得ることができる３−アルキル化生成物の収
量は、本発明の方法によって得ることができるそれと比
較して少ないことが実証される。
【００６４】
【実施例２】３−ベンジルインドール−５−カルボン酸
メチルの製造 （ａ）２−（５−メトキシカルボニル−２−ニトロ）フ
ェニル−２−ベンジルアセトアルデヒド アセトニトリル（１５ｍｌ）中の、実施例１（ｂ）の生
成物（５．４２ｇ、２０ミリモル）および臭化ベンジル
（２．３９ｍｌ、２０ミリモル）を、窒素雰囲気下の還
流で５時間加熱した。水（２ｍｌ）を加えた後、その溶
液を真空中で濃縮した。残留物を、溶離剤としてジクロ
ロメタン（３００ｍｌ）を用いてシリカカラム（キーゼ
ルゲル６０を５０ｇ）に通過させた。真空中での濃縮に
より、中間体アルデヒド５．８ｇが暗色油として得ら
れ、ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、３．１１
（ｄｄ，１Ｈ）、３．５７（ｄｄ，１Ｈ）、３．９７
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．５６（ｄｄ，１Ｈ）、
７．０３〜７．４０（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）、７．９５
（ｍ，２Ｈ）、８．１０（ｄｄ，１Ｈ）、９．８２
（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）であった。
メチルの製造 （ａ）２−（５−メトキシカルボニル−２−ニトロ）フ
ェニル−２−ベンジルアセトアルデヒド アセトニトリル（１５ｍｌ）中の、実施例１（ｂ）の生
成物（５．４２ｇ、２０ミリモル）および臭化ベンジル
（２．３９ｍｌ、２０ミリモル）を、窒素雰囲気下の還
流で５時間加熱した。水（２ｍｌ）を加えた後、その溶
液を真空中で濃縮した。残留物を、溶離剤としてジクロ
ロメタン（３００ｍｌ）を用いてシリカカラム（キーゼ
ルゲル６０を５０ｇ）に通過させた。真空中での濃縮に
より、中間体アルデヒド５．８ｇが暗色油として得ら
れ、ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、３．１１
（ｄｄ，１Ｈ）、３．５７（ｄｄ，１Ｈ）、３．９７
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．５６（ｄｄ，１Ｈ）、
７．０３〜７．４０（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）、７．９５
（ｍ，２Ｈ）、８．１０（ｄｄ，１Ｈ）、９．８２
（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）であった。
【００６５】（ｂ）３−ベンジルインドール−５−カル
ボン酸メチル 段階（ａ）の生成物（５．８ｇ）を、トルエン（４０ｍ
ｌ）および酢酸（２６．４ｍｌ）中で鉄粉末（５．１７
ｇ、９２．７ミリモル）と一緒に窒素雰囲気下９５℃で
３．５時間加熱した。一晩中冷却した後、固体を濾過に
よって取出し、トルエン（２×２０ｍｌ）で洗浄した。
合わせた濾液および洗液を１５％ブライン（４０ｍｌ）
および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で洗浄
し、そして真空中で濃縮した。残留物を、溶離剤として
ジクロロメタン（１００ｍｌ）を用いてシリカカラム
（キーゼルゲル６０を３５ｇ）に通過させ、その溶出液
を真空中で濃縮した。残留物をトルエン（１５ｍｌ）か
ら晶出させることにより、３−ベンジルインドール−５
−カルボン酸メチル２．６５ｇ（エナミンからの全収率
５０％）が得られ、ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３）、３．９１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．１４
（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２Ａｒ′）、６．９２（ｄ，１
Ｈ）、７．１５〜７．３６（ｍ，６Ｈ）、７．９０（ｄ
ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．
３２（ｓ，１Ｈ）；微量分析実測値：Ｃ、７６．８；
Ｈ、５．６；Ｎ、５．１％；Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ２の計算
値：Ｃ、７７．０；Ｈ、５．７；Ｎ、５．３％であっ
た。
ボン酸メチル 段階（ａ）の生成物（５．８ｇ）を、トルエン（４０ｍ
ｌ）および酢酸（２６．４ｍｌ）中で鉄粉末（５．１７
ｇ、９２．７ミリモル）と一緒に窒素雰囲気下９５℃で
３．５時間加熱した。一晩中冷却した後、固体を濾過に
よって取出し、トルエン（２×２０ｍｌ）で洗浄した。
合わせた濾液および洗液を１５％ブライン（４０ｍｌ）
および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で洗浄
し、そして真空中で濃縮した。残留物を、溶離剤として
ジクロロメタン（１００ｍｌ）を用いてシリカカラム
（キーゼルゲル６０を３５ｇ）に通過させ、その溶出液
を真空中で濃縮した。残留物をトルエン（１５ｍｌ）か
ら晶出させることにより、３−ベンジルインドール−５
−カルボン酸メチル２．６５ｇ（エナミンからの全収率
５０％）が得られ、ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３）、３．９１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．１４
（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２Ａｒ′）、６．９２（ｄ，１
Ｈ）、７．１５〜７．３６（ｍ，６Ｈ）、７．９０（ｄ
ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．
３２（ｓ，１Ｈ）；微量分析実測値：Ｃ、７６．８；
Ｈ、５．６；Ｎ、５．１％；Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ２の計算
値：Ｃ、７７．０；Ｈ、５．７；Ｎ、５．３％であっ
た。
【００６６】
【実施例３】３−（３−メチルブト−２−エニル）イン
ドール−５−カルボン酸メチルの製造 （ａ）２−（５−メトキシカルボニル−２−ニトロ）フ
ェニル−２−（３−メチル−ブト−２−エニル）アセト
アルデヒド 実施例１（ｂ）の生成物（５４２ｇ、２０ミリモル）お
よび１−ブロモ−３−メチルブト−２−エン（２．３３
ｍｌ、２０ミリモル）をアセトニトリル（１５ｍｌ）
中、周囲温度で一晩中撹拌した後、５０℃まで１時間加
熱した。次に、その溶液を実施例２の場合のように処理
して、２−（５−メトキシカルボニル−２−ニトロ）フ
ェニル−２−（３−メチル−ブト−２−エニル）アセト
アルデヒド５．４６ｇを暗赤色油として生じ、ＮＭＲ
（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、１．５１（ｓ，３Ｈ，
ＯＣＨ３）、１．６３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、２．５
７（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．９７
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、５．
０４（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）、８．００（ｍ，２Ｈ）、
８．１１（ｄｄ，１Ｈ）、９．８２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ
Ｏ）であった。
ドール−５−カルボン酸メチルの製造 （ａ）２−（５−メトキシカルボニル−２−ニトロ）フ
ェニル−２−（３−メチル−ブト−２−エニル）アセト
アルデヒド 実施例１（ｂ）の生成物（５４２ｇ、２０ミリモル）お
よび１−ブロモ−３−メチルブト−２−エン（２．３３
ｍｌ、２０ミリモル）をアセトニトリル（１５ｍｌ）
中、周囲温度で一晩中撹拌した後、５０℃まで１時間加
熱した。次に、その溶液を実施例２の場合のように処理
して、２−（５−メトキシカルボニル−２−ニトロ）フ
ェニル−２−（３−メチル−ブト−２−エニル）アセト
アルデヒド５．４６ｇを暗赤色油として生じ、ＮＭＲ
（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、１．５１（ｓ，３Ｈ，
ＯＣＨ３）、１．６３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、２．５
７（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．９７
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、５．
０４（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）、８．００（ｍ，２Ｈ）、
８．１１（ｄｄ，１Ｈ）、９．８２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ
Ｏ）であった。
【００６７】（ｂ）３−（３−メチルブト−２−エニ
ル）インドール−５−カルボン酸メチル 段階（ａ）の生成物を実施例２（ｂ）に記載した方法を
行って還元して、放置することによって晶出する黄色油
を得た。シクロヘキサン（２０ｍｌ）からの再結晶によ
り、３−（３−メチルブト−２−エニル）インドール−
５−カルボン酸メチル３．１４ｇ（エナミンからの全収
率６４．６％）が得られ、ｍ．ｐ．８８〜９１℃；ＮＭ
Ｒ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、１．７８（ｓ，６
Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）２）、３．４８（ｄ，２Ｈ，ＡｒＣＨ
２）、３．９５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、５．４３
（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．
３３（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，１Ｈ）、８．２２
（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）；微
量分析実測値：Ｃ、７４．１；Ｈ、７．２；Ｎ、５．８
％；Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ２の計算値：Ｃ、７４．０；Ｈ、
７．０；Ｎ、５．８％であった。
ル）インドール−５−カルボン酸メチル 段階（ａ）の生成物を実施例２（ｂ）に記載した方法を
行って還元して、放置することによって晶出する黄色油
を得た。シクロヘキサン（２０ｍｌ）からの再結晶によ
り、３−（３−メチルブト−２−エニル）インドール−
５−カルボン酸メチル３．１４ｇ（エナミンからの全収
率６４．６％）が得られ、ｍ．ｐ．８８〜９１℃；ＮＭ
Ｒ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、１．７８（ｓ，６
Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）２）、３．４８（ｄ，２Ｈ，ＡｒＣＨ
２）、３．９５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、５．４３
（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．
３３（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，１Ｈ）、８．２２
（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）；微
量分析実測値：Ｃ、７４．１；Ｈ、７．２；Ｎ、５．８
％；Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ２の計算値：Ｃ、７４．０；Ｈ、
７．０；Ｎ、５．８％であった。
【００６８】
【実施例４】３−メトキシカルボニルメチルインドール
−５−カルボン酸メチルの製造 （ａ）２−（５−メトキシカルボニル−２−ニトロ）フ
ェニル−２−メトキシカルボニルメチルアセトアルデヒ
ド アセトニトリル（１５ｍｌ）中の、実施例１（ｂ）の生
成物（５．４２ｇ、２０ミリモル）と、ブロム酢酸メチ
ル（１．８９ｍｌ、２０ミリモル）と、ヨウ化ナトリウ
ム（３．００ｇ、２０ミリモル）とを、窒素雰囲気下６
５℃で２４時間加熱した。冷却した混合物を水（３ｍ
ｌ）で処理し、真空中で濃縮し、そして水（５０ｍｌ）
と酢酸エチル（５０ｍｌ）との間に分配した。有機層を
１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、
真空中で濃縮した。ジクロロメタン１０００ｍｌで溶離
されるシリカ（キーゼルゲル６０を２００ｇ）でのクロ
マトグラフィーにより、２−（５−メトキシカルボニル
−２−ニトロ）フェニル−２−メトキシカルボニルメチ
ルアセトアルデヒド２．３５ｇが赤色ガムとして得ら
れ、ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、２．８０
（ｄｄ，１Ｈ）、３．３０（ｄｄ，１Ｈ）、３．６９
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．９７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ
３）、４．７０（ｔ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、
８．０６（ｄ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，１Ｈ）、９．
７８（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）であった。
−５−カルボン酸メチルの製造 （ａ）２−（５−メトキシカルボニル−２−ニトロ）フ
ェニル−２−メトキシカルボニルメチルアセトアルデヒ
ド アセトニトリル（１５ｍｌ）中の、実施例１（ｂ）の生
成物（５．４２ｇ、２０ミリモル）と、ブロム酢酸メチ
ル（１．８９ｍｌ、２０ミリモル）と、ヨウ化ナトリウ
ム（３．００ｇ、２０ミリモル）とを、窒素雰囲気下６
５℃で２４時間加熱した。冷却した混合物を水（３ｍ
ｌ）で処理し、真空中で濃縮し、そして水（５０ｍｌ）
と酢酸エチル（５０ｍｌ）との間に分配した。有機層を
１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、
真空中で濃縮した。ジクロロメタン１０００ｍｌで溶離
されるシリカ（キーゼルゲル６０を２００ｇ）でのクロ
マトグラフィーにより、２−（５−メトキシカルボニル
−２−ニトロ）フェニル−２−メトキシカルボニルメチ
ルアセトアルデヒド２．３５ｇが赤色ガムとして得ら
れ、ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、２．８０
（ｄｄ，１Ｈ）、３．３０（ｄｄ，１Ｈ）、３．６９
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．９７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ
３）、４．７０（ｔ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、
８．０６（ｄ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，１Ｈ）、９．
７８（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）であった。
【００６９】（ｂ）３−メトキシカルボニルメチルイン
ドール−５−カルボン酸メチル 段階（ａ）の生成物を実施例２（ｂ）に記載した方法を
行って還元して、暗色固体を得た。ジクロロメタン−ト
ルエン（１５ｍｌ）からの再結晶により、３−メトキシ
カルボニルメチルインドール−５−カルボン酸メチル
１．２４ｇ（エナミンからの全収率２５．６％）が得ら
れ、ｍ．ｐ．１３１〜１３３℃；ＮＭＲ（２５０ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ３）、３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、
３．８１（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、３．９５（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ３）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．３２
（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，１Ｈ）、８．３７
（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；微
量分析実測値：Ｃ、６３．０；Ｈ、５．３；Ｎ、５．６
％；Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ４の計算値：Ｃ、６３．２；Ｈ、
５．３；Ｎ、５．７％であった。
ドール−５−カルボン酸メチル 段階（ａ）の生成物を実施例２（ｂ）に記載した方法を
行って還元して、暗色固体を得た。ジクロロメタン−ト
ルエン（１５ｍｌ）からの再結晶により、３−メトキシ
カルボニルメチルインドール−５−カルボン酸メチル
１．２４ｇ（エナミンからの全収率２５．６％）が得ら
れ、ｍ．ｐ．１３１〜１３３℃；ＮＭＲ（２５０ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ３）、３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、
３．８１（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、３．９５（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ３）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．３２
（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，１Ｈ）、８．３７
（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；微
量分析実測値：Ｃ、６３．０；Ｈ、５．３；Ｎ、５．６
％；Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ４の計算値：Ｃ、６３．２；Ｈ、
５．３；Ｎ、５．７％であった。
【００７０】
【実施例５】（Ｒ）−４−［５−（Ｎ−［４，４，４−
トリフルオロ−２−メチルブチル］カルバモイル）−１
−メチルインドール−３−イル−メチル］−３−メトキ
シ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミドの製造 （ａ）４−（５−メトキシカルボニル−１−メチルイン
ドール−３−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸メチ
ル 実施例１（ｄ）の生成物（５０ｇ、１４２ミリモル）お
よびヨウ化メチル（８７．５ｍｌ、１．４２モル）の、
テトラヒドロフラン（３３３ｍｌ）中で撹拌した溶液
に、濃水酸化ナトリウム液（４０ｍｌ、０．７１モル）
を加えた。７．５時間後に水（２００ｍｌ）を加え、有
機層を分離し、そしてブライン（ｂｒｉｎｅ；１５０ｍ
ｌ）および最後には水（１５０ｍｌ）で洗浄した。減圧
下で留出物３００ｍｌを除去した後、沈殿した固体を濾
過によって集め、そしてヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄し
た。ベージュ色固体を真空下４０℃で乾燥させることと
により、４−（５−メトキシカルボニル−１−メチルイ
ンドール−３−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸メ
チル４８．０ｇ（９１．３％）が得られ、ｍ．ｐ．１３
７〜１４０℃；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）：３．９１（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、３．９８
（ｓ，６Ｈ，２×ＣＯ２ＣＨ３）、４．０７（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ３）、４．２２（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２Ａ
ｒ′）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｍ，３
Ｈ）、７．９０（ｄｄ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ）
であった。 （ｂ）４−（５−メトキシカルボニル−１
−メチルインドール−３−イルメチル）−３−メトキシ
安息香酸 段階（ａ）の生成物（３３．５０ｇ、９１．３ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン（３３５ｍｌ）およびメタノ
ール（１００ｍｌ）中溶液に、水（６７ｍｌ）および水
酸化リチウム一水和物（４．０２５ｇ、９５．８ミリモ
ル）を加えた。反応混合物を周囲温度で約２０時間撹拌
した後、それを加熱して還流させ、留出物約２５０ｍｌ
を集めた。残留溶液を室温まで冷却し、水（２１０ｍ
ｌ）およびトルエン（２１０ｍｌ）で稀釈し、そして有
機層を分離し、そして水（４０ｍｌ）で抽出した。合わ
せた水性層を、酢酸（４．１８ｍｌ、７３．０ミリモ
ル）を一滴ずつ用いて処理し、約３０分間撹拌した後、
沈殿を濾過によって集めた。水（２×７６ｍｌ）および
メタノール（２×７６ｍｌ）で洗浄した後、４−（５−
メトキシカルボニル−１−メチルインドール−３−イル
メチル）−３−メトキシ安息香酸２８．０７ｇ（８４．
１％）が白色固体として得られ、ｍ．ｐ．２２８〜２３
０℃；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．
７７、３．８３、３．９３（それぞれｓ，３Ｈ，ＯＣＨ
３＋ＮＣＨ３＋ＣＯ２ＣＨ３）、４．０８（ｓ，２Ｈ，
ＡｒＣＨ２Ａｒ′）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．２３
（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．７７（ｄ
ｄ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）であった。
トリフルオロ−２−メチルブチル］カルバモイル）−１
−メチルインドール−３−イル−メチル］−３−メトキ
シ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミドの製造 （ａ）４−（５−メトキシカルボニル−１−メチルイン
ドール−３−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸メチ
ル 実施例１（ｄ）の生成物（５０ｇ、１４２ミリモル）お
よびヨウ化メチル（８７．５ｍｌ、１．４２モル）の、
テトラヒドロフラン（３３３ｍｌ）中で撹拌した溶液
に、濃水酸化ナトリウム液（４０ｍｌ、０．７１モル）
を加えた。７．５時間後に水（２００ｍｌ）を加え、有
機層を分離し、そしてブライン（ｂｒｉｎｅ；１５０ｍ
ｌ）および最後には水（１５０ｍｌ）で洗浄した。減圧
下で留出物３００ｍｌを除去した後、沈殿した固体を濾
過によって集め、そしてヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄し
た。ベージュ色固体を真空下４０℃で乾燥させることと
により、４−（５−メトキシカルボニル−１−メチルイ
ンドール−３−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸メ
チル４８．０ｇ（９１．３％）が得られ、ｍ．ｐ．１３
７〜１４０℃；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）：３．９１（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、３．９８
（ｓ，６Ｈ，２×ＣＯ２ＣＨ３）、４．０７（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ３）、４．２２（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２Ａ
ｒ′）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｍ，３
Ｈ）、７．９０（ｄｄ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ）
であった。 （ｂ）４−（５−メトキシカルボニル−１
−メチルインドール−３−イルメチル）−３−メトキシ
安息香酸 段階（ａ）の生成物（３３．５０ｇ、９１．３ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン（３３５ｍｌ）およびメタノ
ール（１００ｍｌ）中溶液に、水（６７ｍｌ）および水
酸化リチウム一水和物（４．０２５ｇ、９５．８ミリモ
ル）を加えた。反応混合物を周囲温度で約２０時間撹拌
した後、それを加熱して還流させ、留出物約２５０ｍｌ
を集めた。残留溶液を室温まで冷却し、水（２１０ｍ
ｌ）およびトルエン（２１０ｍｌ）で稀釈し、そして有
機層を分離し、そして水（４０ｍｌ）で抽出した。合わ
せた水性層を、酢酸（４．１８ｍｌ、７３．０ミリモ
ル）を一滴ずつ用いて処理し、約３０分間撹拌した後、
沈殿を濾過によって集めた。水（２×７６ｍｌ）および
メタノール（２×７６ｍｌ）で洗浄した後、４−（５−
メトキシカルボニル−１−メチルインドール−３−イル
メチル）−３−メトキシ安息香酸２８．０７ｇ（８４．
１％）が白色固体として得られ、ｍ．ｐ．２２８〜２３
０℃；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．
７７、３．８３、３．９３（それぞれｓ，３Ｈ，ＯＣＨ
３＋ＮＣＨ３＋ＣＯ２ＣＨ３）、４．０８（ｓ，２Ｈ，
ＡｒＣＨ２Ａｒ′）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．２３
（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．７７（ｄ
ｄ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）であった。
【００７１】（ｃ）４−（５−メトキシカルボニル−１
−メチルインドール−３−イルメチル）−３−メトキシ
ベンゾイル塩化物 塩化チオニル（２．４２ｍｌ、３３ミリモル）のジクロ
ロメタン（１０ｍｌ）中溶液を、段階（ｂ）の生成物
（１０．５９ｇ、３０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（０．２ｍｌ）含有ジクロロメタン（９０ｍ
ｌ）中懸濁液に５分間にわたって滴加し、窒素雰囲気下
の還流で撹拌した。２時間後に、得られる黄色溶液から
蒸留によって溶媒を除去し、留出物約８５ｍｌを集め
た。残留物をメチル−ｔ−ブチルエーテルで稀釈し、次
に、１５℃で３０分間撹拌した後、固体沈殿を濾過によ
って集めた。メチル−ｔ−ブチルエーテル（２×２０ｍ
ｌ）で洗浄した後、４−（５−メトキシカルボニル−１
−メチルインドール−３−イルメチル）−３−メトキシ
ベンゾイル塩化物１０．１０ｇ（９０．６％）がオフホ
ワイトの固体として得られ、ｍ．ｐ．１４７〜１４９
℃；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７
６、３．９２、３．９７（それぞれｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３
＋ＯＣＨ３＋ＣＯ２ＣＨ３）、４．１６（ｓ，２Ｈ，Ａ
ｒＣＨ２Ａｒ′）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、７．２０
（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，
１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１
Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）であった。
−メチルインドール−３−イルメチル）−３−メトキシ
ベンゾイル塩化物 塩化チオニル（２．４２ｍｌ、３３ミリモル）のジクロ
ロメタン（１０ｍｌ）中溶液を、段階（ｂ）の生成物
（１０．５９ｇ、３０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（０．２ｍｌ）含有ジクロロメタン（９０ｍ
ｌ）中懸濁液に５分間にわたって滴加し、窒素雰囲気下
の還流で撹拌した。２時間後に、得られる黄色溶液から
蒸留によって溶媒を除去し、留出物約８５ｍｌを集め
た。残留物をメチル−ｔ−ブチルエーテルで稀釈し、次
に、１５℃で３０分間撹拌した後、固体沈殿を濾過によ
って集めた。メチル−ｔ−ブチルエーテル（２×２０ｍ
ｌ）で洗浄した後、４−（５−メトキシカルボニル−１
−メチルインドール−３−イルメチル）−３−メトキシ
ベンゾイル塩化物１０．１０ｇ（９０．６％）がオフホ
ワイトの固体として得られ、ｍ．ｐ．１４７〜１４９
℃；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７
６、３．９２、３．９７（それぞれｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３
＋ＯＣＨ３＋ＣＯ２ＣＨ３）、４．１６（ｓ，２Ｈ，Ａ
ｒＣＨ２Ａｒ′）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、７．２０
（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，
１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１
Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）であった。
【００７２】（ｄ）４−（５−メトキシカルボニル−１
−メチルインドール−３−イルメチル）−３−メトキシ
−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニル）ベンズアミド ４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８．１７ｇ、６６．
９ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液を、
段階（ｃ）の生成物（９．９４ｇ、２６．８ミリモル）
および２−メチルベンゼンスルホンアミド（６．８７
ｇ、４０．１ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍｌ）
中懸濁液に１５分間にわたって加えた。４５分間その溶
液を加熱して還流した後に、留出物２０ｍｌを集めた。
アセトン（１５０ｍｌ）を加え、更に８０ｍｌの留出物
を集めた。混合物を一晩中冷却し、最後に１５℃で撹拌
した後、固体を濾過によって集めた。次に、これをメタ
ノール（３×３０ｍｌ）でスラリー洗浄して、４−（５
−メトキシカルボニル−１−メチルインドール−３−イ
ルメチル）−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニル
スルホニル）ベンズアミド１６．２２（９６．４％）が
その４−（ジメチルアミノ）ピリジン塩として得られ、
ｍ．ｐ．１８５〜１８７℃（部分的に溶融し且つ１３８
〜１４０℃で再凝固した）；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）：２．５３（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３）、
３．１３（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）、３．７６、
３．８３、３．８６（それぞれｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３＋Ｎ
ＣＨ３＋ＣＯ２ＣＨ３）、４．０２（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣ
Ｈ２Ａｒ′）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，
１Ｈ）、７．１１〜７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．３９〜
７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．７５（ｄｄ，１Ｈ）、７．
８８（ｄ，１Ｈ）、８．２０（ｍ，３Ｈ）であった。
−メチルインドール−３−イルメチル）−３−メトキシ
−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニル）ベンズアミド ４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８．１７ｇ、６６．
９ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液を、
段階（ｃ）の生成物（９．９４ｇ、２６．８ミリモル）
および２−メチルベンゼンスルホンアミド（６．８７
ｇ、４０．１ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍｌ）
中懸濁液に１５分間にわたって加えた。４５分間その溶
液を加熱して還流した後に、留出物２０ｍｌを集めた。
アセトン（１５０ｍｌ）を加え、更に８０ｍｌの留出物
を集めた。混合物を一晩中冷却し、最後に１５℃で撹拌
した後、固体を濾過によって集めた。次に、これをメタ
ノール（３×３０ｍｌ）でスラリー洗浄して、４−（５
−メトキシカルボニル−１−メチルインドール−３−イ
ルメチル）−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニル
スルホニル）ベンズアミド１６．２２（９６．４％）が
その４−（ジメチルアミノ）ピリジン塩として得られ、
ｍ．ｐ．１８５〜１８７℃（部分的に溶融し且つ１３８
〜１４０℃で再凝固した）；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）：２．５３（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３）、
３．１３（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）、３．７６、
３．８３、３．８６（それぞれｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３＋Ｎ
ＣＨ３＋ＣＯ２ＣＨ３）、４．０２（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣ
Ｈ２Ａｒ′）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，
１Ｈ）、７．１１〜７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．３９〜
７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．７５（ｄｄ，１Ｈ）、７．
８８（ｄ，１Ｈ）、８．２０（ｍ，３Ｈ）であった。
【００７３】（ｅ）４−（５−カルボキシ−１−メチル
インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−Ｎ−
（２−メチルフェニルスルホニル）ベンズアミド 段階（ｄ）の生成物（１５ｇ、２３．８ミリモル）と、
濃水酸化ナトリウム液（６．７５ｍｌ、１１９ミリモ
ル）と、水（８５ｍｌ）と、テトラヒドロフラン（１８
ｍｌ）との混合物を６５℃で３時間撹拌し、その時点の
均一溶液を５０〜５５℃まで冷却し、引き続き酸化およ
び抽出を行う際にこの温度で保持した。濃塩酸を加えて
ｐＨを７〜８にした後、テトラヒドロフラン（４４ｍ
ｌ）および酢酸ｎ−ブチル（２９ｍｌ）を加え、更にｐ
Ｈを１〜２に調整した。反応混合物を沈降させ、下方の
水性層を分離した。有機層を５％ブライン溶液（２×２
０ｍｌ）で洗浄した。テトラヒドロフランを蒸留によっ
て除去し（ジャケット温度９５℃で留出物約４０ｍｌを
集めた）、残留する混合物を１５〜２０℃まで冷却し
た。生成物を濾過によって集め、酢酸ブチル（１５ｍ
ｌ）で洗浄し、そして５０℃で乾燥させた。４−（５−
カルボキシ−１−メチルインドール−３−イルメチル）
−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニ
ル）ベンズアミドの収量は１１．０８ｇ（９４％）であ
り、ｍ．ｐ．２６４〜２６７℃；ＮＭＲ（２５０ＭＨ
ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．６３（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ
３）、３．７８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．９５
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．０８（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣ
Ｈ２Ａｒ′）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，
１Ｈ）、７．３８〜７．６５（ｍ，６Ｈ）、７．７９
（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，
１Ｈ）であった。
インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−Ｎ−
（２−メチルフェニルスルホニル）ベンズアミド 段階（ｄ）の生成物（１５ｇ、２３．８ミリモル）と、
濃水酸化ナトリウム液（６．７５ｍｌ、１１９ミリモ
ル）と、水（８５ｍｌ）と、テトラヒドロフラン（１８
ｍｌ）との混合物を６５℃で３時間撹拌し、その時点の
均一溶液を５０〜５５℃まで冷却し、引き続き酸化およ
び抽出を行う際にこの温度で保持した。濃塩酸を加えて
ｐＨを７〜８にした後、テトラヒドロフラン（４４ｍ
ｌ）および酢酸ｎ−ブチル（２９ｍｌ）を加え、更にｐ
Ｈを１〜２に調整した。反応混合物を沈降させ、下方の
水性層を分離した。有機層を５％ブライン溶液（２×２
０ｍｌ）で洗浄した。テトラヒドロフランを蒸留によっ
て除去し（ジャケット温度９５℃で留出物約４０ｍｌを
集めた）、残留する混合物を１５〜２０℃まで冷却し
た。生成物を濾過によって集め、酢酸ブチル（１５ｍ
ｌ）で洗浄し、そして５０℃で乾燥させた。４−（５−
カルボキシ−１−メチルインドール−３−イルメチル）
−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニ
ル）ベンズアミドの収量は１１．０８ｇ（９４％）であ
り、ｍ．ｐ．２６４〜２６７℃；ＮＭＲ（２５０ＭＨ
ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．６３（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ
３）、３．７８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．９５
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．０８（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣ
Ｈ２Ａｒ′）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，
１Ｈ）、７．３８〜７．６５（ｍ，６Ｈ）、７．７９
（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，
１Ｈ）であった。
【００７４】（ｆ）（Ｒ）−４−［５−（Ｎ−［４，
４，４−トリフルオロ−２−メチルブチル］カルバモイ
ル）−１−メチルインドール−３−イルメチル］−３−
メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド ４−（５−カルボキシ−１−メチルインドール−３−イ
ルメチル）−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニル
スルホニル）ベンズアミド（１０３．５ｇ）と、４−ジ
メチルアミノピリジン（１１２．４ｇ）と、１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（５１．８ｇ）との混合物を（ベンゾフェノンケ
ティルナトリウムから蒸留された）テトラヒドロフラン
（２．０リットル）中で２時間撹拌したものに、（Ｒ）
−２−メチル−４，４，４−トリフルオロブチルアミン
塩酸塩（４２．６ｇ）を加え；その反応混合物を一晩中
撹拌した（約１８時間の不完全な反応）後、加熱して２
時間還流した（完全な反応）。冷却した反応混合物を酢
酸エチル（２リットル）で稀釈し、１Ｎ塩酸（２回）お
よびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そし
て蒸発させた。残留物（１３８．６ｇ）を同様の方法か
らの不純な生成物（２８．０ｇ）と混合し、塩化メチレ
ン：酢酸エチル（逐次的に、１：０、９：１および３：
１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって
精製して固体を生じ、それをエーテルで２回摩砕して粗
製の標題化合物（１３５．２ｇ）を与え、それをエタノ
ール（１．２リットル）およびアセトン（０．３リット
ル）（沸騰させることによって約０．９リットルまで濃
縮し且つ冷蔵したもの）から再結晶させ、そして真空下
で乾燥させて標題化合物（１１７．１ｇ、回収率６５
％）を白色結晶固体として生じ、ｍ．ｐ．１４１．５〜
１４３．５℃；ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）、１．０１（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．０〜２．
２（ｍ，２Ｈ，ＣＦ３ＣＨ２）、２．３〜２．５（ｍ，
１Ｈ，ＣＨＣＨ３）、２．６１（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣ
Ｈ３）、３．２３（ｂｒ ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）、３．
７６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．９２（ｓ，３Ｈ，Ｃ
ＣＨ３）、４．０７（ｓ，ＡｒＣＨ２Ａｒ′）、７．１
３（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，２Ｈ）、７．３８〜
７．６９（ｍ，６Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、８．０
５（ｄ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｂ
ｒ ｔ，１Ｈ，ＮＨＣＯ）；Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ５
Ｓの分析計算値：Ｃ、６０．４８；Ｈ、５．２４；Ｎ、
６．８３％；実測値：Ｃ、６０．４７；Ｈ、５．２７；
Ｎ、６．６７％であった。
４，４−トリフルオロ−２−メチルブチル］カルバモイ
ル）−１−メチルインドール−３−イルメチル］−３−
メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド ４−（５−カルボキシ−１−メチルインドール−３−イ
ルメチル）−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニル
スルホニル）ベンズアミド（１０３．５ｇ）と、４−ジ
メチルアミノピリジン（１１２．４ｇ）と、１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（５１．８ｇ）との混合物を（ベンゾフェノンケ
ティルナトリウムから蒸留された）テトラヒドロフラン
（２．０リットル）中で２時間撹拌したものに、（Ｒ）
−２−メチル−４，４，４−トリフルオロブチルアミン
塩酸塩（４２．６ｇ）を加え；その反応混合物を一晩中
撹拌した（約１８時間の不完全な反応）後、加熱して２
時間還流した（完全な反応）。冷却した反応混合物を酢
酸エチル（２リットル）で稀釈し、１Ｎ塩酸（２回）お
よびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そし
て蒸発させた。残留物（１３８．６ｇ）を同様の方法か
らの不純な生成物（２８．０ｇ）と混合し、塩化メチレ
ン：酢酸エチル（逐次的に、１：０、９：１および３：
１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって
精製して固体を生じ、それをエーテルで２回摩砕して粗
製の標題化合物（１３５．２ｇ）を与え、それをエタノ
ール（１．２リットル）およびアセトン（０．３リット
ル）（沸騰させることによって約０．９リットルまで濃
縮し且つ冷蔵したもの）から再結晶させ、そして真空下
で乾燥させて標題化合物（１１７．１ｇ、回収率６５
％）を白色結晶固体として生じ、ｍ．ｐ．１４１．５〜
１４３．５℃；ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）、１．０１（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．０〜２．
２（ｍ，２Ｈ，ＣＦ３ＣＨ２）、２．３〜２．５（ｍ，
１Ｈ，ＣＨＣＨ３）、２．６１（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣ
Ｈ３）、３．２３（ｂｒ ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）、３．
７６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．９２（ｓ，３Ｈ，Ｃ
ＣＨ３）、４．０７（ｓ，ＡｒＣＨ２Ａｒ′）、７．１
３（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，２Ｈ）、７．３８〜
７．６９（ｍ，６Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、８．０
５（ｄ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｂ
ｒ ｔ，１Ｈ，ＮＨＣＯ）；Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ５
Ｓの分析計算値：Ｃ、６０．４８；Ｈ、５．２４；Ｎ、
６．８３％；実測値：Ｃ、６０．４７；Ｈ、５．２７；
Ｎ、６．６７％であった。
【００７５】出発アミン塩酸塩は下記のように製造し
た。
た。
【００７６】ａ． ４，４，４−トリフルオロ酪酸 水酸化リチウム一水和物（３２４ｇ）の水（１．８リッ
トル）中溶液を、４，４，４−トリフルオロ酪酸エチル
（４３６ｇ）の、メタノール（２．０リットル）および
乾燥テトラヒドロフラン（２．０リットル）中で撹拌さ
れた溶液に加え、その懸濁液を一晩中撹拌した。懸濁液
を部分的に蒸発させた後、残留物を水で稀釈し、そして
ジエチルエーテルで洗浄した。水性層を６モル塩酸で酸
性にし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物
を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そし
て濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を蒸留（ｂ．ｐ．
１６５〜１６８℃）して、４，４，４−トリフルオロ酪
酸（３４７ｇ、９５％）が得られ、ｍ．ｐ．２７〜３０
℃；部分的ＮＭＲ；（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
２．３３〜２．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＦ３ＣＨ２ ）、２．
６６（ｔ，２Ｈ，ＣＨ ２ＣＯ２Ｈ）であった。
トル）中溶液を、４，４，４−トリフルオロ酪酸エチル
（４３６ｇ）の、メタノール（２．０リットル）および
乾燥テトラヒドロフラン（２．０リットル）中で撹拌さ
れた溶液に加え、その懸濁液を一晩中撹拌した。懸濁液
を部分的に蒸発させた後、残留物を水で稀釈し、そして
ジエチルエーテルで洗浄した。水性層を６モル塩酸で酸
性にし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物
を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そし
て濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を蒸留（ｂ．ｐ．
１６５〜１６８℃）して、４，４，４−トリフルオロ酪
酸（３４７ｇ、９５％）が得られ、ｍ．ｐ．２７〜３０
℃；部分的ＮＭＲ；（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
２．３３〜２．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＦ３ＣＨ２ ）、２．
６６（ｔ，２Ｈ，ＣＨ ２ＣＯ２Ｈ）であった。
【００７７】ｂ． ４，４，４−トリフルオロブチリル
塩化物 ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）および塩化オキサ
リル（２３９ｍｌ）を、４，４，４−トリフルオロ酪酸
（３４３ｇ）の乾燥塩化メチレン（２３０ｍｌ）中の０
℃の溶液に加え、室温まで一晩中加温した。塩化メチレ
ンを蒸留によって除去し、残留物を蒸留して４，４，４
−トリフルオロブチリル塩化物（３２８ｇ、８５％）を
生じ、ｂ．ｐ．１０３〜１０６℃；部分的ＮＭＲ；（３
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．４７〜２．６４（ｍ，
２Ｈ，ＣＦ３ＣＨ２ ）、３．１９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ
ＯＣｌ）であった。
塩化物 ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）および塩化オキサ
リル（２３９ｍｌ）を、４，４，４−トリフルオロ酪酸
（３４３ｇ）の乾燥塩化メチレン（２３０ｍｌ）中の０
℃の溶液に加え、室温まで一晩中加温した。塩化メチレ
ンを蒸留によって除去し、残留物を蒸留して４，４，４
−トリフルオロブチリル塩化物（３２８ｇ、８５％）を
生じ、ｂ．ｐ．１０３〜１０６℃；部分的ＮＭＲ；（３
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．４７〜２．６４（ｍ，
２Ｈ，ＣＦ３ＣＨ２ ）、３．１９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ
ＯＣｌ）であった。
【００７８】ｃ． （４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３−
（４，４，４−トリフルオロブチリル）−５−フェニル
−２−オキサゾリジノン ｎ−ブチルリチウム（２．０モル）のヘキサン中溶液
を、（４Ｒ，５Ｓ）−（＋）−４−メチル−５−フェニ
ル−２−オキサゾリジノン（３５３ｇ）の乾燥テトラヒ
ドロフラン（２５００ｍｌ）中の撹拌された溶液に不活
性雰囲気下−７８℃で加えた。その溶液を−７０℃で１
５分間撹拌した後、４，４，４−トリフルオロブチリル
塩化物（３２０ｇ）を−６０℃で３０分間にわたって加
え、その混合物を室温まで加温し、そして一晩中撹拌し
た。混合物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルと水
との間に分配した。エーテル層を洗浄し（１Ｎ塩酸、ブ
ライン（２回））、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸
発させて粗生成物（６０４ｇ、約１００％）を生じた。
溶離剤として１：１の塩化メチレン：ヘキサンを用いる
シリカゲル３０００ｍｌを介する濾過により、白色固体
が得られた。塩化メチレン：ヘキサンからの再結晶によ
り、（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３−（４，４，４−
トリフルオロブチリル）−５−フェニル−２−オキサゾ
リジノン（５１９ｇ、８６％）が得られ、ｍ．ｐ．９３
〜９５℃；部分的ＮＭＲ；（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）：０．９１（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．４５〜
２．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＦ３ＣＨ２ ）、３．１８〜３．
４０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ）、４．７８（ｍ，１Ｈ，
４−Ｈ オキサゾリジノン）、５．７０（ｄ，１Ｈ，５
−Ｈ オキサゾリジノン）、７．３０〜７．４４（ｍ，
５Ｈ，Ａｒ）であった。
（４，４，４−トリフルオロブチリル）−５−フェニル
−２−オキサゾリジノン ｎ−ブチルリチウム（２．０モル）のヘキサン中溶液
を、（４Ｒ，５Ｓ）−（＋）−４−メチル−５−フェニ
ル−２−オキサゾリジノン（３５３ｇ）の乾燥テトラヒ
ドロフラン（２５００ｍｌ）中の撹拌された溶液に不活
性雰囲気下−７８℃で加えた。その溶液を−７０℃で１
５分間撹拌した後、４，４，４−トリフルオロブチリル
塩化物（３２０ｇ）を−６０℃で３０分間にわたって加
え、その混合物を室温まで加温し、そして一晩中撹拌し
た。混合物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルと水
との間に分配した。エーテル層を洗浄し（１Ｎ塩酸、ブ
ライン（２回））、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸
発させて粗生成物（６０４ｇ、約１００％）を生じた。
溶離剤として１：１の塩化メチレン：ヘキサンを用いる
シリカゲル３０００ｍｌを介する濾過により、白色固体
が得られた。塩化メチレン：ヘキサンからの再結晶によ
り、（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３−（４，４，４−
トリフルオロブチリル）−５−フェニル−２−オキサゾ
リジノン（５１９ｇ、８６％）が得られ、ｍ．ｐ．９３
〜９５℃；部分的ＮＭＲ；（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）：０．９１（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．４５〜
２．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＦ３ＣＨ２ ）、３．１８〜３．
４０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ）、４．７８（ｍ，１Ｈ，
４−Ｈ オキサゾリジノン）、５．７０（ｄ，１Ｈ，５
−Ｈ オキサゾリジノン）、７．３０〜７．４４（ｍ，
５Ｈ，Ａｒ）であった。
【００７９】ｄ． （４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３−
（（２Ｒ）−２−メチル−４，４，４−トリフルオロブ
チリル）−５−フェニル−２−オキサゾリジノン ビス（トリメチルシリルアミド）ナトリウム（１．９モ
ル）の、−４０℃まで冷却されたテトラヒドロフラン
（１９００ｍｌ）中で撹拌した溶液に、（４Ｒ，５Ｓ）
−４−メチル−３−（４，４，４−トリフルオロブチリ
ル）−５−フェニル−２−オキサゾリジノン（５１７
ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（８００ｍｌ）中溶液を
不活性雰囲気下で加えた。その混合物を−４０℃で１／
２時間保持し、更に１／２時間にわたって−３５℃まで
加温した。この混合物に、ヨードメタン（１４２ｍｌ）
を約１５分間にわたって、その内部反応温度を−３５℃
〜３０℃で保持しながら加えた。混合物を−３０℃で更
に２時間撹拌し、そしてその冷反応混合物を、冷却した
塩化アンモニウム水溶液（水２リットル中７００ｇ）に
注加した。その混合物をジエチルエーテル（１リット
ル）で稀釈し、その層を分離した。有機層を洗浄した
（２５％ｗ／ｖ重硫酸ナトリウム水溶液、ブライン）。
水性部分を、１：１の塩化メチレン：ジエチルエーテル
でおよび塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を乾
燥させ（ＭｇＳＯ４）且つ蒸発させて粗生成物（５９５
ｇ）を赤帯色油として得た。ヘキサン中の１〜５％の勾
配の酢酸エチルを用いるシリカゲル（３０００ｍｌ）を
介する濾過に続いて、蒸発させることにより、銘記した
生成物と、ジアステレオマーのメチル化副生成物と、メ
チル化されなかった出発物質との混合物である白色固体
（４９０ｇ）が得られた。ジエチルエーテル：ヘキサン
からの再結晶により、（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３
−（（２Ｒ）−２−メチル−４，４，４−トリフルオロ
ブチリル）−５−フェニル−２−オキサゾリジノン（３
７０ｇ、６８％）が白色固体として得られ、ｍ．ｐ．６
８〜７０℃であった。高速液体クロマトグラフィー（ゾ
ルバクス（Ｚｏｒｂａｘ）シリカゲル、４．６ｍｍ×２
５ｃｍ、１：９の酢酸エチル：ヘキサン、ＦＲは１．５
ｍｌ／分、２５４ｎｍでのＵＶ検出器）による分析によ
って、この試料がほぼ９９％純粋であることが示された
（保持容量２．６）。この白色固体のジエチルエーテ
ル：ヘキサンからの２回目の再結晶により、（４Ｒ，５
Ｓ）−４−メチル−３−（（２Ｒ）−２−メチル−４，
４，４−トリフルオロブチリル）−５−フェニル−２−
オキサゾリジノン（３００ｇ、５５％）の分析用試料が
透明無色の針状結晶として得られ、ｍ．ｐ．７４．５〜
７５℃；部分的ＮＭＲ；（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）：０．８９（ｄ，３Ｈ，オキサゾリジノンの４−
ＣＨ３）、１．３３（ｄ，３Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３ ）Ｃ
Ｏ）、２．１０〜２．３１（ｍ，１Ｈ，ＣＦ３Ｃ
Ｈ２ ）、２．７４〜２．９７（ｍ，１Ｈ，ＣＦ３Ｃ
Ｈ２ ）、４．０３〜４．１７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＯ）、
４．７９（ｍ，１Ｈ，オキサゾリジノンの４−Ｈ）、
５．７１（ｄ，１Ｈ，オキサゾリジノンの５−Ｈ）、
７．２６〜７．４４（ｍ，５Ｈ，フェニル）であった。
（（２Ｒ）−２−メチル−４，４，４−トリフルオロブ
チリル）−５−フェニル−２−オキサゾリジノン ビス（トリメチルシリルアミド）ナトリウム（１．９モ
ル）の、−４０℃まで冷却されたテトラヒドロフラン
（１９００ｍｌ）中で撹拌した溶液に、（４Ｒ，５Ｓ）
−４−メチル−３−（４，４，４−トリフルオロブチリ
ル）−５−フェニル−２−オキサゾリジノン（５１７
ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（８００ｍｌ）中溶液を
不活性雰囲気下で加えた。その混合物を−４０℃で１／
２時間保持し、更に１／２時間にわたって−３５℃まで
加温した。この混合物に、ヨードメタン（１４２ｍｌ）
を約１５分間にわたって、その内部反応温度を−３５℃
〜３０℃で保持しながら加えた。混合物を−３０℃で更
に２時間撹拌し、そしてその冷反応混合物を、冷却した
塩化アンモニウム水溶液（水２リットル中７００ｇ）に
注加した。その混合物をジエチルエーテル（１リット
ル）で稀釈し、その層を分離した。有機層を洗浄した
（２５％ｗ／ｖ重硫酸ナトリウム水溶液、ブライン）。
水性部分を、１：１の塩化メチレン：ジエチルエーテル
でおよび塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を乾
燥させ（ＭｇＳＯ４）且つ蒸発させて粗生成物（５９５
ｇ）を赤帯色油として得た。ヘキサン中の１〜５％の勾
配の酢酸エチルを用いるシリカゲル（３０００ｍｌ）を
介する濾過に続いて、蒸発させることにより、銘記した
生成物と、ジアステレオマーのメチル化副生成物と、メ
チル化されなかった出発物質との混合物である白色固体
（４９０ｇ）が得られた。ジエチルエーテル：ヘキサン
からの再結晶により、（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３
−（（２Ｒ）−２−メチル−４，４，４−トリフルオロ
ブチリル）−５−フェニル−２−オキサゾリジノン（３
７０ｇ、６８％）が白色固体として得られ、ｍ．ｐ．６
８〜７０℃であった。高速液体クロマトグラフィー（ゾ
ルバクス（Ｚｏｒｂａｘ）シリカゲル、４．６ｍｍ×２
５ｃｍ、１：９の酢酸エチル：ヘキサン、ＦＲは１．５
ｍｌ／分、２５４ｎｍでのＵＶ検出器）による分析によ
って、この試料がほぼ９９％純粋であることが示された
（保持容量２．６）。この白色固体のジエチルエーテ
ル：ヘキサンからの２回目の再結晶により、（４Ｒ，５
Ｓ）−４−メチル−３−（（２Ｒ）−２−メチル−４，
４，４−トリフルオロブチリル）−５−フェニル−２−
オキサゾリジノン（３００ｇ、５５％）の分析用試料が
透明無色の針状結晶として得られ、ｍ．ｐ．７４．５〜
７５℃；部分的ＮＭＲ；（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）：０．８９（ｄ，３Ｈ，オキサゾリジノンの４−
ＣＨ３）、１．３３（ｄ，３Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３ ）Ｃ
Ｏ）、２．１０〜２．３１（ｍ，１Ｈ，ＣＦ３Ｃ
Ｈ２ ）、２．７４〜２．９７（ｍ，１Ｈ，ＣＦ３Ｃ
Ｈ２ ）、４．０３〜４．１７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＯ）、
４．７９（ｍ，１Ｈ，オキサゾリジノンの４−Ｈ）、
５．７１（ｄ，１Ｈ，オキサゾリジノンの５−Ｈ）、
７．２６〜７．４４（ｍ，５Ｈ，フェニル）であった。
【００８０】上記の高速液体クロマトグラフィー分析に
より、純度９９．９％が示され、Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３ＮＯ
３の分析計算値：Ｃ，５７．１４；Ｈ，５．１１；Ｎ，
４．４４％、実測値；Ｃ，５７．１７；Ｈ，５．１６；
Ｎ，４．５９％であった。
より、純度９９．９％が示され、Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３ＮＯ
３の分析計算値：Ｃ，５７．１４；Ｈ，５．１１；Ｎ，
４．４４％、実測値；Ｃ，５７．１７；Ｈ，５．１６；
Ｎ，４．５９％であった。
【００８１】ｅ． （Ｒ）−２−メチル−４，４，４−
トリフルオロブタン−１−オル 水素化アルミニウムリチウム（１０．２６ｇ）を、（４
Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３−（（２Ｒ）−２−メチル
−４，４，４−トリフルオロブチリル）−５−フェニル
−２−オキサゾリジノン（２８ｇ）の、乾燥ジエチルエ
ーテル（２００ｍｌ）中で撹拌した溶液に不活性雰囲気
下−２０℃で加え、次に、その混合物を０℃まで加温し
た。０℃で２時間後に、水（１０．２７ｍｌ）と、１０
％ｗ／ｖ水酸化ナトリウム（１０．２７ｍｌ）と、水
（３１ｍｌ）を加え、その混合物を２０分間撹拌した。
その塩を濾過し且つ蒸留したジエチルエーテルで洗浄し
た。ジエチルエーテル溶液を乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、
ペンタンで稀釈した。この結果、回収された（４Ｒ，５
Ｓ）−（＋）−４−メチル−５−フェニル−２−オキサ
ゾリジノンの沈殿が生じ、それを濾過によって単離し
た。濾液を蒸留によって濃縮することにより、いくつか
の留分が得られた。最初の（６０℃までの浴温度）留分
はペンタンおよびジエチルエーテルであり；第二組の留
分（浴温度６０℃〜１００℃）は１２ｇの油であり、Ｎ
ＭＲによると、（アルコール４．８ｇとして計算され
た）（Ｒ）−２−メチル−４，４，４−トリフルオロブ
タン−１−オルおよびジエチルエーテルの４０：６０混
合物であった。残りのタール状残留物（浴温度８５℃）
を真空下（１３，３３０Ｐａ）で加温することにより、
更に７．２ｇの（Ｒ）−２−メチル−４，４，４−トリ
フルオロブタン−１−オルが得られ（全収量１２．０
ｇ、９４％）、部分的ＮＭＲ；（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３−Ｄ２Ｏ振動）：１．０６（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３）、
１．４１（ｂｒ，ｔ，１Ｈ，ＯＨ）、１．８６〜２．０
７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）＋ＣＦ３ＣＨ２ １個）、
２．３１〜２．４２（ｍ，１Ｈ，ＣＦ３ＣＨ２ １個）、
３．４９（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２ ＯＨ１個）、３．５８
（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２ＯＨ１個）であった。
トリフルオロブタン−１−オル 水素化アルミニウムリチウム（１０．２６ｇ）を、（４
Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３−（（２Ｒ）−２−メチル
−４，４，４−トリフルオロブチリル）−５−フェニル
−２−オキサゾリジノン（２８ｇ）の、乾燥ジエチルエ
ーテル（２００ｍｌ）中で撹拌した溶液に不活性雰囲気
下−２０℃で加え、次に、その混合物を０℃まで加温し
た。０℃で２時間後に、水（１０．２７ｍｌ）と、１０
％ｗ／ｖ水酸化ナトリウム（１０．２７ｍｌ）と、水
（３１ｍｌ）を加え、その混合物を２０分間撹拌した。
その塩を濾過し且つ蒸留したジエチルエーテルで洗浄し
た。ジエチルエーテル溶液を乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、
ペンタンで稀釈した。この結果、回収された（４Ｒ，５
Ｓ）−（＋）−４−メチル−５−フェニル−２−オキサ
ゾリジノンの沈殿が生じ、それを濾過によって単離し
た。濾液を蒸留によって濃縮することにより、いくつか
の留分が得られた。最初の（６０℃までの浴温度）留分
はペンタンおよびジエチルエーテルであり；第二組の留
分（浴温度６０℃〜１００℃）は１２ｇの油であり、Ｎ
ＭＲによると、（アルコール４．８ｇとして計算され
た）（Ｒ）−２−メチル−４，４，４−トリフルオロブ
タン−１−オルおよびジエチルエーテルの４０：６０混
合物であった。残りのタール状残留物（浴温度８５℃）
を真空下（１３，３３０Ｐａ）で加温することにより、
更に７．２ｇの（Ｒ）−２−メチル−４，４，４−トリ
フルオロブタン−１−オルが得られ（全収量１２．０
ｇ、９４％）、部分的ＮＭＲ；（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３−Ｄ２Ｏ振動）：１．０６（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３）、
１．４１（ｂｒ，ｔ，１Ｈ，ＯＨ）、１．８６〜２．０
７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）＋ＣＦ３ＣＨ２ １個）、
２．３１〜２．４２（ｍ，１Ｈ，ＣＦ３ＣＨ２ １個）、
３．４９（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２ ＯＨ１個）、３．５８
（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２ＯＨ１個）であった。
【００８２】ｆ． （Ｒ）−２−（２−メチル−４，
４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−イソインドール
−１，３（２Ｈ）−ジオン アゾジカルボン酸ジエチル（１５．４ｍｌ）を、（Ｒ）
−２−メチル−４，４，４−トリフルオロブタン−１−
オル（約１２．０ｇ）と、フタルイミド（１３．４ｇ）
と、トリフェニルホスフィン（２３．７ｇ）とのジエチ
ルエーテル（約６．５ｇ、前記を参照されたい）および
乾燥テトラヒドロフラン（１１０ｍｌ）中、０℃で撹拌
されたスラリーに加え、室温まで一晩中加温し、そして
更に８時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、塩化メチ
レンをその残留物に加え、そしてスラリーを濾過した。
濾液を、１：１の塩化メチレン：ヘキサンで溶離するフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）
−２−（２−メチル−４，４，４−トリフルオロブチ
ル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
（１７．１ｇ、７５％）を白色固体として生じ、ｍ．
ｐ．４５〜４７℃；部分的ＮＭＲ；（４００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ３）：１．０８（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．９４
〜２．０７（ｍ，１Ｈ，ＣＦ３ＣＨ２ ）、２．１４〜
２．３１（ｍ，１Ｈ，ＣＦ３ＣＨ２ ）、２．３６〜２．
５０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ３）、３．５８（ｄｄ，１
Ｈ，ＣＨ２Ｎ）、３．６４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２Ｎ）で
あった。
４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−イソインドール
−１，３（２Ｈ）−ジオン アゾジカルボン酸ジエチル（１５．４ｍｌ）を、（Ｒ）
−２−メチル−４，４，４−トリフルオロブタン−１−
オル（約１２．０ｇ）と、フタルイミド（１３．４ｇ）
と、トリフェニルホスフィン（２３．７ｇ）とのジエチ
ルエーテル（約６．５ｇ、前記を参照されたい）および
乾燥テトラヒドロフラン（１１０ｍｌ）中、０℃で撹拌
されたスラリーに加え、室温まで一晩中加温し、そして
更に８時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、塩化メチ
レンをその残留物に加え、そしてスラリーを濾過した。
濾液を、１：１の塩化メチレン：ヘキサンで溶離するフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）
−２−（２−メチル−４，４，４−トリフルオロブチ
ル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
（１７．１ｇ、７５％）を白色固体として生じ、ｍ．
ｐ．４５〜４７℃；部分的ＮＭＲ；（４００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ３）：１．０８（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．９４
〜２．０７（ｍ，１Ｈ，ＣＦ３ＣＨ２ ）、２．１４〜
２．３１（ｍ，１Ｈ，ＣＦ３ＣＨ２ ）、２．３６〜２．
５０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ３）、３．５８（ｄｄ，１
Ｈ，ＣＨ２Ｎ）、３．６４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２Ｎ）で
あった。
【００８３】ｇ． （Ｒ）−２−メチル−４，４，４−
トリフルオロブチルアミン塩酸塩 ヒドラジン一水和物（３．１ｍｌ）を、（Ｒ）−２−
（２−メチル−４，４，４−トリフルオロブチル）−１
Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１７．
１ｇ）の無水エタノール（８５ｍｌ）中で撹拌された溶
液に加え、加熱して還流させた。３時間還流した後、そ
の溶液を冷却し；エタノール（４０ｍｌ）を加え；そし
て濃塩酸を加えることによってその溶液をｐＨ１まで酸
性にし、そして濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を昇
華（６．６Ｐａで浴温度１７０℃）によって精製して、
（Ｒ）−２−メチル−４，４，４−トリフルオロブチル
アミン塩酸塩を白色固体として生じ（９．８９ｇ、８８
％）、ｍ．ｐ．１８７〜１９１℃；部分的ＮＭＲ；（３
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６−Ｄ２Ｏ振動）：１．０５
（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．０６〜２．３６（ｍ，２
Ｈ，ＣＦ３ＣＨ２ ）、２．３６〜２．５４（ｍ，１Ｈ，
ＣＨＣＨ３）、２．７３（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２Ｎ）、
２．８７（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２Ｎ）、８．２０（ｂｒ
ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）であった。
トリフルオロブチルアミン塩酸塩 ヒドラジン一水和物（３．１ｍｌ）を、（Ｒ）−２−
（２−メチル−４，４，４−トリフルオロブチル）−１
Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１７．
１ｇ）の無水エタノール（８５ｍｌ）中で撹拌された溶
液に加え、加熱して還流させた。３時間還流した後、そ
の溶液を冷却し；エタノール（４０ｍｌ）を加え；そし
て濃塩酸を加えることによってその溶液をｐＨ１まで酸
性にし、そして濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を昇
華（６．６Ｐａで浴温度１７０℃）によって精製して、
（Ｒ）−２−メチル−４，４，４−トリフルオロブチル
アミン塩酸塩を白色固体として生じ（９．８９ｇ、８８
％）、ｍ．ｐ．１８７〜１９１℃；部分的ＮＭＲ；（３
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６−Ｄ２Ｏ振動）：１．０５
（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．０６〜２．３６（ｍ，２
Ｈ，ＣＦ３ＣＨ２ ）、２．３６〜２．５４（ｍ，１Ｈ，
ＣＨＣＨ３）、２．７３（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２Ｎ）、
２．８７（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２Ｎ）、８．２０（ｂｒ
ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）であった。
【００８４】
【実施例６】実施例１（ｂ）の生成物（２６．０ｇ、１
００ミリモル）および４−ブロモメチル−３−メトキシ
安息香酸メチル（２６．７ｇ、１０３ミリモル）のアセ
トニトリル（６６ｍｌ）中溶液を加熱して３．３時間還
流させ、その溶媒を減圧下で除去し、そして得られる暗
褐色ガムを窒素下で１８時間貯蔵した。残留物を酢酸
（２８４ｍｌ）に溶解させ、鉄粉末（１６．６ｇ、３０
０ミリモル）を加えた。その混合物を１００℃で２．５
時間加熱し、室温まで冷却し、その温度で０．５時間保
持し、濾過し、そして残留物を酢酸（２×２０ｍｌ）で
洗浄した。合わせた濾液に水（２４０ｍｌ）を２０分間
にわたって加え、その混合物を室温で６６時間放置し
た。凝固した残留物を微粉砕し且つ濾過した。残留物を
メタノールから再結晶させて、４−（５−メトキシカル
ボニルインドール−３−イルメチル）３−メトキシ安息
香酸メチル１８．６ｇを白色固体として得た。
００ミリモル）および４−ブロモメチル−３−メトキシ
安息香酸メチル（２６．７ｇ、１０３ミリモル）のアセ
トニトリル（６６ｍｌ）中溶液を加熱して３．３時間還
流させ、その溶媒を減圧下で除去し、そして得られる暗
褐色ガムを窒素下で１８時間貯蔵した。残留物を酢酸
（２８４ｍｌ）に溶解させ、鉄粉末（１６．６ｇ、３０
０ミリモル）を加えた。その混合物を１００℃で２．５
時間加熱し、室温まで冷却し、その温度で０．５時間保
持し、濾過し、そして残留物を酢酸（２×２０ｍｌ）で
洗浄した。合わせた濾液に水（２４０ｍｌ）を２０分間
にわたって加え、その混合物を室温で６６時間放置し
た。凝固した残留物を微粉砕し且つ濾過した。残留物を
メタノールから再結晶させて、４−（５−メトキシカル
ボニルインドール−３−イルメチル）３−メトキシ安息
香酸メチル１８．６ｇを白色固体として得た。
【００８５】
【００８６】
【００８７】
【００８８】
【００８９】
【００９０】
【００９１】
【００９２】
フロントページの続き (72)発明者 スティーブン・アラン・ブルック イギリス国チェシャー，マックレスフィ ールド，ウエストバリー・ドライブ 28 (72)発明者 ピーター・ジョン・ハリソン イギリス国エスケイ10・３エヌワイ，チ ェシャー，マックレスフィールド，セカ ント・オーステル・アベニュー143 (56)参考文献 Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（1977）, （12），ｐ．848−９ Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅ ｍ．，（1988），25（１），ｐ．１−８ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/08 C07D 209/10 C07D 209/18 C07D 209/24 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】 （ａ）Ｎ−（２−ニトロスチリル）エナ
ミンとアルキル化剤とを反応させてイミン塩を与え； （ｂ）場合により、そのイミン塩と水とを反応させて
（２−ニトロフェニル）アセトアルデヒドを与え；そし
て （ｃ）（ａ）工程で得られたイミン塩または（ｂ）工程
で得られた（２−ニトロフェニル）アセトアルデヒド
と、ニトロ基を選択的に還元することができる還元剤と
を反応させて所望の３−アルキル化インドールを与える
こと； から成る、３−アルキル化インドールの製造方法。 - 【請求項２】 イミン塩を水と反応させて（２−ニトロ
フェニル）アセトアルデヒドを与える請求項１に記載の
方法。 - 【請求項３】 Ｎ−（２−ニトロスチリル）エナミンが
２−ニトロ−β−（ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ）ス
チレン、２−ニトロ−β−（１−ピロリジニル）スチレ
ン、２−ニトロ−β−（１−ピペリジニル）スチレンま
たは２−ニトロ−β−（４−モルホリニル）スチレンで
ある請求項１または請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】 Ｎ−（２−ニトロスチリル）エナミンが
式ＩＶ（下記に示した式）を有する化合物であり、アル
キル化剤が式Ｖ（下記に示した式）を有する化合物であ
り、式中、Ｒがそれぞれ独立して、（１〜４Ｃ）アルキ
ル基を表わすかまたは一緒に、４員若しくは５員のアル
キレン鎖若しくはヘテロアルキレン鎖を表わし、Ｘは脱
離原子または脱離基であり、ＴはＣＯＯＲhであり、Ｕ
はＣＯＯＲjであり、そしてＲhおよびＲjはそれぞれ独
立して、好都合に除去される酸保護基である請求項１〜
３のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項５】 還元剤が、酸存在下の鉄；塩化第一ス
ズ；三塩化チタン；亜二チオン酸ナトリウム；ラニーニ
ッケル含有ヒドラジン；または遷移金属水素化触媒存在
下の水素である請求項１〜４のいずれか１項に記載の方
法。 - 【請求項６】 還元剤が酢酸存在下の鉄である請求項５
に記載の方法。 - 【請求項７】 アルキル化を０〜１２０℃の範囲の温度
で行い且つ還元を０〜１２０℃の範囲の温度で行う請求
項１〜６のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項８】 イミン塩を０〜１００℃の範囲の温度で
水と反応させる請求項１〜７のいずれか１項に記載の方
法。 - 【請求項９】 式ＶＩＩＩ（下記に示した式）［式中、
ＴはＣＯＯＲhであり、ＵはＣＯＯＲjであり、そしてＲ
hおよびＲjはそれぞれ独立して、フェニル、ベンジルお
よび（１〜６Ｃ）アルキル並びに、場合によりアセトキ
シ置換基、（１〜４Ｃ）アルコキシ置換基または（１〜
４Ｃ）アルキルチオ置換基を有するこれらの基から選択
される酸保護基である］を有する（２−ニトロフェニ
ル）アセトアルデヒド。 - 【請求項１０】 （ａ）式Ｖを有する化合物と式ＩＶを
有する化合物（式中、Ｒはそれぞれ独立して、（１〜４
Ｃ）アルキル基を表わすかまたは一緒に、４員若しくは
５員のアルキレン鎖若しくはヘテロアルキレン鎖を表わ
し、Ｘは脱離原子または脱離基であり、ＴはＣＯＯＲh
であり、ＵはＣＯＯＲjであり、そしてＲhおよびＲjは
それぞれ独立して酸保護基を表す）とを反応させてイミ
ン塩を与え； （ｂ）そのイミン塩と水とを反応させて式ＶＩＩＩを有
する（２−ニトロフェニル）アセトアルデヒドを与え； （ｃ）式ＶＩＩＩを有する（２−ニトロフェニル）アセ
トアルデヒドと、ニトロ基を選択的に還元することがで
きる還元剤とを反応させて式ＶＩを有する化合物を与
え； （ｄ）式ＶＩを有する化合物をメチル化して式ＶＩＩを
有する化合物を与え； （ｅ）保護基Ｒhを除去し、得られるカルボン酸または
その反応性誘導体と２−メチルベンゼンスルホンアミド
またはその塩とを反応させることによって基Ｔを２−メ
チルベンゼンスルホンアミドカルボニル基に変換し；そ
して （ｆ）保護基Ｒjを除去し、得られるカルボン酸または
その反応性誘導体と２−メチル−４，４，４−トリフル
オロブチルアミンまたはその酸付加塩とを反応させるこ
とによって基Ｕを２−メチル−４，４，４−トリフルオ
ロブチルアミノカルボニル基に変換すること； から成る、４−［５−（Ｎ−［４，４，４−トリフルオ
ロ−２−メチルブチル］−カルバモイル）−１−メチル
インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ
−トリルスルホニルベンズアミドの製造方法。 【化１】 【化２】
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