PT99683B - Processo para a preparacao de derivados de indoles 3-alquilados - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 99 683

REQUERENTE: IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC, britânica, com sede em Imperial Chemical House, Millbank, London SW1P 3JF, Inglaterra

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ÍNDOLES 3-ALQUILADOS

INVENTORES: Roberts Toms Jacobs, Gerard Francis Costello, Stephen Alan Brook e Peter John Harrison

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Grã-Bretanha, 5 de Dezembro de 1990, sob o NQ. 9026427.6.

INPI. MOD. 113 RF 16732

Descrição referente a patente de invenção de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC, britânica, industrial e comercial, com sede em Imperial House, Millbank, London SíJlP 3JP, Inglaterra, (inventores: Roberts Toas Jacobs, residente nos Estados Unidos da América, Gerard Francis Costello, Stephen Alan Brook e Peter John Harrison, residentes na Inglaterra), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DS ÍNDOLES 3-ALQUILADOS

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a um novo processo para a preparaçao de determinados indóis 3—substituídos e a determinados intermediários que sao úteis neste processo.

Os indóis 3—substituídos sao úteis como intermediários químicos, por exemplo, na preparação de produtos farmacêuticos* Os exemplos de tais produtos farmacêuticos incluem compostos descritos nos Pedidos de Patente. Europeus n^as de publicação EP-A2-O199543 e EP-A2-022G066* Outros produtos farmacêuticos incluem os produtos com base em indóis 3-substituídos triptofano, serotonina e nelatonina»

Ê conhecido que os indóis podem «4a» ser alquilados na posição 3, por exemplo, por reacçao com um halogeneto de alquilo* Contudo, a reacçao processa-se muitas vezes com alguma dificuldade e pode ser acompanhada pela alquilação an posição 1 e/ou 2»

A Patente Norte Amerciana n²

3976639 descreve um processo para a preparação de indóis 3-nao substituídos que inclui a reacção de uma N-(2-nitrostiril)

enamina com um agente redutor susceptxvel de reduzir selectivamente o grupo nitro. Ê de notar da coluna 6, linhas 49 a 52 que os indóis 3-não substituídos se podem utilizar como intermediários na preparação de triptofano e serotonxna, os quais são indóis 3-substituídos,

A presente invenção proporciona um processo para a preparaçao de um xndol 3-alquxlado, que consiste em:

a) reacção de uma ÍI-(2nitrostirxl) enamina com um agente alquilante para proporcionar um sal imina;

b) reacção facultativa do sal imina com água para proporcionar um (2-nitrofenxl)-acetaldexdo_í e

c) reacção do sal imina ou de (2-nitrofenxl) acetaldexdo com um agente redutor susceptxvel de reduzir selectivaraente o grupo nitro para proporcionar o indol 3-alquilado desejado.

Verxfxcou-se que o processo de acordo com esta invenção proporciona indóis 3-alquilados con um rendimento melhorado sem a contaminação por indóis 1 e/ou

2-alquxlados.

No processo faz-se reagir o sal imina, de preferência, com a ãgua para proporcionar um (2-nitrofenxl)acetaldeído, 0 aldeído ê ura intermediário estável ao contrário do sal imina e assim pode ser facilmente manuseado numa escala de fabrico.

A lí-(2-nitrostiríl)-enamina utilizada no processo de acordo com esta invenção é uma amina terciária possuindo um grupo (2-nitrostirxlo) como um dos substituintes do átomo de azoto do grupo amino terciário. Assim é um 2-nitro-/5-(aminG-di-substituído)estxreno. Os dois substituintes remanescentes do átomo de azoto são de preferência, grupos alquilo, por exemplo, grupos alquilo(C^-C^) tais como metilo ou etilo, ou as duas extremidades de uma cadeia alquileno ou heteroalquileno de 4 ou 5 elementos formando assim ura anel de 5 a 6 elementos tal como um anel pirrolidina, pipe2 ridina ou morfolina, Assim, a U-(2-nitrostiril) enamina pode ser, por exemplo, um 2-nitro-/B-(dí~alquíl(Cj-C₄)-amino)estireno tal como 2~nitrO“/3-(dimetiIamino)-estireno ou 2-nitro-/^-(dietilaaino)estireno, ou 2-nitro- ^-(pirrolidinil)estireno, 2-nitro-A(l-piperidinil)estíreno ou 2-nitro->5-C4-i3orfolinil5es>tireno»· grupo (2-nitroestirilo) na lí~(2-nitrostiril)-emnamina pode suportar um ou vários substituintes no anel benzeno desde que nenhum destes substituídos interfira com qualquer um dos passos no processo de acordo com esta invenção. Assim, por exemplo, o grupo 2-nitrostirilo pode ser substituído no anel benzeno por um vários substxtuintes seleccionados de halogéneo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, cieloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, aralquiloxi, alcoxicarbonilo, earboxi, aralquiloxicarbonilo, acilo, aciloxi, nitro, acilamino, cieloalcoxiearbonilamino, aralquilamino, ciano, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo e carbamóilo.

Excepto se indicado de outro modo, quando ê feita referência nesta memória a um átomo de halogéneo como tal ou num grupo tal como um grupo haloalquilo ou haloal— coxi este pode ser, por exemplo, um átomo de fluor, cloro ou bromo»

Um grupo alquilo, tal como ou num grupo, por exemplo, um grupo alcoxi, haloalcoxi, ou alcoxicarbonilo pode possuir, por exemplo, entre 1 e 10 átomos de carbono, por exemplo, entre 1 e 6 átomos tais como metilo, etilo, propilo, butilo, 2-metilbutilo e pentilo.

Um grupo arilo pode ser, por exemplo, um grupo fenilo»

Um grupo cieloalquilo ou cicloal* quileno pode possuir, por exemplo, entre 3 e 6 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ou ciclopentilo»

Um grupo acilo pode ser, por exem3 pio, um grupo alcanoilo tal coao acetilo.

Um grupo heteroarilo pode ser, por exemplo, um anel heterocíclico aromático de 5 a 6 elementos contendo um ou vários átomos de azoto» oxigénio ou enxofre» por exemplo, piridxlo» piriraxdilo» ioadazolilo» tetrazolilo, piridilo» tiofenilo ou furilo.

Um grupo arai quilo pode ser, por exemplo, um grupo benzilo.

Um grupo alquenilo ou alquinilo pode possuir, por exemplo, entre 2 e 10 átomos de carbono, por exemplo, entre 2 e δ átomos de carbono tais como etenxlo, propenxlo ou propxnilo.

Um grupo carbamoilo pode ser, por exemplo» um grupo aminocarbonxlo, um grupo alquilarainocarbonilo ou um grupo dialquilaainocarbonilo cujos grupos alquilo podem suportar um ou vários substituintes halogéneo, tais como fluor, por exemplo, como era 2-raetiI-4,4»4-trifluorobutxlamino-carbonilo.

agente alquilante utilizado no processo de acordo com esta invenção pode ser qualquer composto orgânico possuindo um átomo de carbono saturado ligado a um átomo ou grupo removível. Be preferência é um halogeneto, por xemplo, um brometo ou ura iodeto» ou um éster hxdrocarbxlsulfoniloxi facutativamente substituído, por exemplo, um éster p-tolueno-sulfoniloxi, p-bromofenil-sulfoniloxi» raetano-sulfoniloxi ou trifluoronetano-sulfoniloxi. liais perferívelmente ê um halogeneto, 0 radical orgânico do agente alquilante pode ser, por exemplo, um grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquxlo ou cxcloalquenilo opeionalraente substituído.

Um grupo alquilo» alquenilo» alquinilo, cicloalquxlo ou cxcloalquenilo facultativamente substituído pode suportar um ou vários substituintes desde que nenhum destes substituintes interfira cora qualquer um dos passos no processo de acordo com esta invenção. Por exemplo pode ser substituído por um ou vários substituintes selecionados de um átomo de halogéneo, un grupo alquilo, um grupo cicloal— quilo, um grupo alcoxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo alcanoilo, un grupo alcanoílamíno, un grupo aralquilamina, un grupo carbamoílo, ou un grupo fenilo que pode suportar un ou vários substituintes seleccionados de un átomo de halogéneo, um grupo alquilo, um grupo alcoxi, um grupo alcoxi carbonilo, um grupo N-aril-sulfonilaminocarbonilo, un grupo carboxi, um grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo alcanoílamíno ou um grupo aralquilamino.

No Pedido de Patente Britânico n² 89279814, publicado en 11 de Desenbro de 1989, é descrito o composto 4- [5-(N-4,4»4-tri£luoro~2-raetilbutilJcarbamoíl)-l-metilindo-3-ilmetilJ— 3-metoxi-íí-o-tolil-sulfonílbensamida. Este composto possui a fórmula I (fórmula apresentada adiante). Verificou—se que este composto antagoniza a acção de na vários dos netabolitos de ácido araquidónico conhecidos como leueotrienos,

S assim útil quando se pretende tal antagonismo» Pode ser importante no tratamento de doenças nas quais estão implicados leucotrienos, por exemplo, no tratamento de doenças alérgicas ou inflamatórias ou de estados de choque endotóxico ou traumático.

composto de fórmula I está de preferência na forma (R) essencialmente pura·

G composto de fórmula 1 pode preparar-se por acilaçao de 2-metil—4,4,4—trifluorohutilamina de fórmula ΣΙ (fórmula apresentada adiante) ou de um seu sal de adição de ácido tal como cloridrato com um ácido carboxílico de fórmula III em que U representa carboxi ou um seu derivado reactivo. A acilaçao efectua-se, convenientemente, na presença do agente desidratante, tal como cloridrato de l-(3-dinetiIami— nopropil)-3-etil-carbodiimida, facultativamente em conjunto com uma base orgânica, por exemplo, 4-dimetilaminopiridina» composto de formula III pode preparar-se a partir de um composto de fórmula VI (fórmula

- 5 h apresentada adiante) na qual 7 representa COOR , U representa COOR³, e ?? e pJ representam, individual e independestemente, um grupo de protecção de ácido convenientemente reduzido, por exemplo, fenilo, benzilo, on alquilo(Gj-G^) suportando facultativanente um substituinte acetoxi, alcoxi(C^-G^) ou alquil-(C₁-G^)-tio.

As significações particulares para R e S³ são, por exemplo, metilo, etilo, propilo, t-butilo, acetoximetilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, metiltiometilo, fenilo ou benzilo.

Assim o composto de fórmula VI pode converter-se nus composto correspondente de fórmula VII (fórmula apresentada adiante) por reacçao com um agente de metilação convencional, por exemplo, iodeto ou dimetilsulfato de metilo.

composto de fórmula VII pode depois converter-se noutro composto de fórmula VII em T representa um grupo carbóxi por conversão selectiva do grupo COOR , por exemplo, por tratamento com um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio e água* composto de fórmula VII em que T representa um grupo carboxi pode depois converter-se num composto de fórmula VII em que 7 representa C0C1 por reacção coo um agente de cloração, por exemplo, cloreto de tionílo.

ô composto de fórmula VII em que T representa C0G1 pode depois reagir com 2-metilben2eno-sulfonamida para proporcionar um coapsoto de fórmula III em que U representa COOR*^ ou um seu sal, composto de fórmula III em que U representa COOR³ pode depois converter-se num composto de fórmula III em que II representa um grupo carboxi por decomposição do grupo éster COOR³, por exemplo, por tratamento com hidróxido de sÓdio e água.

composto de fórmula II pode preparar—se na forma racemica ou na forma de um enantiómero

essencialmente pare» por exemplo, o enantiómero (R), composto de fórmula II na forma racómica pode preparar-se a partir de acido 2-metil-4»4,4-trifluorobutírico ou de um seu derivado reactivo tal como cloridrato, por reacção com amónia seguida da redução da amida resultante, por exemplo, utilizando hidreto de lítio e alumínio, composto de fórmula II na forma de um enantiómero (S) essencialmente puro pode preparar-se a partir do ãcido 4,4,4-trifluorobutírico como se segue.

acido 4,4,4-trifluorobutírico pode, eventualmente, converter-se no cloreto de 4,4,4-trifluo— robutírilo por tratamento com cloreto de oxalilo. 0 cloreto de 4,4,4-trifluorobutírilo pode depois converter-se na (4R,5S)-4-raetil—3-(4,4,4-tri£luorobutiril)—5-fenil-2-oxazolidinona por reacção com (4R,5S)-(4-)-4-metil-5-£enil-2-oxazolidinona na presença de butil-lítio, 0 produto desta reacção pode depois ser metilado por tratamento com bis(trimetilsililamida) de sódio seguido de iodeto áe metilo para proporcionar (4R,5S)-4-metil—3-((2R)—2—metiX-4,4,4-trifluoributiril)-5-£enil—2— -oxazolidinona. Pode depois tratar-se este produto com hidreto de lítio alumínio para proporcionar (R)—2-metil-4,4,4-trifluorobutan-l-ol, 0 tratamento deste álcool com ftalimida na presença de trifenilfosfina e azodicarboxilato de dietilo proporciona (R)-2—(2-metil—4,4,4—trifluorobutil)—IH-isoindol—1,3(2H)— -áiona* 0 tratamento deste produto com hidrazina raono-hidratada seguida de ãcido clorídrico proporciona o (R)-2-metil-4,4,4-trifluorobutilaraina desejada como o sal cloridrato.

Gomo apresentado anteriormente, o composto de fórmula I possui propriedades antagonistas de leucotrieno» Assim» antagoniza pelo menos uma das acçoes de um ou vários metabolitos de ácido araquidónico conhecidos como leucotrienos, por exemplo, C^, e/ou que são conhecidos por serem espasmogenos poderosos (particularmente no pulmão) aumentarem a permíabilidade vascular e estarem implíca- 7 -

dos nos patogénese âe asma e inflamação, assim como de choque endotóxido e choque traumático. 0 composto de formule I e assim util no tratamento de doenças em que estão implicados leucotrienos e em que se deseja o antagonismo da sua acção. Tais doenças incluem, por exemplo, perturbações pulmonares alérgicas tais como a asma, febre dos fenos e renites alérgicas e determinadas doenças inflamatórias tais como bronquites e eczema ectópico e atópico, e psoriase assim como doenças cardiovasculares vasospãsticas e estados de choque endotÕxico e de choque traumático.

composto de fórmula I é um potente antagonista de leucotrienos e é util sempre que se deseja tal actividade. Por exemplo, o composto de fórmula I e importante como um padrão farmacológico para o desevolvimento e normalização de novos modelos de ensaios de doenças para utilização no desenvolvimento de novos agentes terapêuticos para o tratamento de doenças em que os leucotrienos estão implicados.

Quando utilizado no tratamento de uma ou várias das doenças anteriormente referidas, o composto de formula 1 é, geral, administrado como uma composição farmacêutica apropriada que inclui o composto de fórmula I como definido anteriormente em conjunto cora um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, sendo a composição adaptada para a via de administração particular escolhido. Tais composições podem obter-se utilizando procedimento, excipientes e ligantes convencionais e podem estar em formas de dosagem variadas. Por exemplo, podem estar na forma de pastilhas, cápsulas, soluções ou suspensões para administração oral, na forma de supositórios para administração rectal; na forma de soluções ou suspensões estéreis para administração por injecção ou infusão intravenosa ou intramuscular; na forma de aerossóis ou soluçoes ou suspensões nebulizaáoras para administração por inalação; e na forma de pós em conjunto com áiluentes sólidos farmaceuticamente aceitáveis tais como lactose para administração por insuflação. Se se pretende

una forma solida da um compsoto d© fórmula I pode ser preferível utilizar usa forna amorfa, forma amorfa que pode preparar-se por adição de um áeido aquoso,, por exemplo, áeido clorídrico a uma solução do sal de sódio do composto de fórmula I numa mistura álcool-água, por exemplo, mistura metanol-água, para precipitar o composto de fórmula I,

Para administração oral pode utilizar-se, convenientemente, uma pastilha ou cápsula contendo até um máximo de 250mg (normalmente entre 5 e IGOmg) do composto de fórmula I. Do mesmo modo, para injecçÔes ou infusões intravenosas ou intramusculares pode, convenientemente, utilizar-se uma solução ou suspensão estéril contendo até uma máximo de 102 p/p (e normalmente entre 0,05 e 52 p/p) do composto de fórmula I.

A dose do composto de fórmula I administrada varia necessariamente de acordo com os princípios bem conhecidos na especialidade tendo em conta a via de administração e a gravidade do estado e o tamanho e idade do paciente era tratamento.

Contudo, em geral, o composto de fórmula I administra-se a um animal de sangue quente, (tal como o homem) de tal forma que ele recebe uma dose na gama de, por exemplo, 0,01 a 25rog/kg (e normalmente entre 0,1 e 5mg/kg),

As propriedades antagonistas de leucotrieno do composto de fórmula 1 podem demonstrar-se utilizando ensaios padrão, Assim, por exemplo, podem ser demonstradas in vitro utilizando a preparação normalizada de tira da traqueia de cabaias descrita por Krell (J» Fharmacol, Exp. Ther», 1979, 211, 436) e também descrita no Pedido de Patente Europeu publicação n^e 220Ô66 e na patente Norte Americana n^Q 4859692.

A selectivídade de acção dos compostos coroo antagonistas de leucotrieno quando opostas a depressores de musculos suaves nao específicos pode demonstrar—

—se efectuando o procedimento ía vitro anterior utilizando o espasaogeno não específico, cloreto de bário a una concentra- -3 çao de 1,5 x 10 M, de novo na presença de indometacina a 5 x 10“⁶’h

Alternativamente, as propriedades antagonisticas do composto de formula I podem demonstrar-se in vitro por un ensaio ligante reeeptor-ligando descrito por Aharony (Fed. Proc.. 1987, 46, 691).

En geral, o composto de formula I ensaiado demonstrou actividades estatisticamente significativa como antagonista de LTC^, e/ou LTE^ em um dos ensaios anteriores para uma concentração aproximada de 10~θΙ1 ou inferior» Por exemplo, determinou-se normalraente um valor de pKi de 9,4 para um composto de fórmula Σ essencialmente na forma de·enantiómero-(U).

A actividade como um antagonista de leucotrieno pode também ser demonstrada in vivo en animais de laboratório, por exemplo, nua ensaio de rotina de aerossol em cobaias descrito em Snyder, et al, (J, Pharnacol, Hcthods», 1988, 19, 219), Neste ensaio podem demonstrar-se as propriedades particularmente adequadas antagonistas de leaeotrieno do derivado carbamoílo de fórmula I, De acordo com este procedimento, pró-dosearam-se cobaias com o composto de ensaio como uma solução em poli-Cetileno glicol) (em geral 1 hora) antes de um aerosol de estímulo de leucotrienof LTD^ (partindo com 2ml de uma solução de 30 micrograna/litro) e registou-ss o efeito do composto de ensaio no tempo aedio de variação iniciada pelo lecotrieno na respiração (tal como um ataque de dispeneia) e comparou-se com cobaias nao doseadas de controlo, A protecção em percentagem conferida por um composto de ensaio calculou-se a partir do atraso no início do ataque de dispeneia em comparação com os animais de controlo. Determinou-se, tipicamente, um ED^q de 1,1/naol/kg para um composto de fórmula I essencialmente na forma de um enantíómero-(R) por administração oral sem qualquer indicação de efeitos secundários não desejados para doses várias vezes múltiplas da

dose ©ficas mínimas. A .título de comparação, sedia-se um SD_S0 oral de 19,2umol/kg paro, o composto do Exemplo 10 do Pedido de Patente Europeu publicação n² 229066.

Se acordo con um aspecto preferido esta invenção proporciona, assim, ns processo para a preparação de um indol 3-alquiladc de fórmula IV (fórmula apresentada adiante) em que U representa COOR·^ e T representa €00?Λ en h i que S e S^J representas, individual e independentemente, um grupo de protecção de ãcido convenientemente removido, por exemplo, fenilo, benzilo, ou alquiloíGj-C^) suportando facultativamente o substituinte acetoxi, alcoxi(C₁-C.) ou alquil- ¹ h i ~

-(Cj-C^)-tio» às significações particulares para S e sao, por exemplo, metilo, etilo, propilo, .t-butilo, acetoxi-metilo, netoximetilo, 2-metoxietilo, netiltionetilo, fenilo ou bensilo.

Os indóis 3-aiqailados de formula VI podem obter-se pelo processo de acordo com esta invenção seleccionando como a lí-(2-nitrostiril) enamina um composto de fórmula IV (fórmula apresentada adiante) era que 0 possui qualquer um dos significados dados anteriormente e cada R representa, independentemente, aa grupo alquilo(Cj—G^) ou on conjunto representa uma cadeia de alquileno ou heteroalquileno de 4 ou 5 elementos e como o agente alquilante um composto de fórmula V (fórmula apresentada adiante) em que T possui qualquer um dos significados dados anteriormente e X representa um ãtomo ou grupo removível.

Λ reacçao entre a N-(nitrostiril) enamina e o agente alquilante efectua-se, convenientemente, a uma temperatura compreendida entre 0 e 120^õ, de preferência, entre 15 de 20°C. Os solventes adequados para a reacção incluem nitrilos tais como acetonitrilo; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno; éteres tais como tetra-hidro— furano; hidrocarbonetos tais como tolueno; ésteres tais como acetato de etilo; e amidas tais como dimetilformamida ou dimetilformamida ou áisetilacetaaida.

produto da reacçao de alquilaçao á um sal imina. Este sal reage convenientemente com água direc- 11 -

tamente, se® isolamento. Δ reccçao efectua-se, convenientemente a usa temperatura compreendida entre 0 e 100°G, de preferência, entre 15 e 35°G,

Gs solventes adequados para a reaeção incluem os apresentados anteriormente para a reaeção de alquilaçao.

 reacçao do sal imina com água proporciona um (2-nxtrofenil) acetaldeído.

De acordo com um outro aspecto a presente invenção proporciona um (2-nitro£enil)-acetaldeído de fórmula VIII (fórmula apresenta adiante) em que U e T possuem os significados dados antexoraente, Os (2-nitro£eníl)acetaldeídos de fórmula VIII sao adequados como intermediários na preparaçao dos antagonistas de leucotrieno anteriormente referidos, 4-£(-(R-f4,4,4-triflaoro-2-metilbutiÍjcarbamoil)-l-nietil-indol-3-ilaetilJ-3-metoxi-N-o-tolisul£onilbensamida.

Converte-se o (2—nitro£enil)acetaldexdo no indol desejado por reaeção com um agente redutor susceptível de redução selectiva do grupo nitro; isto é, um reagente que reduz o grupo nitro mas não o grupo aldeído. Podem também reduzir-se outros substituintes no (2-nitrofenil) acetaldeído, por exemplo, grupos nitro.

Os agentes redutores adequados incluem, por exemplo, ferro na presença de um ácido por exemplo, um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico ou um ácido carboxílico tal como ácido acético ou ácido propanóico; cloreto estanhoso, tricloreto de titânio; ditionito de sódio; hidrazina com níquel Raney; e hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenação metal de transicção tal como paládio ou níquel Raney. Obtiveram-se, surpreendentemente, bons resultados utilizando ferro na presença de um ácido tal como ácido acético.

 redução efectua-se, convenientemente, a uma temperatura compreendida entre 0 e 120 C, de preferência, entre 15 e 1QQ°G. Os solventes adequados incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, benzeno e xile- 12 -

nos; éteres tais como tetra-hidrofuraao; alcoõis tal como etanol; água e ésteres tais como acetato de etilo»

Quando se utiliza ferro na presença de ácido acético pode utilizar-se convenientemente um excesso de ácido acético como solvente.

material de partida N-(2-nitrostirxl)-enamina pode preparar-se a partir de 2-nitrotolueno de acordo com o processo descrito na patente Norte Americana n² 3979410 ou Organic Synthesxs, Volume 63, 1985, páginas 214 a 225. Por exemplo, pode preparar—se por reacçao de um 2-nitrotolueno com dímetílfornamida-dimetil-acetal. A reaeção efectua-se, de preferência, na presença de pirrolidina, caso em que o produto N-(2~nitrostiril)-enamxna uma mistura de um (2-nxtrostirxl)-dxmetilamxoa e (2—nxtrostxril)pirrolxdxna.

Como referido anteriormente, o processo de acordo com a presente invenção e os novos intermediários de fórmula VIII são particularmente úteis na preparação do composto de fórmula I* De acordo com um outro aspecto esta invenção proporciona a utilização de um (2-nitrofenil)acetaldexdo de formula VIII na preparação de 4-[5-(M-[4,4,4-trifluoro-2-metilbutilJ-carbamoxl)-l-metIlindol-3-ilmetil]-3-metoxi-N-o-tolilsulfonil-benaamida»

Ssta invenção proporciona também um processo para a preparação de 4-[5-(N-[4,4,4~trxfluoro-2-metilbutil]carbamóil)-l-metilindol—3-il-metil]-3-netoxi-N-o-tolxl-sulfonílbenzamida que consiste em:

a) reaeção de um compsoto de fórmula V com um composto de fórmula IV, em que cada R representa, independentemente, um grupo alquilo(Cj-C^) ou em conjunto representa uma cadeia alquileno ou beteroalquileno de 4 a 5 elementos, X * <* h reprsenta um atomo ou grupo removível, T representa COOR , U representa COOR³ e e representam, individual e iadependentemente, um grupo de protecção de ácido convenieatemente removido para proporcionar um sal imina,

b) reacçao do sal imina com água para proporcionar

um (2-nitrofenil)acetaldeído de forna VIIX,

c) reacçao de um (2-nitrofenil)acetaldeído de formula VIII con um agente redutor susceptível de redução selectiva do grupo nitro para proporcionar un compsoto de fórmula VX,

d) metilação do composto de fórmula VI para proporcionar um composto de fórmula VXX,

e) conversão do grupo T num grupo 2-metilbeazeno* —sulfonamidocarbonilo por remoção do grupo de protecção R^a e reacção do ácido carboxílico resultante ou um seu derivado reactivo com 2-metilbenzeno-sslfonaaiáa ou um seu sal, e

f) conversão do grupo U num grupo 2-setil-4,4,4-trifluorobutilaminocarbonilo por remoção do grupo de protecção e reacção do ácido carboxílico resultante ou um seu derivado reactivo 2-metil-4,4,4-tri£luorebutilamíns ou um seu sal de adição de ácido,

Ê de notar que os passos e) e £) se podem efectuar na ordem apresentada ou pela ordem inversa O

Os seguintes exemplos nao linitan— tes ilustram a invenção,

Notas; Os dados de RMN estão na forma de valores delta, dados em parte por milhão relativos ao tetrametilsilano como padrão interno, ICiesel gel e uma marca registada de E Merck, Darmstadt, Alemanha, Os rendimentos são apenas para ilustração e nao devem ser considerados como o máximo antingível depois de desenvolvimento do processo convencional. Excepto se estabelecido de outro modo, os procedimentos efectuaram-se ã temperatura e pressão ambiente.

Exemplo í

Preparação de 4-(5-netoxicarbo-indol)-3-ílmetil)~

-3-netoxibenzoato de metilo

a) 3-metil-4—nitrobensoato de metilo

A uma suspensão agitada de ácido

3-aetil-4-aitrobenBÓico (lG0g; 0»55aoles) em metanol (400al) adicionou-se cloreto de tionilo (Sõg; 0,30nolec), durante un período de 1 hora (a temperatura da mistura de reacçao ausentou aproximadamente até uma temperatura compreendida entre 35 e 40°G). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante

1,5 horas e depois arrefeceu-se a 50 a 55°C e manteve-se a esta temperatura durante 30 minutos antes de se arrefecer a temperatura ambiente. Adicionou-se agua (100-.1) durante 30 minutos com arrefecimento para manter a temperatura entre 20 e 25 C, A filtração e lavagem do solido coa agua (2 x iOOml) e secagem a 40°G no vácuo proporcionou 103g (952) de 3-metil-4-nitrobenzoato de metilo como um solido amarelo; p.f. 83-83°C; RMH (250 MHz, GDGl^), 2.62 (s, 3H, ArCH^), 3.93 (s, 3Π. C0₂CH₃), 8.01 (a_s 33).

b) 5-Qetoxicarbogil-2-nítro-,6-(l-pirrolidinil)estireno e 5-mefoxicarbonil-2-aitro-y^ -(diaetilamino) estlreno

Aqueceu—se ao refluso durante aproximadamente 45 minutos uma mistura do produto do passo

a) (100g; 5,13 moles), H, -dimetilf orisaiaida-dinetil-acetal (1219g; 10, 26 moles) e pirrolidina (382g; 5,33 moles) ea

Η,Η-dimetilformamida (SOOOml) e manteve-se a um refluxo suave durante 2,5 horas. Depois de arrefecimento da mistura de reacção ã temperatura ambiente adícíoaou-se durante 20 minutos a 10 litros de gelo/ãgua. Agitou-se a pasta fluída resultante durante 30 minutos antes de se filtrar, e lavou-se o solido con água fria (3 x 1500ml), A secagem a 50°C por vácuo proporcionou 1208g (83,32) de uma mistura 82:18 de 5-metoxicarbonil-2-nitro- ft> -(l-pirrolidinim)estireno e 5-metoxícarbonil-2-nitro-$-(1-dimetilamino)estlreno como um solido vermelho escuro; p.f. 109-112^oC; SI-íK (250 Ϊ-Sz, CDCip, 1,97 (s, 9,82 x 4H), 2.95 (s_$ 0.18 x 6H, Π (GS₃)₂), 3.37 (s, 0.82 x 41), 3,93 (s, 3H, CO₂CH₃), 5.77 (d, 0,82 x 11), 5.78 (d, 0.18 x 1Π), 7,08 (d, 0,18 x 1Π), 7.39 (d, 082 x 1H), 7,49 (dd, 0.82 x 1Π), 7.53 (dd, 0,18 x 111), 7.82 (d, 13), 8.13 (m, 1H).

c) 2-(5-aetoxicarbonll-2-nltro)fenil-2-(2-aetoxí15 -

-4-sa®toxlsarbonil)bensllacetaldelítlo

Aqueceu-se ao refluxo durante 20 minutos o produto do passo b) (SÔOgj 2,95 moles) e 4-bromonetil-3-metoxibenzoato de metilo (770g? 2,97 moles) em acefonitrilo (2000ml) e manteve-se a esta temperatura durante 50 minutos» Adicionou-se depois mais bensoato (35g? 0,135 moles) e continuou~se o aquecimento durante um total de 4 horas. Depois de arrefecimento ã temperatura ambiente diluia-se a mistura com ãgua (2000nl) adicionada durante 5 minutos, período durante o qual precipitou um sólido castanho escuro. Agitou-se durante 30 minutos e filtrou-se, sendo o precipitado lavado com acetonitrilo (500ml) e secou-se a 45°C sob vacuo. Isto proporcionou 2-(5-metoxicarbonil)-2-nitro)fenil—2—(2-aetoxi-4-netoxicarbon.il )bensilacetaldeí do como um sólido castanho claro, 914,5g (77,32); p.f. 117-120°G; SMH (250 MSs, CDCip·. 3.11 (dd, 1Π), 3.50 (dd, IK), 3.32, 3.90, 3.97 (cada s, 33, OCa₃ mais 2 x CO₂CH₃), 4,65 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.46 (a, 23), 7.38 (d, 13), 7.93 (d, 13), 8.04 (dd, 13), 9,82 (s, 13).

d) 4 -5-metoxicarboailindol-3-ilmetil)— 3-metoxibenzoato de metilo

Aqueceu-se, cuidadosanente, ao refluxo uma suspensão agitada do produto do passo c) (600g; l,49moles) e ferro em pó (600g; 10,7 soles) ea ácido acético (2,2 1) e tolueno (3,8 1). Ocorreu uma reacção exotérmica a 95°C o que originou que a mistura atingiu o refluxo sem aquecimento externo. Aplicou-se depois calor conforme necessário para manter o refluxo durante um total de 2 horas. Permitiu-se que a mistura arrefecesse a temperatura ambiente e depois arrefeceu-se a 5°C durante 30 minutos antes da filtração e lavagem do sólido com tolueno (2 x 200ml), Lavaran-se os filtrados combinados e as lavagens com 152 de solução salina (3,8 1) e solução a 52 de bicarbonato de sódio (3,8 1) e evaporaram-se sob pressão reduzida. Recristalizou—se o sólido resultante a partir de metanol (2 1) para proporcionar 4~(5-metoxicarbonilindol—3—ílmetxl)—3—metoxibenzoato de metilo (420g,

79,92), p.f. 136-13S°c· Bffi!

(250 &&z.

GDC1,

3.90,

3.92 (cada -s, 3H, OCH₃ mais 2 x CO^CII^), 4.15 (s, 211, ÁrCH^r*} 6.98 (d, 1H), 7.12 (d, IS), 7.33 (d, 1H), 7.52 (s>, 2K). 7.89 (dd, 1H), 8.30 (br.s, 1H), 8.36 (d, 1H).

Exemplo comparativo

Preparaçao da 4-(5-bengíloxicarbonilindol-3-ilme_ tÍl)-3-metoxibenzoato de metilo por alquilação de indol-5-carboxilato de benzilo.

Aqueceu—se a 80 C durante 10 horas uma solução de indol-5-carboxilato de benzilo (86,8g), 4-nromometil—3-metoxibenzoato de metilo (89,5g) e iodeto de potássio (57,4g) em Ν,Ν-dimetílformaoiàa (900ml). Evaporou—se a mistura de reacção e fraccionou-se entre éter dietílico e água. Separou-se a camada orgânica e lavou-se coa água. Combinaram-se as lavagens aquosas e extrairam-se com éter dietílico. Secou-se o extracto orgânico combinado (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente» eluida sequencialmente com 0:1:1, 2:48:50, 4:46:50, 5:45:50, e

10;40;50 de acetato de etilo: hexano: cloreto de metilo para proporcionar 4-iodometil-3-metoxibenzoato de metilo (27,8g), indol-5-carboxilato de metilo recuperado (29,63), e o produto impuro como um sólido castanho (59,6g). 0 tratamento do indol-5-carboxilato de benzilo recuperado (29,õg) em N,N-dimetilfornamida (25oml) com 4-iodometil-3-metoxibenzoato de metilo (29,8g) a 80°C durante 12 horas seguido de evaporação proporcionou um resíduo escuro que se dissolveu em éter dietílico e se lavou com agua (3 x). Combinaram-se as lavagens aquosas e extraíram-se com éter dietílico. Secou-se o extracto orgânico combinado (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente eluída sequencialmente com 0:1:1; 2:48:50 e 10:40:50 de acetato de etilo: hexano:cloreto de metileno para proporcionar mais produto impuro como um sólido castanho (31,9§). Fez-se a suspensão do produto impuro combinado (82,5g) em éter dietílico 8400ml), aqueceu-se ao refluxo durante 30 minutos, aqueceu—se e filtrou-se para se obter

4—(5-benziloxi—carbonilindol—3—ilmetil)—3—metoxibenzoato de metilo como um sólido côr. de marfim (46,lg 31%) Eí-ílí parcial (25ο ΜΗζ, CDC1₃)s 3.S4 (s, 3Η, CG^Hg), 3.38 <s, 3H, OCHg),

4.14 (s, 23, CH₂)_t 5.35 (s, 211, OÇÊ^), 6.97 (d, 13, indol~S(2)), 3.15 (br, 13, EH), 8*37 (s, 13, indol-H(4))♦

Sste exemplo comparativo demonstra o baixo rendimento do produto 3-alquilado obtido por alquilaçao directa de nm indol em comparação com o obtido pelo processo de acordo com esta invenção.

Exemplo 2

Preparação de 3-bensilindol-5-carboxilato de metilo

a) 2-(5-raetoxicarbosil—2-nitro)fenil-2-benzilacetaldeíáo

Aqueceu-se, ao refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 5 horas, o produto do Exemplo lb) (5,42g; Immoles) e brometo de benzilo (2,39al; 20raaoles) em acetonitrilo (15ol). Adicionou-se água (2nl) e coneentrou-se depois a solução por vácuo. Passou-se o resíduo através de uma coluna de sílica (50g de ÍCiesel gel 60) com diclorometano (300ml) como eluente. A concentração por vácuo proporcionou o aldeído intermediário como um oleo escuro, 5,Sg; RMN (25o M3z, CDC13): 3.11 (dd, 1H), 3.57 (dd, 13), 3.97 (s, 3H, 0CH3), 4.56 (dd, 13), 7.03-7.40 (ra, 5Π, Ph), 7,95 (ra, 2H), 8.10 (dd, 13), 9.82 (s, 1H, CEO).

b) 3-metilindol—5-carboxilato de metilo

Aqueceu-se o produto do passo

a) (5,8g) em tolueno (40ol) e ácido acético (26,4nl) em põ (5,17g; 92,7 amoles) a 95°C sob uma atmosfera de azoto durante

3,5 horas. Depois de arrefecimento durante a noite removeu-se o solido por filtração e lavou-se com tolueno (2 x 20ml). Lavaram-se os filtrados combinados e as lavagens cora 15% de solução salina (40ml) o solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (40ral) e concentrou-se no vácuo. Passou-se o resíduo numa coluna de sílica (35g de Eieselgel 69) con dicloronetano (8100cl) como eluente e concentrou-se o eluido no vácuo. A cristalizaçao do resíduo a partir de tolueno (15nl) porporcionou 2,65g (50% do total és eaamiaa) de metil-3-benzilindol-5-carboxilato de metilo; Π·! (250 MHs, CDCL3)í 3.31 (s, 3Π, 0C33), 4.14 (s, 2S, x*rCH2Ar’), δ. 92 (d, 1H), 7.15-7.36 (n,

6H), 7.30 (dd, 1H), 8.25 (s,lg, 1H, NH), 8.32 (s, III); microanãlíse encontrado G, 76.8; I, 5.6; N, 5.1%: C17H15N02 necessários C, 77.0; H, 5.7; H, 5.3%

Exemplo 3

Preparaçao de 3-(3-Betílbafc-2-enil)indol-5-carboxilato de metilo

a) 2—(S-metoxicarbonil-2—nitro)fenil—2-(3-metil-but-2-enil)acetaldeído

Agítou-se o produto do exemplo 1b) (5,42g; 20mmoles) e l-bromo-3-metilbut-2-eno (2,33ml;

SOamoles) en acetonitrilo (15ol) durante a noite á temperatura ambiente e, em seguida, aqueceu-se a 5<Í°C durante 1 hora. Processou-se depois a solução como no Exemplo 2 para proporcionar 2-(5-metoxicarbonil-2-nitro)£enil-2-(3-metil-butl-2-enil)-

-acetaldeído	como	um	óleo	vermelho	escuro, 5,46;	SHU	(250
MHz,	GDC13)s	1.51	(s,	3H,	CCH3), 1	.63 (s, 3H, CCH3),	2.57
(m,	1H), 2.90	(s.	13,	3.97	(s, 33, 0GH3), 4.24 (m,	1H),	5.04
(m,	13, C=CII),	8.00	(m,	2B>,	8.11 (dd,	1H), 3.82 (s,	1H, CHO).

b) 3-(3-metilbut-2-enil)indol-5-carboxilato de metilo

Reduziu-se o produto do passo a) utilizando o processo descrito no exemplo 2b) para proporcionar on óleo amarelo que cristalizou por repouso. À recrista— lização de ciclo-hexano (20sl) proporcionou 3,14g (64,6% do total da enaraína) de 3-(3-metilbut-2-enil)-indol-5-carboxilato de metilo; p.f. S8-91°C; SI© (250 Iffis, CDC13): 1.78 (s, 6!1, G(CH)2), 3.43 (d, 20, ArCH2), 3.95 (s, 3H, 0CH3), 5.43 (m, 1H, C=CH), 7.00 (s, 13), 7.33 (d, 13), 7.90 (dd, 1H), 8.22 (s,lg, 1H, NH), 8.38 (s, 13); microanãlise encontrado: C,

74.1; H, 7.2; H, 5.8%. C15H17IÍ02 necessário: C, 74.0; 3, 7.0; íi, 5.8%.

Exemplo 4

Preparação de 3-nótoxlearbonllnetillndol-5-carbo~ xilato de metilo

a) 2-(5-QetoxicarboaAl-2-nitro)fônil-2-aefcoxi carbonilsetil-acetaláeído

Aqueceu-se a 65°C o produto do exemplo lb) (5,42g; 20 mmoles), bromoacetato de metilo (l,39ctl; 20ramoles) e iodeto de sodio (3,Qg? 2Ôsaoles) em acetonitrilo (15nl) sob uaa atmosfera de azoto durante 24 horas. Tratou-se a mistura arrefecida com água (3al), concentrou-se por vácuo e fraccionou-se entre água (50al) e acetato de etilo (SSOml). lavou-se a camada orgânica com solução aquosa a 102 de sulfito de sodio (50ml) e concentrou-se no vacuo. A cromatografia en sílica (200g de Kieselgel 60) eluída com 103mI de diclorometano proporcionou 2—(5-metoxicarbonil-2—nitro)fenil— -2-aetoxicarbonilmetil-acetaldeído coso uma goma vermelha 2,35g; RMN (250 MHz, CDClg); 2,80 (dd, IH), 3,30 (dd, 1Π), 3.65 <s, 3H, 0(¾}, 3.97 (s, 32, 0(¾), 4.70 (t, IH), 7.96 (d, IH), 8.06 (d, IH), 8.17 (dd, IH), 9.70 (s, IH, CHO).

b) S-netoxicarbcailmatilisdol-S-carboxilato de metilo

Reduziu-se o produto do passo a) de acordo com o método descrito no exemplo 2b) para proporcionar um solido escuro. A recristalização a partir de dlclorometanotolueno (15ml) proporcionou l,24g (25,62 do total da enaoina) de 3-metoxicarbonil-íaetílindol-5-carboxilato de metilo, p.f. 131-133°C; RMN (250 MHz, CBClg): 3.73 (s, 3I-I, OCH^),

3.81 (s, 2Π, ArCH₂), 3.95 (s, 3S, 0(¾), 7,20 (d, IH), 7.32 (d, IH), 7.90 (dd, IH), 8.37 (s₉ 11), 8.50 (s.lg, 1Π, NH); microanãlise encontrado: C, 63.0; H, 5.3; N, 5.62. C·^ Η_ιΛ necessário; C, 63.2; H, 5.3; N, 5.72»

Exemplo 5

Preparação de (R)-4-(,5-(N— L.4,4,4—trlfluoro-2-netilbutill-carbam5íl)~l-nefilindol-S-il-metilj-3-metoxi-N-o-tolilsulfoail-benzamída a) 4-(5-metoxicarbonil-l-netiliadol-3-ilaetil)~ -3-metoxibensoato de metilo

- 20 do Exemplo ld) l,42nmoles) em concentrado de

A solução agitada do produto {SO.ç; 142msoles) e iodeto de metilo (87,5ml; tefcra-hidrcfurano (333ml) adicionou-se licor hidróxido de sódio (40ml, 071moles), Depois de 7,5 horas adicionou-se agua (200ml), separou-se a camada orgânica e lavou-se com uma solução salina (150ml) e fínalmente agua (150ml), Depois de remoção de 300ml de destilado sob pressão reduzida precipitou um sólido que se recolheu por filtração e se lavou com hexano (50ml), A secagem do sólido de cèr beje a 40°G sob vacuo proporcionou 46,Og (91,32) de 4-(5-metoxicarbonil-l-aetilindol-3-ilaetil)-3-metoxibenzoato de metilo, p.f. 137-140°G; δΙ-!Η <250IHIs, DMSO-dõ): 3.91 (s,

3H, íí-GHg), 3.98 (s, 6H, 2 x C0₂CFi₃), 4.07 (s, 3H, 0CÍI₃), 4.22 (s, 2H, ArCHgAr»), 7.34 (m, 2H)_S 7.01 (m, 3ΙΪ), 7.90 (dd, IH), 8.33 (d, IH).

b) Ácido 4-(5-metoxicarbonil-l-aetilindol-3-ilmetil)-3-metoxibenzõico

A «ma solução do produto do passo a) (33,50g; 91,3 mmoles) em tetra-hiárofurano (335ml) e metanol (lGOml) adicionou-se agua (ó7ml) e hidróxido de lítio mono-hitíratado (4.025g; 95,SsHoles). Depois de se ter agitado a mistura de reacçao â temperatura ambiente durante 20 horas aqueceu-se ao refluxo e recolheu-se aproximadamente 250ml de destilado. Arrefeceu-se a solução residual ã temperatura ambiente, diluiu-se com ãgua (210ml) e tolueno (210ml) e, separou-se e extraíu-se a camada orgânica com água (40nl), Trataram-se, gota a gota, as camadas aquosas combinadas com ácido acético (4,lSnl; 73,0 mmoles) e agitaram-se durante 30 minutos aproximadamente antes de se recolher o precipitado por filtração. Depois de lavagem com agua (2 x Oral) e metanol (2 x 67ml) obtiveram-se 20,07g (84,12) do ácido 4-(5-setoxicarbonil-l~metilindol—3—ílmetil)~3—metoxibensóico como um sólido branco, p.f. 228--233°C; KMN (250 lEs, BI!SO-dõ): 3.77, 3.83,

3,93 (cada s, 3ΪΙ, 0CH._a mais IIGEL, mais GOgOS^, '3

ArCH₂Ar’), 7.17 (d, IH) (dd, 1K), 8,21 (d, IH).

4.08 (s, 2H,

7.23 (s, IH), 7.49 (m, 3B), 7.77

-3-ilmetil)™3~setoxibensoílo

Adlcionou-se, gota a gota, durante 5 minutos uma solução de cloreto de tionilo (2,42nl; SSmnoles) en diclorometano (lOml) a una suspensão do produto do passo b) (10,59; SOmmoles) em diclorometano (90sl) contendo Ν,Π-dimetilformamida (0,2al), agitada ao refluxo sob uma atmosfera de azoto. Depois de 2 horas, removeu-se c solvente da solução amarela resultante por destilação tendo-se recolhido aproxima— daaente 85e1 de destilado. A diluição do resíduo cosa éter nctil-t~butílico foi seguida de agitaçao 1 15°G durante 30 minutos antes da recolha do precipitado solido por filtraçao. Depois de lavagem con éter netil-t-butílico (2 x 20nl) obteve-se cloreto de 4«-(5-aetcxicarfeon:ll—1— metllInáol-S—ilmetil)3-netoxibensoilo coso ur,i solido esbranquiçado, 10,10g (90,62); .£» 147-149°C; RXl.N (250 Kliz, DllSO-dõ); 3.76, 3.92, 3.97 (cada mais 0G1L· mais CC^GKg), 4.16 (s, 2H, ArCE^Ar*),

07.?

j

NCH,

5.87 (s, 1H), 7.20 (d, 1H)_S 7.29 (è, 12), 7.54 (d, 1É0, 7.66 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), S.32 (d, IS).

d) 4-(5-aetoxicarbonil—l-netilindol-3-Ilmetil)—

-3-metoxi-N-(2-netilfznilsulfonil)-benzanide

Adicionou-se uma solução de 4— -(dimetilamino)piridina (8,17g; 65,9mooles) en dicloronetano (20ml), durante 15 minutos, a uma suspensão agitada do produto do passo c) (9,94g; 25,8nnoles) e 2-aefilbenseno-sulfonaiaida (6,8735 40,lmraole@) em diclorometano (30ml). Depois de 45 minutos aqueceu-se a solução ao refluxo s recolheram-se 20ml de destilado. Adicionou-se acstana (250nl) e recolhsram-se mais 80 ml de destilado. Permitiu—se que a mistura arrefecesse durante a noite e finalmente agitou-se a 15°G antes de se recolher o sólido por filtraçao. Sste foi depois lavado con metanol (3 x 38 al) para proporcionar 16,22g (96,4/5) de 4-(5-ne toxicar bonil-l-Eetíl“iadol-3-ila5etil)-3-metoxi-N-( 2—netil£enilsul£onil)bensar.iida como o seu sal de 4-(dinetilamino)piridina; p.f. 185-187^aG (com fusão parcial e resolidificacao a 138-140o_c). _m (2501-ÍHz, BMSO-âô): 2.53 (s, 3S, ârCHg),

3.13	(s,	6H, S(CSn)„>, 3.76, 3.83, 3.86 (cada s, 3S, o t	0C'L, a
*ϊ o	H€.h3	sais 4s.G2 (s, 2S9. ArCSgAr’), 6*92 (d.	2Π),
7.02	Cd,'	1E), 7.11-7.32 (s, 4E), 7.39-7.53 (a, 3B), 7.75	(dd,
1H),	·? / »06	(d, 1S>, 8.20 (m, 3H).

e) 4— (5—carbosi-l-metilindol—3—ílnetil.)-~ metoxi— -B-(2-setilf enilsulf oail)benzasrida

Agitou-se «na mistura do produto do passo d) (15g; 23,5mnoles), licor concentrado de hidróxido de sódio (o,75alí 119 mmoles), agua (S5al) e tetra-hidrofurano (ISml) durante 3 horas a 75°G e arrefeceu-se a solução homogénea a uma temperatura entre 50 e 55°G e manteve-se a esta temperatura durante a ccidifícacão e a extracça© subsequentes. Adicionou-se ácido clorídrico concentrado a um pli 7 a 0 e, em seguida, adicionou-se tetra-hidrofurano (46r?.l) e acetato de n-butilo (29ml) e ajustou-se ainda o pH a 1-2. Pernitiu—se que a mistura de reacção sedimentasse e separou-se a camada aquosa inferior. Lavou-se & casada orgânica com solução a 52 (2 x 20ral). Removeu-se o tetra-hidroftreno por destilação (aproximadamente 40 ml de destilado recolhido a uma temperatura de invólucro da 95°G) e arrsfeceu-se a mistura residual s uma temperatura entre 15 e 20°G* Recolheu-se o produto por filtração, lavou-se con acetato de butilo (15nl) e secou-se a 50°C» A produção de 4-(5-carboxi-l-metilindol-3-ilnetil)-3-metcxi-N-(2-motilfenilsulfoail)-hensamida foi de ll,08g (942); p.f. 264-267°C; B1N (25o ãSz, BíSO-dõ); 2.63 (s, 3Π, ArGH₃), 3.78 (s, 3H, BCSg), 3.95 (s, 3S; OCS₃>, 4.03 (s, 2H, ArGã₂Ar^?), 7.18 (d, 13), 7.22 (s, 13), 7.30-7.65 (π, 6Π),

7.79 (d, 1Π), 8.06 (d, ΙΠ), 8.20 (s, IS).

f) (R)-4-[5-(H-[4,4,4-trífluoro-2-metilbutiljcarbanoíl)-l-metilindol“3~ilnetill-3-metoxi-U~e~ -tolilsulfonilhensamida

A una mistura de 4-(5-carhoxi—l-netílindol-3-ilmetil)“3-metoxi-H-(2-Eietil£enilsulfoail)benxamida (103,5g), 4-dinetilasinopíriáina (112,4g) e cloreto de l-(3-diaetilamiaopropil)-3-etilcarhodiinida (51,Sg) en • tetra-hidrofurano (destilado a partir de benzofenona-cetil

- 23 se tilàa agitado duraste 2 horas» adieisde (g)”2-raetíl-4,4,4-trifluorobutilamiaa

Λ» Λ mistura de reacçao durante a noite (aprode sodiô) (2,0 1) que noa-se cloridrato (42,6g); agitou—se ximadasente 18» reacção incompleta) e depois aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas (reacçao completa)· Bilnia-se a mistura de reacção arrefecida cora acetato de etilo (2 1), lavou-se cora acido clorídrico 10 (2 vezes) e solução salina» secou-sc (IlgSO^) e evaporou-se, Gorabinou-se o resíduo (138»6g) con o produto impuro por procedimentos semelhantes (28»0g) e purificou—se por cromatografia intermitente eluída cora cloreto de netilenoíâcefato de etilo (sequencialraente, 1:0» 9:1 e 3:1) para proporcionar ura sólido que se triturou duas vezes con éter para proporcionar o coaposto era epígrafe impuro (135,2o.) que se recristalizou-se a partir de etanol (1,2 1) e acetona (0, 3 1) concentrado por ebulição ate 0,9 1 aproxima— daraenfee e refrigerado) secou-se por vácuo para proporcionar o composto em epígrafe (117,lg, 65% de recuperação) como um sólido cristalino branco; p.f. 141.5-143,5°C; RI© (300 uHz, SIíS0-d₆): 1.01 (d, 33, CHg), 2,0-2.2 (ra, 2Π, CFgCHp, 2.3-2.5 (ra, 1H, CHGH₃), 2.61 (s, 33, ArCH₃), 3.23 (t Ig, 23, CH₂H), 3.76 (s, 33, SGH₃), 3,92 (s, 3Π, GCHg), 4.07 (s, ArGH₂Ar»), 7.13 (s, 13), 7.17 (d, 23), 7.33-7.69 (ra, 6H>,

7.72 (d, li), 3.05 (d, 13), G.ll (s, 1%)» 0.46 (br t, 1Π, NHCO); análise para Calculado; G, 00.48; Ii,

5.24; 3, 6.33%, encontrados C, 60.47; S» 5.27; Π, 6.67%.

cloridrato de amina de partida preparou-se coso se segue:

a) Ãcido 4,4,4-trifluorobatírico

Adieíonou-se uaa solução de hidróxido de lítio sono-hidratado (324g) era água (1,3 1) a uma solução agitada de 4,4,4-trifluorobutirato de etilo (436g) es metanol (2,0 1) e tetra-hidrof urano seco (2,0 1) e agitou-se a suspensão durante a noite. Evaporou-se depois a suspensão parcialraente» diluiu-se o resíduo cora ãgua e lavou-se cora éter dietílico. Acidificou-se a caraada aquosa cora ãcido clorídrico 6ii e extraiu—se cora éter dietílico. la varara-se os extractos combinados (solução salina), secaram-se' (HgSG_A)» o filtra- 24 -

ram-se. 2vaporou-se o filtrado a destilou-se o resíduo (p»e. 1Õ3~268°G) para proporcionar ácido 4,4,4-triflaorbntírico (347g? 95%)? p.f. 27-30¾ SIS parcial (300 MHs, CDCl^s 2.332»57 (s, 23, CF₃CH₂), 2,66 (t, 23, (¾¾^).

b) Cloreto de 4,4_a4-trifluorbutirilo

Adicionou—se dinetilformasida (l,0ml) e cloreto de oxalilo (239ml) a una solução a 0°C de acido 4,4,4-trifluorobutírico (343g) ea cloreto de metileno seco (23Qml) e aqueceu-se é temperatura ambiente durante a noite. Removeu-se o cloreto de metileno por destilação e destilou-se o resíduo para proporcionar cloreto de 4,4,4— trifluorobutírilo (323g, 85%); p.p. 1O3-1C6°G; SKN (300 M3s, CDGlg):

2.47-2.64 (n, 23, 0^¾) 3.19 (t, 3, GI^CGCl).

c) (4R,5S)-4-metil—3-(4,4,4-trifluorobutiril)— -5-fen.il-2-oxa2olidin.ona

Adiciosou-se usa solução de n— -butil-lítio (2,0 soles) es hexano a usa solução agitada de (4S,5S)-(+)—4~metil—5—fenil-2—oxazolidínona (353g) ea tetra— -hidrofurano seco (2500ml) a -78°C sob usa atmosfera inerte. Agitou-se a solução a -70°G durante 15 minutos adicioaou-se depois cloreto de 4,4,4-tsifluorobufcirilo (320g), durante 30 minutos a-60°G e aqueceu-se a mistura â temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Evaporou-se a mistura e fraccicno-se o resíduo entre éter dietílico e agua. Lavou-se a camada efcéricc (ácido clorídrico 1K, solução salina (duas veses)), secou-se (UgSO^) e evaporou—se para proporcionar o produto impuro (104g, aproximadamente 100%). & filtração através de SOOOíal de gel de sílica utilizando 1:1 de cloreto de metileno: hexanos como eluente proporcionou um solido branco. A recristalisaçao a partir de cloreto de metileno:hexano proporcionou (4F:,5S)-4-netil-3-(4,4,4-tri£luorobutiril)-5-fenil-2-oxa20liéinona (519g, 85%); p.f. 93-95°C; SMH parcial (300 HHs, GSCl^): 0.91 (d, 3:1, Cn₃), 2.45-2.65 (m, 21, C?₃CH₂), 3.18-3.40 (m, 21, GB₂C0), 4,78 (m, iH, 4-S oxasoliãinona), 5,70 (d, IH,

5-H oxasolidona), 7.30-7.44 (n, 5S, Ar).

ί) (42 _ç5S)-4~iastil~3-((22}-2—metxl-4,4.4-trifluorobtttíríl)-5-fenil*2-osasolidona

Δ uma solução agitada de bis(trimetilsililamida) de sódio (1,9 saoles) em tetra-hidrofurano (1900 al) arrefecida a —40°C adicionou—se usa solução de (4R,5S)— •*4-setíl-3*(4,4,4-trif laor'Oha£íríl)«-5*feaíl-2-o2azolidíaaaa (517g) em tetra-hidrofurano seco (SÕOal) sob asa atmosfera inerte. Manteve-se a mistura a -40°C durante meia hora, o aqueceu-se a -35°0 durante mais meia hora. A esta mistura adicionou-se iodo-metano (I42nl) durante aproximadamente 15 minutos mantendo-se a temperatura de reacção interna compreendida entre -35°C e -30^ôC. Agitou-se a mistura durante mais

ΓΎ ·** horas a -30 C e verteu-se a mistura de reacçao fria sobre cloreto de amónia aquosa frio (700g en 2 1 de agua). Diluiu— se a mistura com éter dietílico (1 1} e separaram-se as camadas, Lavou-se a casada orgânica (bissulfato de sódio aquoso a 252 p/v, solução salina* Extraíram—se as porçoes aquosas com 1:1 de cloreto de metileno:êter dietílico e cloreto de metileno. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (MgSO^) e evaporaram-se para proporcionar o produto bruto (595g) como um óleo avermelhado* A filtração através de gel de sílica (3000ml) utilizando um gradiente de 1 a 52 de acetato de etilo es hexanos, seguida de evaporação proporcionou us sólido branco (490g) que era uma mistura do produto referido, o produto secudãrio diastereosiaérico aetilado s material de partida não aetilad, A cristalização a partir de éter dietílico;hexanos proporcionou (42_s5S)-4-metil-3— ((22)-2--netil-4,4,4-trifluorobutíl)*5-fenil-2-oxasolidinona (370g, 682) como us sólido branco; p.f. 68-7G°C. Á analise por HPLC (gel de sílica Zorbax, 4,6 mm s 25 cm, 1:19 acetato de etiloshesanos, FR = l,5al/min. detector de UV a 254 nm) mostrou que esta amostra era 992 pura aproximadamente (volume de retenção = 2,6). Uma segunda recristalização desté sólido branco a partir de éter dietílico; hexano proporcionou uma amostra analítica de (4H,5S)-4-metil-3-((2R)-2-metil-4,4,4-trifluoro-butiril)-5-fenil-2-oxazolidiuona (300g, 55%) como agulhas incolores transparentes; p.f, 74.5-75®C; SHK parcial (300 MHs, CDCl^); o.89 (d, 3&, 4-CH^

de oxasolidinona), 1,33 (d_s 3Π, CH(Cj2₃)Cõ), 2.20-2.31 (a, IS, GF₃CH₂), 2,74-2,97 (a₈ 1Π, Gí^GSp, 4.03-4.17 (a, 1H_S CHCO), 4,79 (β, 13, 4-H de oxazolidinoaa), 5.71 (α, 1H, 5-H de oxazolidiaona)» 7.26—7.44 (a, 51í_s fenilo).

Analise HPLC cono antes mostrou 99.9!S áe pureza; analise para ^15^^6^3^3¹ Calculado: C, 57.14; Ξ, 5.11; 1, 4.442, aacontrado; C, 57.17; Η, 5.1δ; H, 4.592.

e) (S)-2~sstil*4,4,4-trifluorobutan-l-ol

Adicionou-se hidreto de lítio de alumínio (10_s26g) a usa solução agitada de (4S,5S)-4-metil-3-((2R)-2~netÍl—4,4,4-tri£luorobutiril)-5-fenil-2-oxazolidinona (2Sg) ea éter dietílico seco (200nl)a -20°G sob usa atmosfera inerte e depois aqueceu-se a mistura a 0°C. Depois de 2 horas a 0°G, adicionou-se água (lG,27ml), hidróxido de sódio a 102 p/v (lG,27ial) e ãgua (Jlinl) e agitou-se a mistura durante 20 minutos, filtraras-se os sais e lavaram-se com eter dietílico destilado» Secou-se a solução de éter dietílico (KgCO^) e diluiu—se coa pentano. Isto originou a precipitação de (4R, 5S)-(4-)-4-aetil-5-feaíl«osasolidínoaa recuperada que se isolou por filtraçã, & concentração do filtrado por destilação proporcionou várias fracções. Âs primeira fracções (temperatura do banho a 50°G) eram pentano e éter dietílico; una segunda serie de fracções (temperatura do banho entre 60°C e 100°G) eram 12g de óleo e era uma mistura 4-0:60 de (R)-2-matil-4,4,4-trifluorobutan-l-ol (calculado cono 4,8g de álcool) e éter dietílico por ΠΠΠ. 0 aquecimento do resíduo remanescente (temperatura do banho 85°G) ao vácuo (13330 Pa) proporcionou mais 7,2g de (R)-2-ffiefcil-4,4,4-tri£luorobutan-l-ol (rendimento total, 12,Og; 94%); RrS-I parcial (300 ÈHIz, CBCl^-Bg® agitado): 1.06 (d, 311, 0Η₃), 1,41 (t lg, 13, 03), 1.86-2.07 (n, 2H,

CH(CH₃) mais uo CP₃ÇH₂), 2,31-2,42 (o, IS, ua 3.49 (dd, 1H, uo CHgOH), 3,58 (dd, 13, sa CHgOíQ,

£) (R)~2-C2-setil-4,4,4-trifluorobutiril)-lH-iso-indol-l,3(23)-diona

Adicionou-se, a 0°C₉ azodicarboxilato de di-etilo (15,4ol) a usa pasta fluída agitada de (R)27

-2-aefcíl~4,4, 4~tri£luorobu tan-l-ol (aproximadaaeate 12,3«), ftalimida (12,4g) e trífeailfosfiaa (23,7g) ea ster dietílico (aproximadamente 6,5g, ver catos) <3 tetra-hidrofurano seco (llQsal), aqueceu-se à temperatura ambiente durante a noite e agitou-se durante mais 8 horas. Svaporou-se a mistura, adicionou-se cloreto de metileno ao resíduo e filtrou-se a pasta fluída, Purificou-se 0 filtrado por cromatografia intermitente eluída com líl de cloreto de aetilenoíhexanos para proporcionar (R)-2-(2metil-4,4,4-trifnwrobutil)-lS-isoindol-l,.l(2H)-diona (17,lg, 75%) como um sólido branco; p.f. 45-47°Cx Sí-í’l parcial (400 MHz, GDClg); 1.08 (d, 3H, CíkK 1.94-2.07 (m, 1H, C^Cjy» 2.14-2,31 (m, ΙΗ, 0Ρ₃0Π₂), 2.26-2,50 (π, 1H, GSGHo), 3,50 (dd, 1H, CH₇K), 3.64 (dd, 1H, Ciyí).

g) Cloridrato de (S)-2—metil—4,4,4—trifluorobntílaaina

Adicionou-se hidrazina mono-hidratada (3,lml) a uma solução agitada de (S)-2-(2-metil~4₉4,4— -trifluorohufcil)-13-ísoináol-l,3(2S)-diona (17,Ig) ea etanol anidro (85ml) e aqueceu-se ao refluxo. Depois de 3 horas áo refluxo arrefeceu-se a solução; adicionou-se etanol (4ôml) e acidificou-se a solução a pH 1 por adição de acido clorídrico concentrado e filtrou-se. Evaporou-se 0 filtrado e purificou-se o resíduo por sublimação (temperatura áo banho 170 C, a 6,6 Pa) para proporcionar cloridrato de (3)-2-metíl-4,4,4—trifluorobutilamina como ca solido branco (9,89g; 88%); p.f. 187-131°G; RMN parcial (300 MHz, 0IÍSO-d_ô-D₂O shake); 1.05 (d, 3S, CK₃), 2.06-2.36 (m, 2H, C?^) 2.36-2.54 (m, ÍH,

GHCH₃) 2.73 (dd, ÍH, Ciyj), 2.87 (dd, 1H, Ciyi) 8.20 (s Ig, 23, ΠΠ₂).

Exemplo 6

Aqueceu-se usa solução do produto do Exemplo 1'b) (26,0g; lOGmmoles) e 4-tromonetil-3-metosibensoato de metilo (26,7g; 103 amoles) em acetonitrilo (ôóml) ao refluxo durante 2,3 horas, removeram-se os solventes a pressão reduzida e armazenou-se a goma castanha escura resul- 28 -

tante sob atmosfera da azoto durante 13 horas. Dissolvas-se o resíduo sq ácido acético (2S4sl) & adicionou-se ferro em po (16,ôg? 300 mmoles). Aqueceu-se a aistura a 100°C duraste 2,5 horas, arrefeceu-se S teaperatura anhieate, nsateve-se a essa temperatura durante 0,5 horas, filtrou-se e lavou-se o resíduo eom ácido acético (2 x 20ml). Adicionou—se água (240al) aos filtrados combinados durante 20 minutos e pernitiu-se que a mistura repousasse a temperatura ambiente durante 66 horas. Pulverizou-se o resíduo solidificado e filtrou-se. Recristalisou-εε o resíduo a partir de metanol para proporcionar 18,6g de 4“(5-mefeoxicarbonil-iadol-3-iliietil)-3-saetoxibenzoato de metilo coso un solido branco.

Claims (1)

1. Processo pera a preparaçao de tna derivado de indol 3-alqailado caracterizado pelo facto de:

   a) se fazer reagir as composto ^.-(2-aitrostiril} enasins coa as agente do alquilaçao para proporcionar 23 sal de imina.

   b) fazer-se reagir opcional-rente o sal ds iníaa com ãgua para proporcioanr usi (2-nitro-fenil) aeetaláeído, ©

   c) fezer-se reagir c sal de isias on o (2-aitro-£eail)acetsldeído com um agente redutor suscsptível ds reduzir selectívaoente o grupo nitro para proporcionar o desejado derivado de indol 3—alquilado.

   - 2^a Processo de acordo con a reivindicação 1, caracterizado pelo facto ds se fazer reagir o sal da imina coe ãgua para proporcionar aa (2-nitro—fenil)acetaldeído.

   on

   Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o· composto 11-(2-nitrostiríl)-enamina ser seleccionado entre 2-nitro-^~dialquil-(Gj-C_/t)anino)estireno, 2-nitro-Á-(l-pirrolidinil-estireno, 2-nitro-/3-(I-piperidinil)-estireno ou 2-nitro-Λ~(4-norfolinil)estireno.

   Processo de acordo con qualquer das reivindicações anteriores, cax^acterisado pelo facto de o composto R-(2-nitrostíriI)-ensmina possuir a fórmula geral

   IV

   IV e por o agente âe alquilaçso ser usa composto de fórssls V geral en que cada radical representa independentenente as grupo alquilo(C^-C^) ou coajuntaaente representada una cadeia alquileno ou heteroalquileno tetragonsl ou pentagonal, X representa un átomo ou grupo removível, T representa un grupo áe fórmula COOiV\ U representa um grupo de fórmula GOOS^, e os radicais

   Ii i

   R' e R^J representam individual e independentesente un grupo de protecção ácido removido adequadamente,

   - 5- Processo de acordo con qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de ; cloreto hidrasina o agente redutor ser ferro na presença de us ácido estanhoso; tricloreto de titânio, ditioaito de sodio;

   con níquel de Raney; ou hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenaçao constituído por um metal de transiçao.

   Processo de acordo con s reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o agente redator ser ferro na presença de ácido acético.

   7- ~

   Processo de acordo con qualquer das reivindicações anteiores. caracterizado pelo facto de a reacção de alquilaçao se efectuar a una temperatura compreendida ente 3 e 120°C e por a reacção de redução se efectuar a «ms temperatura compreendida entre 0 e 120°C, r?. λ — V

   Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se fazer reagir o sal de laias coa agua a uma temperatura O compreendida entre 0 e 100 G,

   - qa Processo para a preparaçao de

   4- [5-(S- [4,4,4-trifluoro-2-net ilbutilj car baaioil)-l-met il-indol-3-il-metilj -3-setoxí-H,-o_>-tolil-sulf oní l-benzaai da, caracterizado pelo facto de:

   a) se fazer reagir ss composto de fornais geral V com um composto de formula geral IV em que cada radical representa independentemente an grupo alquilo(G^-G^) ou conjuntamente representam uma cadeia alquileno ou feetero-alquileno tetragcsal ou pentagonal, λ representa um grupo removível, T representa na grupo removível, T representa ua grupo de fórmula GGOR^, lí representa «n grupo de formula GUG.t° e os radicais P.ⁿ e R^ representas individual e independentemente us grupo· de protecçao acido adequaâaaente removido para proporcionar um sal de iaina,

   b) fazer-se reagir o sal de ímina com água para proporcionar nm composto (2-nitro—fenil)acotal— deído de fórmula geral VIII _e *» ·* ίχ es que o simbolo T representa ua grupo de formula GOGS*, 0 representa um grupo de fórmula GOOS³ e os radicais e S.

   w representam individual e independestemente bb grupo de protecção acido removido coavenientemente e seleccionado entre grupos fenilo, benzilo e alquilo(C^-C^) suportando facultativamente um substituinte acetoxi, alcoxi(C^-G^) ou alquil (G^-C^-tio.

   c) fazer-se reagir o composto (2—nítro-£enil)acetaláeído de fórmula geral VIII com um agente redutor susceptível de reduzir selectivamente o grupo nitro, para proporcioanr um composto de fórmula VI,

   Π <

   30 — « β ν

   4) efectuar*» ce s szstiloçêo ds «a composto de fórmula geral VI para proporcionar aa composto de fórmula geral VII,

   U

   VII

   e)

   f) ofocfcaer-sa a conversão do grupo T sura grupo 2*-Ee£íX-bea3eno-sel£o3aoiáo-carbon±lo reaovendo o grupo ds protecção κ e se fazer reagir o ácido carboxílico resultante ou um seu derivado reactivo com o composto 2-metil-benzeno-sulíonamida ou con um seu sal, e sfeetuar-se a conversão do grupo U num grupo 2-ir.etil-4,4,4-trif luoro-butíl-amino-carbonilo removendo o grupo de protecção íP e fazendo ãcido carboxílico resultante ou usa seu derivado reactivo com o composto 2*-aetil,4,4_J>4-trifluorO'-butIl-amina ou con sq seu sal per adiçao de acido.

   Â requreate reivindica a prioridade do pedido áe patente britânico, apresentado sa 5 de Dezembro