JPH07107047B2 - 新規ヘテロ環式化合物及びその製法 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規化合物特にロイコトリエンとして公知の
アラキドン酸代謝生成物１種以上の薬物学的作用に拮抗
する（以後これをロイコトリエン拮抗特性と称する）新
規インドール及びインダゾールケトスルホン誘導体に関
する。この新規化合物は、このような拮抗作用が望まし
い場合に有用である。従つて、このような化合物は、ロ
イコトリエンが関係している疾病例えば、アレルギー性
障害例えば喘息又は炎症性疾患又は内毒素性又は外傷性
シヨツク状態の治療に有用である。本発明は、このよう
な治療に使用するためのこの新規化合物を含有する医薬
組成物及びこの新規化合物の製法にも関する。
アラキドン酸代謝生成物１種以上の薬物学的作用に拮抗
する（以後これをロイコトリエン拮抗特性と称する）新
規インドール及びインダゾールケトスルホン誘導体に関
する。この新規化合物は、このような拮抗作用が望まし
い場合に有用である。従つて、このような化合物は、ロ
イコトリエンが関係している疾病例えば、アレルギー性
障害例えば喘息又は炎症性疾患又は内毒素性又は外傷性
シヨツク状態の治療に有用である。本発明は、このよう
な治療に使用するためのこの新規化合物を含有する医薬
組成物及びこの新規化合物の製法にも関する。
従来の技術水準 米国特許第3271416号及び同第3470298号明細書には、５
−アセタミド−１−ベンジル−α,2−ジメチルインドー
ル−３−酢酸誘導体及び（５−アセタミド−１−ベンジ
ル−1H−インダゾール−３−イル）オキシ酢酸誘導体が
それぞれ抗炎症化合物として記載されている。
−アセタミド−１−ベンジル−α,2−ジメチルインドー
ル−３−酢酸誘導体及び（５−アセタミド−１−ベンジ
ル−1H−インダゾール−３−イル）オキシ酢酸誘導体が
それぞれ抗炎症化合物として記載されている。
発明を達成するための手段 ところで、ヘテロ環内にケトスルホン基で置換されたベ
ンジル基を有し、このベンゼノイド環内に１個のアミド
基を有し、意想外に、ロイコトリエンとして公知のアラ
キドン酸代謝生成物１種以上に拮抗する特性を有する一
連のインドール及びインダゾール誘導体を発見し、これ
が本発明の基本である。
ンジル基を有し、このベンゼノイド環内に１個のアミド
基を有し、意想外に、ロイコトリエンとして公知のアラ
キドン酸代謝生成物１種以上に拮抗する特性を有する一
連のインドール及びインダゾール誘導体を発見し、これ
が本発明の基本である。
本発明によればＩ式： 〔式中＝Ａ−は、式＝Ｃ（Ra）−又は＝Ｎ−の基であ
り、ここでRaは水素又はＣ１〜４−アルキルであり、
R1.Lは式：R1.W.CO.NH−，R1.W.CS.NH−又はR1.NH.CO−
のアミド性基であり、ここでR1は１個以上の弗素置換基
を有していてよいＣ２〜10−アルキル、又はR1はＣ
１〜６−アルキル基が１個の弗素又はＣ１〜４−アルコ
キシ置換基を有していてよく、フエニル基がハロゲン、
Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ及びトリフ
ルオロメチルから選択した置換基１個を有していてよい
フエニル−Ｃ１〜６−アルキル又はR1はＣ３〜８−シク
ロアルキル又はＣ３〜８−シクロアルキル−Ｃ１〜６−
アルキル（これらの任意の環状基は１個の不飽和結合を
有していてよく、１個又は２個のＣ１〜４−アルキル置
換基を有していてよい）から選択したものであり、Ｗ
は、オキシ、チオ、イミノ又はR1への直接結合であり、
R2は水素、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル又はＣ１〜４
−アルコキシであり、R3とR4の１方はII式： の基であり、ここでRbは水素、Ｃ１〜４−アルキル又は
Ｃ１〜４−アルコキシであり、Rcは水素、Ｃ１〜４−ア
ルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、トリフルオロメチル又
はハロゲンであり、Ｍは水素、シアノ、Ｃ１〜４−アル
コキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−フエニルカルバ
モイル（ここでフエニルは１個の置換基を有していてよ
い）、Ｎ−Ｃ１〜４−アルキルカルバモイル、N,N−ジ
〔Ｃ１〜４−アルキル）カルバモイル又はＣ１〜６−ア
ルカノイルであり、R3とR4の他方は、水素、ハロゲン
（R3以外）、Ｃ３〜８−シクロアルキル、Ｃ３〜８−シ
クロアルキル−Ｃ１〜４アルキル又は１個又は２個の二
重結合又は三重結合を有していてよく、付加的にシア
ノ、カルボキシ、1H−テトラゾール−５−イル、Ｃ
１〜４−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニ
ル、式:CONRdReのカルバモイル、式：NRfCONRdReのウレ
イド、式:OCONRdReのカルバモイルオキシ、式：NRfCOOR
gのカルバメート、式：NRfCOgのアシルアミノ、式：OCO
Rgのアシロキシ及び酸化されていてもよい式：S(O)nRg
のチオ基（ここでRdは水素、Ｃ１〜６−アルキル及びフ
エニル基が１個又は２個のハロゲン、Ｃ１〜４−アルキ
ル、Ｃ１〜４−アルコキシ及びトリフルオロメチルから
選択した置換基を有していてよいフエニルであり、Reと
Rfは独立に水素及びＣ１〜６−アルキルから選択したも
のであるか、RdとReは隣接窒素と一緒になってピロー
ル、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン
又はＮ−Ｃ１〜６−アルキルピペラジン環を形成し、Rg
はＣ１〜４−アルキル及びフエニル基が１個又は２個の
ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ
及びトリフルオロメチルから選択した置換基を有してい
てよいフエニルから選択したものである）から選択した
１個の置換基Ｐを有していてよいＣ１〜10−アルキル基
であり、ｎは０、１又は２の整数である〕の化合物又は
その製薬学的に認容性の塩が得られる。
り、ここでRaは水素又はＣ１〜４−アルキルであり、
R1.Lは式：R1.W.CO.NH−，R1.W.CS.NH−又はR1.NH.CO−
のアミド性基であり、ここでR1は１個以上の弗素置換基
を有していてよいＣ２〜10−アルキル、又はR1はＣ
１〜６−アルキル基が１個の弗素又はＣ１〜４−アルコ
キシ置換基を有していてよく、フエニル基がハロゲン、
Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ及びトリフ
ルオロメチルから選択した置換基１個を有していてよい
フエニル−Ｃ１〜６−アルキル又はR1はＣ３〜８−シク
ロアルキル又はＣ３〜８−シクロアルキル−Ｃ１〜６−
アルキル（これらの任意の環状基は１個の不飽和結合を
有していてよく、１個又は２個のＣ１〜４−アルキル置
換基を有していてよい）から選択したものであり、Ｗ
は、オキシ、チオ、イミノ又はR1への直接結合であり、
R2は水素、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル又はＣ１〜４
−アルコキシであり、R3とR4の１方はII式： の基であり、ここでRbは水素、Ｃ１〜４−アルキル又は
Ｃ１〜４−アルコキシであり、Rcは水素、Ｃ１〜４−ア
ルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、トリフルオロメチル又
はハロゲンであり、Ｍは水素、シアノ、Ｃ１〜４−アル
コキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−フエニルカルバ
モイル（ここでフエニルは１個の置換基を有していてよ
い）、Ｎ−Ｃ１〜４−アルキルカルバモイル、N,N−ジ
〔Ｃ１〜４−アルキル）カルバモイル又はＣ１〜６−ア
ルカノイルであり、R3とR4の他方は、水素、ハロゲン
（R3以外）、Ｃ３〜８−シクロアルキル、Ｃ３〜８−シ
クロアルキル−Ｃ１〜４アルキル又は１個又は２個の二
重結合又は三重結合を有していてよく、付加的にシア
ノ、カルボキシ、1H−テトラゾール−５−イル、Ｃ
１〜４−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニ
ル、式:CONRdReのカルバモイル、式：NRfCONRdReのウレ
イド、式:OCONRdReのカルバモイルオキシ、式：NRfCOOR
gのカルバメート、式：NRfCOgのアシルアミノ、式：OCO
Rgのアシロキシ及び酸化されていてもよい式：S(O)nRg
のチオ基（ここでRdは水素、Ｃ１〜６−アルキル及びフ
エニル基が１個又は２個のハロゲン、Ｃ１〜４−アルキ
ル、Ｃ１〜４−アルコキシ及びトリフルオロメチルから
選択した置換基を有していてよいフエニルであり、Reと
Rfは独立に水素及びＣ１〜６−アルキルから選択したも
のであるか、RdとReは隣接窒素と一緒になってピロー
ル、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン
又はＮ−Ｃ１〜６−アルキルピペラジン環を形成し、Rg
はＣ１〜４−アルキル及びフエニル基が１個又は２個の
ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ
及びトリフルオロメチルから選択した置換基を有してい
てよいフエニルから選択したものである）から選択した
１個の置換基Ｐを有していてよいＣ１〜10−アルキル基
であり、ｎは０、１又は２の整数である〕の化合物又は
その製薬学的に認容性の塩が得られる。
特定のＩ式の化合物例えば、式中のR1が非対照的に置換
された炭素原子を有し、光学活性及びラセミ形で存在し
ていても、単離されていてもよいことは認められる。い
くつかの化合物は１以上の変異性形で存在していてよ
い。いくつかの化合物は、同質異像で存在していてよ
い。本発明は、ロイコトリエン（leukotrien）拮抗特性
を有する任意のラセミ性、光学活性、互変異性、同質異
像又は立体異性形又はそれらの混合物を包含することは
理解され、光学活性形の製法（例えばラセミ形の分割又
は光学活性出発物質からの合成による）及び後に記載の
標準試験によるロイコトリエン拮抗特性の測定法は文献
に公知である。
された炭素原子を有し、光学活性及びラセミ形で存在し
ていても、単離されていてもよいことは認められる。い
くつかの化合物は１以上の変異性形で存在していてよ
い。いくつかの化合物は、同質異像で存在していてよ
い。本発明は、ロイコトリエン（leukotrien）拮抗特性
を有する任意のラセミ性、光学活性、互変異性、同質異
像又は立体異性形又はそれらの混合物を包含することは
理解され、光学活性形の製法（例えばラセミ形の分割又
は光学活性出発物質からの合成による）及び後に記載の
標準試験によるロイコトリエン拮抗特性の測定法は文献
に公知である。
本明細書中で、Ra、Rb等は、一般的な基を表わし、他の
意味を有しない。一般的用語「Ｃ１〜６−アルキル」に
は、直鎖及び分枝鎖のアルキル基の双方が包含される
が、個々のアルキル基例えば「プロピル」は、直鎖のも
の（ノルマル）のみを包含し、分枝鎖異性体例えば「イ
ソプロピル」は特異的に記載されている。同様な約束が
他の一般的な基例えば「アルキレン」及び「アルケニレ
ン」等にもあてはまる。ハロゲンは、弗素、塩素、臭素
又は沃素である。
意味を有しない。一般的用語「Ｃ１〜６−アルキル」に
は、直鎖及び分枝鎖のアルキル基の双方が包含される
が、個々のアルキル基例えば「プロピル」は、直鎖のも
の（ノルマル）のみを包含し、分枝鎖異性体例えば「イ
ソプロピル」は特異的に記載されている。同様な約束が
他の一般的な基例えば「アルキレン」及び「アルケニレ
ン」等にもあてはまる。ハロゲンは、弗素、塩素、臭素
又は沃素である。
一般的な基の範囲に包含される有用なものは次のものを
表わすものである： Raは水素又はメチルであり、基R1.L−は式：R1.W.CO.NH
−又はR1.NH.CO−のアミド性基であり、ここで、R1は
（ａ）１個以上の弗素置換基を有していてよいＣ３〜７
−アルキル（ｂ）アルキル基が１個の弗素又はＣ１〜４
−アルコキシ置換基を有していてよく、フエニル基がハ
ロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ及
びトリフルオロメチルよりなる群から選択した置換基１
個を有していてよいフエニル−Ｃ１〜４−アルキル及び
（ｃ）Ｃ３〜６−シクロアルキル又はＣ３〜６−シクロ
アルキル−Ｃ１〜４−アルキル（この環状基は、１個の
不飽和結合を有していてよく、１個又は２個のＣ１〜４
−アルキル置換基を有していてよい）よりなる基から選
択されたものであり、Ｗは、オキシ、イミノ又はR1への
直接結合であり、R2は水素、ハロゲン、メチル又はメト
キシであり、Rbはカルボニル基に対してメタ位の水素又
はＣ１〜４−アルコキシであり、Rcは水素、Ｃ１〜４−
アルキル又はハロゲンであり、Ｍは水素、シアノ、Ｃ
１〜２−アルキルカルバモイル、又はＣ１〜２−アルカ
ノイルであり、R3とR4の他方は、水素、ハロゲン（R3は
ハロゲンであつてはならない）、Ｃ３〜６−シクロアル
キル、Ｃ３〜６−シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル又
は１個の二重結合又は三重結合を有していてよいＣ
１〜５−アルキルであり、このＣ１〜５−アルキルは付
加的に、シアノ、カルボキシ、1H−テトラゾール−５−
イル、Ｃ１〜２−アルコキシ、Ｃ１〜２−アルコキシカ
ルボニル、式:CONRdReのカルバモイル、式：S(O)nRgの
酸化されたチオ基（ここで（１）Rdは水素、Ｃ１〜４−
アルキル、フエニル基がハロゲン、Ｃ１〜４−アルキ
ル、Ｃ１〜４−アルコキシ及びトリフルオルメチルより
なる群から選択した置換基１個又は２個を有していても
よいフエニルであり、Reは水素及びＣ１〜４−アルキル
よりなる群から選択されたものであるか又は（２）Rdと
Reは隣接窒素と一緒になつてピペリジン、モルホリン、
ピペラジン又はＮ−Ｃ１〜２−アルキル−ピペラジン環
を形成し、RgはＣ１〜４−アルキル及びフエニル基がハ
ロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ及
びトリフルオロメチルよりなる群から選択した置換分１
個又は２個を有していてよいフエニルよりなる群から選
択したものである）よりなる群から選択した１個の置換
基Ｐを有していてもよく、ｎは１又は２の整数であり、
同様に、ここでRdとReは独立に水素及びＣ１〜４−アル
キルよりなる群から選択されていて、RgはＣ１〜４−ア
ルキルである。
表わすものである： Raは水素又はメチルであり、基R1.L−は式：R1.W.CO.NH
−又はR1.NH.CO−のアミド性基であり、ここで、R1は
（ａ）１個以上の弗素置換基を有していてよいＣ３〜７
−アルキル（ｂ）アルキル基が１個の弗素又はＣ１〜４
−アルコキシ置換基を有していてよく、フエニル基がハ
ロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ及
びトリフルオロメチルよりなる群から選択した置換基１
個を有していてよいフエニル−Ｃ１〜４−アルキル及び
（ｃ）Ｃ３〜６−シクロアルキル又はＣ３〜６−シクロ
アルキル−Ｃ１〜４−アルキル（この環状基は、１個の
不飽和結合を有していてよく、１個又は２個のＣ１〜４
−アルキル置換基を有していてよい）よりなる基から選
択されたものであり、Ｗは、オキシ、イミノ又はR1への
直接結合であり、R2は水素、ハロゲン、メチル又はメト
キシであり、Rbはカルボニル基に対してメタ位の水素又
はＣ１〜４−アルコキシであり、Rcは水素、Ｃ１〜４−
アルキル又はハロゲンであり、Ｍは水素、シアノ、Ｃ
１〜２−アルキルカルバモイル、又はＣ１〜２−アルカ
ノイルであり、R3とR4の他方は、水素、ハロゲン（R3は
ハロゲンであつてはならない）、Ｃ３〜６−シクロアル
キル、Ｃ３〜６−シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル又
は１個の二重結合又は三重結合を有していてよいＣ
１〜５−アルキルであり、このＣ１〜５−アルキルは付
加的に、シアノ、カルボキシ、1H−テトラゾール−５−
イル、Ｃ１〜２−アルコキシ、Ｃ１〜２−アルコキシカ
ルボニル、式:CONRdReのカルバモイル、式：S(O)nRgの
酸化されたチオ基（ここで（１）Rdは水素、Ｃ１〜４−
アルキル、フエニル基がハロゲン、Ｃ１〜４−アルキ
ル、Ｃ１〜４−アルコキシ及びトリフルオルメチルより
なる群から選択した置換基１個又は２個を有していても
よいフエニルであり、Reは水素及びＣ１〜４−アルキル
よりなる群から選択されたものであるか又は（２）Rdと
Reは隣接窒素と一緒になつてピペリジン、モルホリン、
ピペラジン又はＮ−Ｃ１〜２−アルキル−ピペラジン環
を形成し、RgはＣ１〜４−アルキル及びフエニル基がハ
ロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ及
びトリフルオロメチルよりなる群から選択した置換分１
個又は２個を有していてよいフエニルよりなる群から選
択したものである）よりなる群から選択した１個の置換
基Ｐを有していてもよく、ｎは１又は２の整数であり、
同様に、ここでRdとReは独立に水素及びＣ１〜４−アル
キルよりなる群から選択されていて、RgはＣ１〜４−ア
ルキルである。
前記のRa、Rb、R1、R2、Ｍ等の範囲として記載の一般的
な基の特に有用なものは次のものである： Ｃ１〜４−アルキルである場合のRa、Rb、Rc又はRdの特
に有用な例は、メチル又はエチルである。
な基の特に有用なものは次のものである： Ｃ１〜４−アルキルである場合のRa、Rb、Rc又はRdの特
に有用な例は、メチル又はエチルである。
Ｃ１〜４−アルコキシである場合のR2、Rb又はRcの特に
有用な例はメトキシ又はエトキシである。
有用な例はメトキシ又はエトキシである。
ハロゲンである場合のR2又はRcの特に有用な例は、弗
素、塩素又は臭素である。
素、塩素又は臭素である。
Ｃ１〜10−アルキルである場合のR3又はR4の特に有用な
例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、３−メチルブチル、ペン
チル又はヘキシルであり、R3又はR4が１個又は２個の二
重結合又は三重結合を有するアルキルである場合の、特
に有用なものの例はビニル、アリル、１−プロペニル、
２−メチルアリル、３−メチルブテ−２−エニル、1,3
−ブタジエニル、1,3−ペンタジエニル、２−プロピニ
ル又は３−ブチニルであり、前記アルキル基は付加的に
前記定義のような１個の置換基Ｐを有していてよい。
例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、３−メチルブチル、ペン
チル又はヘキシルであり、R3又はR4が１個又は２個の二
重結合又は三重結合を有するアルキルである場合の、特
に有用なものの例はビニル、アリル、１−プロペニル、
２−メチルアリル、３−メチルブテ−２−エニル、1,3
−ブタジエニル、1,3−ペンタジエニル、２−プロピニ
ル又は３−ブチニルであり、前記アルキル基は付加的に
前記定義のような１個の置換基Ｐを有していてよい。
任意の置換基ｐ又はその部分の特に有用なものには、例
えば次のものが包含される： Ｃ１〜４−アルコキシに関しては、メトキシ及びエトキ
シよりなる群から選択したもの、Ｃ１〜４−アルコキシ
カルボニルに関しては、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル及びイソプロポキシカルボニルよりなる群か
ら選択したもの、Rd、Re、Rf又はＣ１〜４−アルキルで
あるピペラジンのＮ−置換基に関しては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル及び
フエニルよりなる群から選択したもの、Ｃ１〜４−アラ
ルキルである場合のRgに関しては、メチル、エチル及び
プロピルよりなる群から選択したもの及びRd又はRgのフ
エニル基上に存在しうる任意の置換基に関しては、R1の
フエニル基との関連で後に定義されたものよりなる群か
ら選択したもの。
えば次のものが包含される： Ｃ１〜４−アルコキシに関しては、メトキシ及びエトキ
シよりなる群から選択したもの、Ｃ１〜４−アルコキシ
カルボニルに関しては、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル及びイソプロポキシカルボニルよりなる群か
ら選択したもの、Rd、Re、Rf又はＣ１〜４−アルキルで
あるピペラジンのＮ−置換基に関しては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル及び
フエニルよりなる群から選択したもの、Ｃ１〜４−アラ
ルキルである場合のRgに関しては、メチル、エチル及び
プロピルよりなる群から選択したもの及びRd又はRgのフ
エニル基上に存在しうる任意の置換基に関しては、R1の
フエニル基との関連で後に定義されたものよりなる群か
ら選択したもの。
Ｃ３〜８−シクロアルキルであるR3又はR4に関する特に
有用なものの例は、シクロプロピル、シクロペンチル又
はシクロヘキシルであり、Ｃ３〜８−シクロアルキル−
Ｃ１〜４−アルキルである場合の例は、シクロプロピル
メチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチ
ルであり、これがハロゲンである場合の例は、塩素又は
臭素である。
有用なものの例は、シクロプロピル、シクロペンチル又
はシクロヘキシルであり、Ｃ３〜８−シクロアルキル−
Ｃ１〜４−アルキルである場合の例は、シクロプロピル
メチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチ
ルであり、これがハロゲンである場合の例は、塩素又は
臭素である。
Ｃ２〜10−アルキルである場合のR1に関する特に有用な
ものの例は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
１−エチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、１−エチル
ペンチル又はノニルであり、これが１個以上の弗素置換
基を含有する場合の例は、2,2,2−トリフルオロエチル
である。
ものの例は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
１−エチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、１−エチル
ペンチル又はノニルであり、これが１個以上の弗素置換
基を含有する場合の例は、2,2,2−トリフルオロエチル
である。
R1がフエニル−Ｃ１〜６−アルキルである特に有用なも
のの例は、ベンジル、１−フエニル−エチル、２−フエ
ニルエチル、１−フエニルプロピル、２−フエニルプロ
ピル、３−フエニルプロピル、１−メチル−１−フエニ
ルエチル、１−フエニルブチル及び１−フエニルペンチ
ルであり、Ｃ１〜６−アルキル基上に存在してよいＣ
１〜４−アルコキシ置換基の特に有用なものの例は、メ
トキシ又はエトキシである。
のの例は、ベンジル、１−フエニル−エチル、２−フエ
ニルエチル、１−フエニルプロピル、２−フエニルプロ
ピル、３−フエニルプロピル、１−メチル−１−フエニ
ルエチル、１−フエニルブチル及び１−フエニルペンチ
ルであり、Ｃ１〜６−アルキル基上に存在してよいＣ
１〜４−アルコキシ置換基の特に有用なものの例は、メ
トキシ又はエトキシである。
R1としてのフエニル基上に存在してよい特定の置換基の
特に有用なものの例には次のものが包含される： ハロゲンには：弗素、塩素及び臭素よりなる群から選択
したもの、Ｃ１〜４−アルキルには、メチル及びエチル
よりなる群から選択したもの、Ｃ１〜４−アルコキシに
は、メトキシ及びエトキシよりなる群から選択したも
の。
特に有用なものの例には次のものが包含される： ハロゲンには：弗素、塩素及び臭素よりなる群から選択
したもの、Ｃ１〜４−アルキルには、メチル及びエチル
よりなる群から選択したもの、Ｃ１〜４−アルコキシに
は、メトキシ及びエトキシよりなる群から選択したも
の。
Ｒ１がＣ３〜８−シクロアルキルである場合の特に有用
なものの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり、
R1がＣ３〜８−シクロアルキル−Ｃ１〜６−アルキルで
ある場合の特に有用なものの例は、シクロブチルメチ
ル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１
−シクロペンチルエチル、２−シクロペンチルエチル、
１−シクロペンチルプロピル、１−シクロヘキシルプロ
ピル、１−シクロペンチルブチル、１−シクロヘキシル
ブチルであり、R1がシクロアルキル環内に不飽和結合を
有する基である場合の特に有用なものの例は、シクロペ
ンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル−Ｃ
１〜６−アルキル（例えばシクロペンテニルメチル）又
はシクロヘキセニル−Ｃ１〜６−アルキル（例えば１−
シクロヘキセン−４−イルメチル又は１−（シクロヘキ
セニル）ブチル）であり、このような基の環状基上に存
在していてよいＣ１〜４−アルキル置換基の特に有用な
ものの例は、メチル、エチル又はイソプロピルである。
なものの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり、
R1がＣ３〜８−シクロアルキル−Ｃ１〜６−アルキルで
ある場合の特に有用なものの例は、シクロブチルメチ
ル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１
−シクロペンチルエチル、２−シクロペンチルエチル、
１−シクロペンチルプロピル、１−シクロヘキシルプロ
ピル、１−シクロペンチルブチル、１−シクロヘキシル
ブチルであり、R1がシクロアルキル環内に不飽和結合を
有する基である場合の特に有用なものの例は、シクロペ
ンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル−Ｃ
１〜６−アルキル（例えばシクロペンテニルメチル）又
はシクロヘキセニル−Ｃ１〜６−アルキル（例えば１−
シクロヘキセン−４−イルメチル又は１−（シクロヘキ
セニル）ブチル）であり、このような基の環状基上に存
在していてよいＣ１〜４−アルキル置換基の特に有用な
ものの例は、メチル、エチル又はイソプロピルである。
ＭがＣ１〜４−アルコキシカルボニルである場合の特に
有用なものの例は、、メトキシカルボニル又はエトキシ
カルボニルであり、これがＮ−Ｃ１〜４−アルキルカル
バモイルである場合の例は、Ｎ−メチル−又はＮ−エチ
ルカルバモイルであり、これがN,N−ジ〔Ｃ１〜４−ア
ルキル〕カルバモイルである場合の例は、N,N−ジメチ
ルカルバモイルであり、これが置換されていてよいＮ−
フエニルカルバモイルである場合の例は、Ｎ−フエニル
カルバモイル、Ｎ−Ｐ−トリカルバモイル、Ｎ−Ｐ−ク
ロロフエニルカルバモイル、Ｎ−Ｏ−トリカルバモイル
又はＮ−Ｐ−アニシルカルバモイルであり、これがＣ
１〜６−アルカノイルである場合の例は、アセチル、プ
ロピオニル又は、ブチリルである。
有用なものの例は、、メトキシカルボニル又はエトキシ
カルボニルであり、これがＮ−Ｃ１〜４−アルキルカル
バモイルである場合の例は、Ｎ−メチル−又はＮ−エチ
ルカルバモイルであり、これがN,N−ジ〔Ｃ１〜４−ア
ルキル〕カルバモイルである場合の例は、N,N−ジメチ
ルカルバモイルであり、これが置換されていてよいＮ−
フエニルカルバモイルである場合の例は、Ｎ−フエニル
カルバモイル、Ｎ−Ｐ−トリカルバモイル、Ｎ−Ｐ−ク
ロロフエニルカルバモイル、Ｎ−Ｏ−トリカルバモイル
又はＮ−Ｐ−アニシルカルバモイルであり、これがＣ
１〜６−アルカノイルである場合の例は、アセチル、プ
ロピオニル又は、ブチリルである。
従つて、これらの基の特に有用なものには次のものが包
含される：R1には１−エチルペンチル、シクロペンチル
及びシクロペンチルメチル、R2には水素、R3又はR4の他
方には水素、メチル及びエチル、同様に１−（N,N−ジ
メチルカルバモイル）エチル、Rbにはメトキシ、Rcには
水素、Ｍには水素、シアノ及びメトキシカルボニル。
含される：R1には１−エチルペンチル、シクロペンチル
及びシクロペンチルメチル、R2には水素、R3又はR4の他
方には水素、メチル及びエチル、同様に１−（N,N−ジ
メチルカルバモイル）エチル、Rbにはメトキシ、Rcには
水素、Ｍには水素、シアノ及びメトキシカルボニル。
前記の基に関して特に有用なものには、例として次の群
より選択したものが包含される： R1に関して、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
１−エチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、１−エチル
ペンチル、ノニル、ベンジル、４−クロロベンジル、４
−トリフルオロメチルベンジル、４−メチルベンジル、
１−フエニルエチル、２−フエニルエチル、１−メチル
−１−フエニルエチル、１−フエニルプロピル、１−フ
ェニルペンチル、α−フルオロベンジル、α−メトキシ
ベンジル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、
２−シクロペンチルエチル、１−シクロペンチルブチ
ル、１−シクロヘキシルプロピル、１−シクロヘキシル
ブチル、５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロ
ヘキシル及び１−シクロヘキセン−４−イルメチル； Ｗに関して：オキシ、イミノ、チオ及び直接結合； R2に関して：水素、弗素、塩素、臭素、メチル及びメト
キシ； Raに関して：水素及びメチル； Rbに関して：水素、メチル及びメトキシ； Rcに関して：水素、メチル、メトキシ、塩素及び臭素； Rdに関して：水素、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ｔ−ブチル、フエニル、２−メチルフエニル及
び４−クロロフエニル； Re及びRf（独自に選択）に関して：水素、メチル及びエ
チル； 隣接窒素と一緒になつたReとRfに関して：ピペリジン、
モルホリン及びＮ−メチルピペラジン； Rgに関して：メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、フエニル、２−メチルフエニル及び４−クロロフエ
ニル；及び Ｍに関して：水素、シアノ、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−フエニルカルバモ
イル、Ｎ−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバ
モイル及びアセチル。
より選択したものが包含される： R1に関して、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
１−エチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、１−エチル
ペンチル、ノニル、ベンジル、４−クロロベンジル、４
−トリフルオロメチルベンジル、４−メチルベンジル、
１−フエニルエチル、２−フエニルエチル、１−メチル
−１−フエニルエチル、１−フエニルプロピル、１−フ
ェニルペンチル、α−フルオロベンジル、α−メトキシ
ベンジル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、
２−シクロペンチルエチル、１−シクロペンチルブチ
ル、１−シクロヘキシルプロピル、１−シクロヘキシル
ブチル、５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロ
ヘキシル及び１−シクロヘキセン−４−イルメチル； Ｗに関して：オキシ、イミノ、チオ及び直接結合； R2に関して：水素、弗素、塩素、臭素、メチル及びメト
キシ； Raに関して：水素及びメチル； Rbに関して：水素、メチル及びメトキシ； Rcに関して：水素、メチル、メトキシ、塩素及び臭素； Rdに関して：水素、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ｔ−ブチル、フエニル、２−メチルフエニル及
び４−クロロフエニル； Re及びRf（独自に選択）に関して：水素、メチル及びエ
チル； 隣接窒素と一緒になつたReとRfに関して：ピペリジン、
モルホリン及びＮ−メチルピペラジン； Rgに関して：メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、フエニル、２−メチルフエニル及び４−クロロフエ
ニル；及び Ｍに関して：水素、シアノ、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−フエニルカルバモ
イル、Ｎ−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバ
モイル及びアセチル。
殊に重要な詳細な基の例には次の群から選択したものが
包含される： R1に関して：ブチル、ペンチル、１−エチルペンチル、
１−フエニルプロピル、α−フルオロベンジル、α−メ
トキシベンジル、シクロペンチル及びシクロペンチルメ
チル； Ｗに関して：オキシ、イミノ及び直接結合； R2に関して：水素； Raに関して：水素； Rbに関して：メトキシ； Rcに関して：水素及び Ｍに関して：水素及びメトキシカルボニル。
包含される： R1に関して：ブチル、ペンチル、１−エチルペンチル、
１−フエニルプロピル、α−フルオロベンジル、α−メ
トキシベンジル、シクロペンチル及びシクロペンチルメ
チル； Ｗに関して：オキシ、イミノ及び直接結合； R2に関して：水素； Raに関して：水素； Rbに関して：メトキシ； Rcに関して：水素及び Ｍに関して：水素及びメトキシカルボニル。
R1.LがR1.W.CO.NH−であり、Ｗがオキシ又はイミノであ
る場合のR1の特に有利なものの例は、シクロペンチルで
あり、R1.L−がR1.W.CO.NH−で、Ｗが直接結合である場
合のR1の特に有利なものの例は、１−エチルペンチル又
はシクロペンチルメチルであり、R1.L−がR1.NH.CO−で
ある場合のR1の有利なものの例はシクロペンチルメチル
である。
る場合のR1の特に有利なものの例は、シクロペンチルで
あり、R1.L−がR1.W.CO.NH−で、Ｗが直接結合である場
合のR1の特に有利なものの例は、１−エチルペンチル又
はシクロペンチルメチルであり、R1.L−がR1.NH.CO−で
ある場合のR1の有利なものの例はシクロペンチルメチル
である。
基R1.L−が式：R1.NH.CO−の基を表わす場合、R3とR4の
他方は、１個又は２個の二重結合又は三重結合を有して
いてよく、１個の置換分Ｐを有するＣ１〜10−アルキル
であるのが有利である。
他方は、１個又は２個の二重結合又は三重結合を有して
いてよく、１個の置換分Ｐを有するＣ１〜10−アルキル
であるのが有利である。
特に重要な化合物の特に有利な２群の例は、III式及びI
V式。
V式。
〔式中R1、Ｗ、Ａ、Rb、Rc及びＭは前記の定義を有し、
R5は、II式の基は除いてR3又はR4に示したと同じものを
表わす〕の化合物及びこれらの製薬学的に認容性の塩よ
りなる。
R5は、II式の基は除いてR3又はR4に示したと同じものを
表わす〕の化合物及びこれらの製薬学的に認容性の塩よ
りなる。
本発明の詳細な化合物は実施例に記載されている。しか
しながら、これらの化合物のうち、メチル２−〔４−
〔６−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノイン
ダゾール−１−イルメチル〕−３−メトキシベンゾイ
ル〕−２−フエニルスルホニルアセテートが特に有利で
あり、遊離酸の形で、又は相応する製薬学的に認容性の
塩の形で使用することができる。
しながら、これらの化合物のうち、メチル２−〔４−
〔６−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノイン
ダゾール−１−イルメチル〕−３−メトキシベンゾイ
ル〕−２−フエニルスルホニルアセテートが特に有利で
あり、遊離酸の形で、又は相応する製薬学的に認容性の
塩の形で使用することができる。
充分に酸性であるＩ式の化合物に関して、好適な製薬学
的に認容性の塩の例は、生理学的に認容性のカチオンを
付与する塩基との塩、例えばアルカリ金属（殊にナトリ
ウム及びカリウム）、アルカリ土類金属（殊にカルシウ
ム及びマグネシウム）、アルミニウム及びアンモニウム
塩、並びに適当な有機塩基例えばトリエチルアミン、モ
ルホリン、ピペリジン及びトリエタノールアミンで形成
された塩である。充分に塩基性であるＩ式の化合物に対
して、好適な製薬学的に認容性の塩の例には、強酸例え
ば塩酸、硫酸又は燐酸で形成されるような酸付加塩が包
含される。
的に認容性の塩の例は、生理学的に認容性のカチオンを
付与する塩基との塩、例えばアルカリ金属（殊にナトリ
ウム及びカリウム）、アルカリ土類金属（殊にカルシウ
ム及びマグネシウム）、アルミニウム及びアンモニウム
塩、並びに適当な有機塩基例えばトリエチルアミン、モ
ルホリン、ピペリジン及びトリエタノールアミンで形成
された塩である。充分に塩基性であるＩ式の化合物に対
して、好適な製薬学的に認容性の塩の例には、強酸例え
ば塩酸、硫酸又は燐酸で形成されるような酸付加塩が包
含される。
Ｉ式の化合物は、構造的に類似のヘテロ環式化合物の製
造のための化学文献に公知の方法で製造できる。前記の
ようなＩ式の化合物の製造のためのこのような方法は、
本発明のもう１つの態様として提供され、次の方法で説
明され、ここで、一般的な基は前記のように定義され、
Halはハロゲン殊に塩素、臭素又は沃素として定義され
ている。
造のための化学文献に公知の方法で製造できる。前記の
ようなＩ式の化合物の製造のためのこのような方法は、
本発明のもう１つの態様として提供され、次の方法で説
明され、ここで、一般的な基は前記のように定義され、
Halはハロゲン殊に塩素、臭素又は沃素として定義され
ている。
（Ａ） Ｖ式： 〔式中R6及びR7は、R3及びR4に記載と同じものを意味す
るが、II式の基はVI式： の安息香酸基で代えられている〕のカルボン酸又はその
反応性誘導体とVII式： のスルホンと反応させる。
るが、II式の基はVI式： の安息香酸基で代えられている〕のカルボン酸又はその
反応性誘導体とVII式： のスルホンと反応させる。
一般に、このスルホンは、適当な塩例えば、アルカリ金
属塩、例えばリチウム、ナトリウム又はカリウム塩の形
で使用するのが有利であり、これは、有利に、その場
で、適当な強塩基との反応により形成することができ
る。
属塩、例えばリチウム、ナトリウム又はカリウム塩の形
で使用するのが有利であり、これは、有利に、その場
で、適当な強塩基との反応により形成することができ
る。
好適な反応性誘導体は、例えば酸ハライド（例えばクロ
リド）、酸シアニド、酸無水物又は混合酸無水物（例え
ばＶ式の酸のナトリウム塩とN,N−ジフエニルカルバモ
イルピリジニウムクロリドとの反応で、N,N−ジフエニ
ルカルバミン酸から形成されるもの）である。この場合
に、好適な溶剤又は稀釈剤例えばテトラヒドロフラン、
メチルｔ−ブチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミ
ド又は塩化メチレンは例えば−80℃〜20℃の範囲の温度
で有利に使用することができる。
リド）、酸シアニド、酸無水物又は混合酸無水物（例え
ばＶ式の酸のナトリウム塩とN,N−ジフエニルカルバモ
イルピリジニウムクロリドとの反応で、N,N−ジフエニ
ルカルバミン酸から形成されるもの）である。この場合
に、好適な溶剤又は稀釈剤例えばテトラヒドロフラン、
メチルｔ−ブチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミ
ド又は塩化メチレンは例えば−80℃〜20℃の範囲の温度
で有利に使用することができる。
Ｖ式の遊離酸は、適当な脱水剤例えばジシクロヘキシル
カルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド（又はその塩酸塩又は
臭化水素酸塩）の存在下に、場合によつては好適な有機
塩基例えば４−（ジメチルアミノ）ピリジンと共に使用
することができる。この場合に、好適な溶剤又は稀釈剤
例えば塩化メチレンを10〜50℃の範囲の温度有利に室温
又は室温付近で使用するのが有利である。
カルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド（又はその塩酸塩又は
臭化水素酸塩）の存在下に、場合によつては好適な有機
塩基例えば４−（ジメチルアミノ）ピリジンと共に使用
することができる。この場合に、好適な溶剤又は稀釈剤
例えば塩化メチレンを10〜50℃の範囲の温度有利に室温
又は室温付近で使用するのが有利である。
（Ｂ） 式中のR1.L−がR1.W.CO.NH−又はR1.W.CS.NH−
であるＩ式の化合物を得るため、VIII式： のアミンをアシル化する。
であるＩ式の化合物を得るため、VIII式： のアミンをアシル化する。
Ｗがオキシ、チオ又は直接結合である場合の好適なアシ
ル化剤の例は、式：R1.Xa.CO.Hal（ここでXaは前記のＷ
の１つであり、Halはハロゲン、殊に塩素又は臭素であ
る）の酸ハロゲン化物である。
ル化剤の例は、式：R1.Xa.CO.Hal（ここでXaは前記のＷ
の１つであり、Halはハロゲン、殊に塩素又は臭素であ
る）の酸ハロゲン化物である。
Ｗがイミノである場合の好適なアシル化剤は例えば式：
R1.NCOのイソシアネートである。
R1.NCOのイソシアネートである。
アシル化剤として酸ハロゲン化物を用いる際に、好適な
塩基例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、
ピリジン又は2,6−ルチジンも有利に好適な不活性溶剤
又は稀釈剤例えば塩化メチレン、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン又は1,2−ジメトキシエタンと共に使
用される。アシル化剤としてイソシアネート又はイソチ
オシアネートを用いる際に、同じ又は類似の不活性溶剤
又は稀釈剤が使用される。
塩基例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、
ピリジン又は2,6−ルチジンも有利に好適な不活性溶剤
又は稀釈剤例えば塩化メチレン、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン又は1,2−ジメトキシエタンと共に使
用される。アシル化剤としてイソシアネート又はイソチ
オシアネートを用いる際に、同じ又は類似の不活性溶剤
又は稀釈剤が使用される。
Ｗが直接結合である場合に、アシル化剤は、式：R1．CO
2Hのカルボン酸であつてもよい。この場合に、好適な縮
合剤例えばカルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカ
ルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド又はその塩）又は1,1′−
カルボニルジイミダゾールも、有利に適当な不活性溶剤
又は稀釈剤例えば酸ハロゲン化物と共に使用するための
前記のものの１種と共に使用することもできる。
2Hのカルボン酸であつてもよい。この場合に、好適な縮
合剤例えばカルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカ
ルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド又はその塩）又は1,1′−
カルボニルジイミダゾールも、有利に適当な不活性溶剤
又は稀釈剤例えば酸ハロゲン化物と共に使用するための
前記のものの１種と共に使用することもできる。
一般に、アシル化は、例えば０〜60℃の範囲、有利に室
温又は室温付近の温度で実施される。
温又は室温付近の温度で実施される。
製薬学的に認容性の塩は、文献に公知の標準法で、例え
ばＩ式の充分に酸性の化合物と、生理学的に認容性のカ
チオンを付与する好適な塩基との反応により、又はＩ式
の充分に塩基性のＩ式の化合物と生理学的に認容性のア
ニオンを付与する好適な酸との反応により得ることがで
きる。
ばＩ式の充分に酸性の化合物と、生理学的に認容性のカ
チオンを付与する好適な塩基との反応により、又はＩ式
の充分に塩基性のＩ式の化合物と生理学的に認容性のア
ニオンを付与する好適な酸との反応により得ることがで
きる。
前記方法に必要な出発物質は、市場で入手できない場合
には、ヘテロ環化学の標準法、公知の構造類似の化合物
の合成のための類似法、例えば実施例に詳述されている
ような前記方法に類似の方法から選択した方法で製造で
きる。
には、ヘテロ環化学の標準法、公知の構造類似の化合物
の合成のための類似法、例えば実施例に詳述されている
ような前記方法に類似の方法から選択した方法で製造で
きる。
従つて、例えば、VIII式のアミンは、（ｉ）適当なニト
ロインドール又はニトロインダゾールを、IX式： 〔式中アルキルはＣ１〜５−アルキルである〕の適当な
ベンジルハライドを用いてアルキル化し、（ii）生じた
エステルを加水分解し（例えば水酸化リチウムを用
い）、（iii）生じるカルボン酸とVII式のスルホンとを
反応させ、（iv）ニトロ基を触媒還元して所望アミノ基
にすることにより得ることができる。
ロインドール又はニトロインダゾールを、IX式： 〔式中アルキルはＣ１〜５−アルキルである〕の適当な
ベンジルハライドを用いてアルキル化し、（ii）生じた
エステルを加水分解し（例えば水酸化リチウムを用
い）、（iii）生じるカルボン酸とVII式のスルホンとを
反応させ、（iv）ニトロ基を触媒還元して所望アミノ基
にすることにより得ることができる。
同様に、Ｖ式の出発物質（式中R1.L−はR1.W.CO.NH−又
はR1.W.CS.NH−である）は、（ｉ）適当なニトロインド
ール又はニトロインダゾールを、IX式の適当なベンジル
ハライドを用いてアルキル化し、（ii）ニトロ基を触媒
還元してアミノ基にし、（iii）前記（Ｂ）に記載と同
様な方法を用いてアミノ基をアシル化し、（iv）エステ
ル基を加水分解することにより得ることができる。例に
記載のように、＝Ａ−が＝Ｃ（Ra）−である場合に、Ｖ
式の酸又はVIII式のアミンの製造時におけるＣ（３）位
での適当なインドールのアルキル化は、場合により適当
なルイス酸例えば酸化銀の存在において実施でき、Ｖ式
の酸又はVIII式のアミンの製造時のＮ（１）位でのアル
キル化は、有利に適当な塩基例えば炭酸カリウム又は水
素化ナトリウムの存在で、適当な溶剤中で実施できるか
又はＮ（１）の所での予め形成された無水アルカリ金属
塩が使用できる。＝Ａ−が＝Ｎ−である場合に、Ｎ
（１）位での置換されたベンジル基の選択的定位は、 （ｉ）Ｘ式： 〔式中R8は水素である〕のニトロインダゾールを塩素化
し、（ii）生じるR8が塩素であるＸ式の化合物（有利に
単離され、そのナトリウム塩として使用される）を、IX
式の適当なベンジルハライドを用いてアルキル化して、
XI式： の化合物を得、（iii）生じるXI式の化合物を接触的に
水素化して、XII式： のアミンを生じさせ、（iv）XII式のアミンのアミノ基
を、前記（Ｂ）に記載と同様な方法を用いてアシル化
し、（ｖ）に生じる化合物のエステル基を加水分解し
て、Ｖ式の酸性出発物質を生じさせることにより、例５
に記載のようにして達成される。付加的に、＝Ａ−が＝
Ｎ−の場合には、Ｃ（３）位でのベンジル基の選択的定
位は、（ｉ）XIII式： のニトロインダゾールと適当なベンジルハライド例えば
IX式の化合物とを、例えば化学量論的量の活性化された
亜粉末及び遷移金属触媒例えばジクロロ〔1,1′−ビス
（ジフエニルホスフイノ）フエロセン〕パラジウム（II
I）又はジクロロビス（トリフエニルホスフイン）ニツ
ケル（II）を用いて交互カツプリングさせ、（ii）生じ
る化合物のニトロ基を触媒還元することにより、XIV
式： のアミンを生じさせ、（iii）XIV式のアミンのアミノ基
を前記（Ｂ）に記載と同様な方法を用いてアシル化し、
（iv）生じる化合物のエステル基を加水分解してＶ式の
酸性出発物質とすることにより達成される。
はR1.W.CS.NH−である）は、（ｉ）適当なニトロインド
ール又はニトロインダゾールを、IX式の適当なベンジル
ハライドを用いてアルキル化し、（ii）ニトロ基を触媒
還元してアミノ基にし、（iii）前記（Ｂ）に記載と同
様な方法を用いてアミノ基をアシル化し、（iv）エステ
ル基を加水分解することにより得ることができる。例に
記載のように、＝Ａ−が＝Ｃ（Ra）−である場合に、Ｖ
式の酸又はVIII式のアミンの製造時におけるＣ（３）位
での適当なインドールのアルキル化は、場合により適当
なルイス酸例えば酸化銀の存在において実施でき、Ｖ式
の酸又はVIII式のアミンの製造時のＮ（１）位でのアル
キル化は、有利に適当な塩基例えば炭酸カリウム又は水
素化ナトリウムの存在で、適当な溶剤中で実施できるか
又はＮ（１）の所での予め形成された無水アルカリ金属
塩が使用できる。＝Ａ−が＝Ｎ−である場合に、Ｎ
（１）位での置換されたベンジル基の選択的定位は、 （ｉ）Ｘ式： 〔式中R8は水素である〕のニトロインダゾールを塩素化
し、（ii）生じるR8が塩素であるＸ式の化合物（有利に
単離され、そのナトリウム塩として使用される）を、IX
式の適当なベンジルハライドを用いてアルキル化して、
XI式： の化合物を得、（iii）生じるXI式の化合物を接触的に
水素化して、XII式： のアミンを生じさせ、（iv）XII式のアミンのアミノ基
を、前記（Ｂ）に記載と同様な方法を用いてアシル化
し、（ｖ）に生じる化合物のエステル基を加水分解し
て、Ｖ式の酸性出発物質を生じさせることにより、例５
に記載のようにして達成される。付加的に、＝Ａ−が＝
Ｎ−の場合には、Ｃ（３）位でのベンジル基の選択的定
位は、（ｉ）XIII式： のニトロインダゾールと適当なベンジルハライド例えば
IX式の化合物とを、例えば化学量論的量の活性化された
亜粉末及び遷移金属触媒例えばジクロロ〔1,1′−ビス
（ジフエニルホスフイノ）フエロセン〕パラジウム（II
I）又はジクロロビス（トリフエニルホスフイン）ニツ
ケル（II）を用いて交互カツプリングさせ、（ii）生じ
る化合物のニトロ基を触媒還元することにより、XIV
式： のアミンを生じさせ、（iii）XIV式のアミンのアミノ基
を前記（Ｂ）に記載と同様な方法を用いてアシル化し、
（iv）生じる化合物のエステル基を加水分解してＶ式の
酸性出発物質とすることにより達成される。
Ｖ式の出発酸（ここでR1.L−はR1.NH.CO−である）は、
前記と類似の方法で、相応するカルボキシインドール又
はカルボキシインダゾール（又はそのエステル）及び式
R1．NH2のアミンを用いて出発し、標準カツプリング法
を用いて、インドールカルボキサミド又はインダゾール
カルボキサミドを形成し、引続きＮ（１）及びＣ（３）
位で置換することにより例13に記載のようにして製造で
きる。
前記と類似の方法で、相応するカルボキシインドール又
はカルボキシインダゾール（又はそのエステル）及び式
R1．NH2のアミンを用いて出発し、標準カツプリング法
を用いて、インドールカルボキサミド又はインダゾール
カルボキサミドを形成し、引続きＮ（１）及びＣ（３）
位で置換することにより例13に記載のようにして製造で
きる。
Ｖ式の出発酸を製造するもの１つの方法は、 （ｉ）XV式： 〔式中＝Ａ−は＝Ｃ（Ra）−であり、R9及びR10は、前
記のR3及びR4で定義されたものであり、但し、II式の基
はXVI式： のベンゾイツクエステルに代えられた〕のインドール化
合物を、相応するXV式のインダゾールエステル（ここで
＝Ａ−は＝Ｎ−である）に変え、引続き、（ii）このエ
ステル基を加水分解することよりなる。この変換は、
（ｉ）インドールの2,3−二重結合を文献に公知の方法
で酸化分解し、（ii）生じるXVII式： のケトンを文献公知の標準的な方法でXVIII式： のオキシムに変じ、（iii）XVIII式のオキシムを適当な
方法を用いて、例えば、直接又は予め相応するＯ−アシ
ルオキシムにした後に、適当な試薬例えば無水酢酸と共
に加熱することにより脱水素してXV式のインダゾールエ
ステル（ここで＝Ａ−は＝Ｎ−である）を生じさせるこ
とにより実施することができる。
記のR3及びR4で定義されたものであり、但し、II式の基
はXVI式： のベンゾイツクエステルに代えられた〕のインドール化
合物を、相応するXV式のインダゾールエステル（ここで
＝Ａ−は＝Ｎ−である）に変え、引続き、（ii）このエ
ステル基を加水分解することよりなる。この変換は、
（ｉ）インドールの2,3−二重結合を文献に公知の方法
で酸化分解し、（ii）生じるXVII式： のケトンを文献公知の標準的な方法でXVIII式： のオキシムに変じ、（iii）XVIII式のオキシムを適当な
方法を用いて、例えば、直接又は予め相応するＯ−アシ
ルオキシムにした後に、適当な試薬例えば無水酢酸と共
に加熱することにより脱水素してXV式のインダゾールエ
ステル（ここで＝Ａ−は＝Ｎ−である）を生じさせるこ
とにより実施することができる。
前記のように、Ｉ式の化合物はロイコトリエン拮抗特性
を有する。従つて、これらは、ロイコトリエン例えば
C4，D4及び／又はE4として公知の１種以上のアラキドン
酸代謝生成物（これらは特に肺内での強力な痙れん作用
物質であり、血管浸透性を増大することが公知であり、
喘息及び炎症〔J.L.マルクス（Marx）のサイエンス（Sc
ience）1982,215、1380〜1383参照〕並びに内毒性シヨ
ツク〔J.A.クツク（Cook）等によるJ.pharmacol.Exp.Th
er.1985、235、470参照〕及び外傷性シヨツク〔C.デン
ツリンガー（Denzlinger）等によるサイエンス1985、23
0、330参照〕の病因に関係している）の作用に拮抗す
る。従つて、Ｉ式のこの化合物は、ロイコトリエンが関
係していて、その作用の拮抗が望まれている疾病の治療
に有用でありうる。このような疾病には、例えばアレル
ギー性肺疾患例えば喘息、枯草熱及びアレルギー性鼻カ
タル及びある種の炎症性疾患例えば気管支炎、エクトピ
ー性及びアトピー性湿しん及び乾癬並びに血管痙れん性
心臓脈管疾患及び内毒性及び外傷性シヨツク状態が包含
される。
を有する。従つて、これらは、ロイコトリエン例えば
C4，D4及び／又はE4として公知の１種以上のアラキドン
酸代謝生成物（これらは特に肺内での強力な痙れん作用
物質であり、血管浸透性を増大することが公知であり、
喘息及び炎症〔J.L.マルクス（Marx）のサイエンス（Sc
ience）1982,215、1380〜1383参照〕並びに内毒性シヨ
ツク〔J.A.クツク（Cook）等によるJ.pharmacol.Exp.Th
er.1985、235、470参照〕及び外傷性シヨツク〔C.デン
ツリンガー（Denzlinger）等によるサイエンス1985、23
0、330参照〕の病因に関係している）の作用に拮抗す
る。従つて、Ｉ式のこの化合物は、ロイコトリエンが関
係していて、その作用の拮抗が望まれている疾病の治療
に有用でありうる。このような疾病には、例えばアレル
ギー性肺疾患例えば喘息、枯草熱及びアレルギー性鼻カ
タル及びある種の炎症性疾患例えば気管支炎、エクトピ
ー性及びアトピー性湿しん及び乾癬並びに血管痙れん性
心臓脈管疾患及び内毒性及び外傷性シヨツク状態が包含
される。
Ｉ式の化合物は、有効なロイコトリエン拮抗剤であり、
このような作用が望まれる場合に有用である。例えば、
Ｉ式の化合物は、ロイコトリエンが関係している病気の
治療のための新しい治療剤の開発に使用するための新し
い疾病モデル及び効力検定の開発及び標準化のための薬
物学的標準として有用である。
このような作用が望まれる場合に有用である。例えば、
Ｉ式の化合物は、ロイコトリエンが関係している病気の
治療のための新しい治療剤の開発に使用するための新し
い疾病モデル及び効力検定の開発及び標準化のための薬
物学的標準として有用である。
前記疾病の１種以上の治療に使用される際に、Ｉ式の化
合物は、一般に、前記定義のようなＩ式の化合物と薬物
学的に認容性の稀釈剤又は担持剤と一緒に含有する適当
な医薬組成物として適用でき、この組成物は、選択され
た適当な適用経路に適合されている。このような組成物
は、本発明のもう１つの態様を提供している。これら
は、慣用の方法を用いて、かつ、佐薬及び結合剤を用い
て得ることができ、種々適用剤形で適用することができ
る。例えば、この組成物は、経口適用のための錠剤、カ
プセル、溶液又は懸濁液の形、経腸適用のための座剤の
形、静脈又は筋肉注射による適用又は注入のための無菌
溶液又は懸濁液の形、吸入による適用のためのエーロゾ
ル又は霧化性溶液又は懸濁液の形及び吹入法での適用の
ための製薬学的に認容性の不活性固体稀釈剤例えば乳糖
と一緒にされた粉末の形であつてよい。
合物は、一般に、前記定義のようなＩ式の化合物と薬物
学的に認容性の稀釈剤又は担持剤と一緒に含有する適当
な医薬組成物として適用でき、この組成物は、選択され
た適当な適用経路に適合されている。このような組成物
は、本発明のもう１つの態様を提供している。これら
は、慣用の方法を用いて、かつ、佐薬及び結合剤を用い
て得ることができ、種々適用剤形で適用することができ
る。例えば、この組成物は、経口適用のための錠剤、カ
プセル、溶液又は懸濁液の形、経腸適用のための座剤の
形、静脈又は筋肉注射による適用又は注入のための無菌
溶液又は懸濁液の形、吸入による適用のためのエーロゾ
ル又は霧化性溶液又は懸濁液の形及び吹入法での適用の
ための製薬学的に認容性の不活性固体稀釈剤例えば乳糖
と一緒にされた粉末の形であつてよい。
経口適用のために、有利に、Ｉ式の化合物250mgまで
（典型的には５〜100mg）を含有する錠剤又はカプセル
を使用することができる。同様に、静脈内又は筋肉内注
射又は注入のために、Ｉ式の化合物10w/v％まで（典型
的には0.05〜5w/v％）を含有する無菌溶液又は懸濁液も
有利に使用できる。
（典型的には５〜100mg）を含有する錠剤又はカプセル
を使用することができる。同様に、静脈内又は筋肉内注
射又は注入のために、Ｉ式の化合物10w/v％まで（典型
的には0.05〜5w/v％）を含有する無菌溶液又は懸濁液も
有利に使用できる。
適用されるべきＩ式の化合物の用量は、文献に公知の原
理により、適用経路、症状の重さ及び治療患者の体寸法
及び年令を考慮して必要に応じて変えられる。しかしな
がら、一般に、Ｉ式の化合物を温血動物（例えばヒト）
に、例えば0.05〜25mg/Kg（通常0.5〜10mg/Kg）の用量
で適用する。
理により、適用経路、症状の重さ及び治療患者の体寸法
及び年令を考慮して必要に応じて変えられる。しかしな
がら、一般に、Ｉ式の化合物を温血動物（例えばヒト）
に、例えば0.05〜25mg/Kg（通常0.5〜10mg/Kg）の用量
で適用する。
Ｉ式の化合物のロイコトリエン拮抗特性は、標準試験を
用いて示すことができる。
用いて示すことができる。
例えば、これは、生体外で、クレル（krell）により記
載された標準モルモツト気管支片標本（J.phamacol.Ex
p.Ther.1979,211,436参照）を用いて開示することがで
きる。この方法を用いて、気管支組織片を、８群で、４
群は時間／ベヒクル（ジメチルスルホキシド）対照とし
て、４群は試験化合物を用いてセツトする。すべての片
をロイコトリエンE4（LTE4）８×10-9Ｍに露呈し、次い
で、50分間平衡化時間に呈し、応答を記録する。LTE4の
この８×10-9Ｍ濃度は、この組織中のアゴニストの最大
作用の約70〜80％に相当する収縮を起こさせる濃度であ
る。このLTE4を40〜45分間洗浄除去し、LTE4で再現性応
答が得られることを確実にするために、この方法を２回
繰り返す。同じ方法で８×10-9Ｍ濃度ロイコトリエンC4
(LTC4)又はD4(LTD4)をLTE4と代えることができる。
載された標準モルモツト気管支片標本（J.phamacol.Ex
p.Ther.1979,211,436参照）を用いて開示することがで
きる。この方法を用いて、気管支組織片を、８群で、４
群は時間／ベヒクル（ジメチルスルホキシド）対照とし
て、４群は試験化合物を用いてセツトする。すべての片
をロイコトリエンE4（LTE4）８×10-9Ｍに露呈し、次い
で、50分間平衡化時間に呈し、応答を記録する。LTE4の
この８×10-9Ｍ濃度は、この組織中のアゴニストの最大
作用の約70〜80％に相当する収縮を起こさせる濃度であ
る。このLTE4を40〜45分間洗浄除去し、LTE4で再現性応
答が得られることを確実にするために、この方法を２回
繰り返す。同じ方法で８×10-9Ｍ濃度ロイコトリエンC4
(LTC4)又はD4(LTD4)をLTE4と代えることができる。
組織再現性が確立されたら、この化合物を４浴に添加
し、引続き40〜45分間洗浄する。試験化合物又はベヒク
ルと共に10分間インキマベーシヨンの後に、LTE4、LTD4
又はLTC4８×10-9Ｍを添加し、応答を記録する。次の式
により、各組織に関して、試験化合物による抑制率又は
ベヒクル対照での変化率を計算する： ベヒクル対照と試験化合物に関する平均変化率（％）を
計算し、非対データに関するスチユーデントｔ−テスト
による有意誤差に関して評価する。試験化合物に露呈さ
れた組織をLTE4、LTD4又はLTC4に対する応答に関して再
試験し、引続き45分間洗浄する。組織応答が試験化合物
への露呈に先行する応答と等しい場合には、付加的な研
究を行なう。応答が洗浄工程により戻らない場合はこの
組織を捨てる。この全測定で、シクロオキシゲナーゼ抑
制剤インドメタシンが５×10-6Ｍの濃度で存在する。
し、引続き40〜45分間洗浄する。試験化合物又はベヒク
ルと共に10分間インキマベーシヨンの後に、LTE4、LTD4
又はLTC4８×10-9Ｍを添加し、応答を記録する。次の式
により、各組織に関して、試験化合物による抑制率又は
ベヒクル対照での変化率を計算する： ベヒクル対照と試験化合物に関する平均変化率（％）を
計算し、非対データに関するスチユーデントｔ−テスト
による有意誤差に関して評価する。試験化合物に露呈さ
れた組織をLTE4、LTD4又はLTC4に対する応答に関して再
試験し、引続き45分間洗浄する。組織応答が試験化合物
への露呈に先行する応答と等しい場合には、付加的な研
究を行なう。応答が洗浄工程により戻らない場合はこの
組織を捨てる。この全測定で、シクロオキシゲナーゼ抑
制剤インドメタシンが５×10-6Ｍの濃度で存在する。
一般に、試験されたＩ式の化合物は、約10-5Ｍ又はそれ
以下の濃度での前記試験で、LTC4、LTD4、び／又はLTE4
拮抗剤として統計的に有意の活性を示した。
以下の濃度での前記試験で、LTC4、LTD4、び／又はLTE4
拮抗剤として統計的に有意の活性を示した。
非特異的平滑筋抑制剤に対向するものとしてのロイコト
リエン拮抗剤としてのこれら化合物の作用の選択性は、
非特異的痙れん物質塩化バリウムを1.5×10-3Ｍの濃度
で用いて、インドメタシン５×10-6Ｍの存在下で、前記
の生体外法での実施により示すことができる。
リエン拮抗剤としてのこれら化合物の作用の選択性は、
非特異的痙れん物質塩化バリウムを1.5×10-3Ｍの濃度
で用いて、インドメタシン５×10-6Ｍの存在下で、前記
の生体外法での実施により示すことができる。
ロイコトリエン拮抗剤としての活性は、実験動物の生体
内で、例えば、モルモツトでロイコトリエンLTD4のエー
ロゾル攻撃（30μg/ml）溶液3mlで開始）の前の試験化
合物を前適用（一般に15分〜１時間の間）した通常のモ
ルモツトエーロゾル試験及びロイコトリエン開始変化の
平均時間での試験化合物の呼吸型における作用（例えば
呼吸困難の開始）を記録し、適用しなかつた対照モルモ
ツトのそれと比較した作用で証明することができる。一
般に、試験したＩ式の化合物は、約100mg/Kg又はそれ以
下の用量での経口又は静脈内適用又は吸入により、ロイ
コトリエン惹起呼吸変化の開始時間の著るしい増加を示
し、この最小有効量の数倍でも不都合な副作用を示さな
い。
内で、例えば、モルモツトでロイコトリエンLTD4のエー
ロゾル攻撃（30μg/ml）溶液3mlで開始）の前の試験化
合物を前適用（一般に15分〜１時間の間）した通常のモ
ルモツトエーロゾル試験及びロイコトリエン開始変化の
平均時間での試験化合物の呼吸型における作用（例えば
呼吸困難の開始）を記録し、適用しなかつた対照モルモ
ツトのそれと比較した作用で証明することができる。一
般に、試験したＩ式の化合物は、約100mg/Kg又はそれ以
下の用量での経口又は静脈内適用又は吸入により、ロイ
コトリエン惹起呼吸変化の開始時間の著るしい増加を示
し、この最小有効量の数倍でも不都合な副作用を示さな
い。
実施例 本発明を次の実施例につき説明するが、本発明はこれの
みに限定されるものではなく、他にことわりのないかぎ
り次の要件を満たす： （ｉ） すべての操作は、室温又は環境温度で即ち18〜
25℃で実施した； （ii） 溶剤の溜去は回転蒸発器を用い、減圧下（600
〜4000パスカル;4.5〜30mgHg）に、60℃までの浴温で実
施した； （iii） フラツシユクロマトグラフイは、“メルクシ
リカゲル（Art 9385）で実施し、カラムクロマトグラフ
イは、メルクシリカゲル60（Art 7734）を用いて実施し
（これらの物質はE.Merck、Darmstadt、W.Germanyから
入手）；薄層クロマトグラフイ（TLC）は、アナルテツ
ク（Analtech）0.25mmシリカゲルGHLFプレート（Art 21
521）（Analtech,Newark、DE、U.S.A.から入手）を用い
て実施した。
みに限定されるものではなく、他にことわりのないかぎ
り次の要件を満たす： （ｉ） すべての操作は、室温又は環境温度で即ち18〜
25℃で実施した； （ii） 溶剤の溜去は回転蒸発器を用い、減圧下（600
〜4000パスカル;4.5〜30mgHg）に、60℃までの浴温で実
施した； （iii） フラツシユクロマトグラフイは、“メルクシ
リカゲル（Art 9385）で実施し、カラムクロマトグラフ
イは、メルクシリカゲル60（Art 7734）を用いて実施し
（これらの物質はE.Merck、Darmstadt、W.Germanyから
入手）；薄層クロマトグラフイ（TLC）は、アナルテツ
ク（Analtech）0.25mmシリカゲルGHLFプレート（Art 21
521）（Analtech,Newark、DE、U.S.A.から入手）を用い
て実施した。
（iv） 一般に、反応経過はTLCで追跡し、反応時間は
説明のためのみに示す； （ｖ） 融点は未修正であり、（ｄ）は分解を意味し、
融点は記載のようにして製造した物質に関して示し；同
質異像は、同じ製造での異なる融点を有する物質は単離
させることができ、 （vi） すべての最経生成物は、TLCで実質的に純粋で
あり、満足しうる核磁気共鳴（NMR）スペクトル及びマ
イクロ分析データを有し； （vii） 収率は説明のためにのみ示されており； （viii） NMRデータは、メジヤー診断プロトンに関す
るδ値の形で、内部標準としてのテトラメチルシラン
（TMS）に相対するppmで示し、溶剤としてのCDCl3、DMS
O-d6又はCD3ODを用い、80MHz又は25MHzで測定し、信号
形に関する慣用略字例えばｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｍ
＝多重線、br＝広幅等を用い更にArは芽香族基又は信号
を示す； （ix） 減圧は絶対圧としてパスカル（Pa）で示し、他
の圧力はゲージ圧としてバールで示す； （ｘ） 化学記号はそれらの慣用の意味を有し、ｖ（容
量）、ｗ（重量）、mp（融点）、ｌ（リツトル）、ml
（ミリリツトル）、ｇ（グラム）、mg（ミリグラム）。
説明のためのみに示す； （ｖ） 融点は未修正であり、（ｄ）は分解を意味し、
融点は記載のようにして製造した物質に関して示し；同
質異像は、同じ製造での異なる融点を有する物質は単離
させることができ、 （vi） すべての最経生成物は、TLCで実質的に純粋で
あり、満足しうる核磁気共鳴（NMR）スペクトル及びマ
イクロ分析データを有し； （vii） 収率は説明のためにのみ示されており； （viii） NMRデータは、メジヤー診断プロトンに関す
るδ値の形で、内部標準としてのテトラメチルシラン
（TMS）に相対するppmで示し、溶剤としてのCDCl3、DMS
O-d6又はCD3ODを用い、80MHz又は25MHzで測定し、信号
形に関する慣用略字例えばｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｍ
＝多重線、br＝広幅等を用い更にArは芽香族基又は信号
を示す； （ix） 減圧は絶対圧としてパスカル（Pa）で示し、他
の圧力はゲージ圧としてバールで示す； （ｘ） 化学記号はそれらの慣用の意味を有し、ｖ（容
量）、ｗ（重量）、mp（融点）、ｌ（リツトル）、ml
（ミリリツトル）、ｇ（グラム）、mg（ミリグラム）。
（xi） いくつかの化合物は、その例中の後の参照のた
めに文字例えば（Ａ）で示されている。
めに文字例えば（Ａ）で示されている。
実施例 例１ ６−（２−エチルヘキサンアミド）−１−〔２−メトキ
シ−４−〔２−（フエニルスルホニル）アセチル〕ベン
ジル〕インドール ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中の2.3M溶液0.86ml）
を無水テトラヒドロフラン（THF）（5ml）中のメチルフ
エニルスルホン（312mg）の溶液に−78℃で添加した。1
5分後白色の懸濁液が形成した。この混合物にその後THF
（4ml）中の４−〔６−（２−エチルヘキサンアミド）
インドール−１−イル−メチル〕−３−メトキシ安息香
酸N,N−ジフエニルカルバミン酸無水物（A）（500mg）
を添加した。２時間後、混合物が室温に温まるのを許
し、リン酸二水素カリウムの飽和溶液の過剰を添加し
た。溶剤を蒸発により除去し、残渣を水および酢酸エチ
ル間に分配した。有機相を乾燥し（Na2SO4）および蒸発
した。残ゴムをシリカゲル（20g）上、溶離剤として2:9
8v/vのエーテル：塩化メチレンを用いるクロマトグラフ
イーにより精製し、白色固形物として表記化合物を生じ
た（200mg、44％）；融点131〜133℃。
シ−４−〔２−（フエニルスルホニル）アセチル〕ベン
ジル〕インドール ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中の2.3M溶液0.86ml）
を無水テトラヒドロフラン（THF）（5ml）中のメチルフ
エニルスルホン（312mg）の溶液に−78℃で添加した。1
5分後白色の懸濁液が形成した。この混合物にその後THF
（4ml）中の４−〔６−（２−エチルヘキサンアミド）
インドール−１−イル−メチル〕−３−メトキシ安息香
酸N,N−ジフエニルカルバミン酸無水物（A）（500mg）
を添加した。２時間後、混合物が室温に温まるのを許
し、リン酸二水素カリウムの飽和溶液の過剰を添加し
た。溶剤を蒸発により除去し、残渣を水および酢酸エチ
ル間に分配した。有機相を乾燥し（Na2SO4）および蒸発
した。残ゴムをシリカゲル（20g）上、溶離剤として2:9
8v/vのエーテル：塩化メチレンを用いるクロマトグラフ
イーにより精製し、白色固形物として表記化合物を生じ
た（200mg、44％）；融点131〜133℃。
C32H36N2O5S分析： 計算値:C68.5;H6.47;N5.0 測定値:C68.28;H6.53;N4.98 出発物質（A）は次のようにして得た： （ａ） メタノール（120ml）中の３−メトキシ−４−
メチル安息香酸（6.0g）の溶液を塩化アセチル（6ml）
で処理し、36時間撹拌した。残渣をメタノール（100m
l）に溶解し、溶液を蒸発した。残渣をメタノール（100
ml）に溶解し、溶液を蒸発した。この方法を繰り返し
て、無色の油状物としてメチル３−メトキシ−４−メチ
ルベンゾエート（6.34g、98％）を生じた； NMR:2.2（s,3H,CH3）、3.9（2s,6H,2xOCH3）、7.1（d,1
H）、7.5（m,2H）。
メチル安息香酸（6.0g）の溶液を塩化アセチル（6ml）
で処理し、36時間撹拌した。残渣をメタノール（100m
l）に溶解し、溶液を蒸発した。残渣をメタノール（100
ml）に溶解し、溶液を蒸発した。この方法を繰り返し
て、無色の油状物としてメチル３−メトキシ−４−メチ
ルベンゾエート（6.34g、98％）を生じた； NMR:2.2（s,3H,CH3）、3.9（2s,6H,2xOCH3）、7.1（d,1
H）、7.5（m,2H）。
四塩化炭素（1400ml）中の上記方法により製造されたエ
ステル（121.2g）の溶液を穏やかな還流下に350ワツト
タングステンランプで加熱し、水アスピレーターに接続
されたＴ−管により空気を排除した。四塩化炭素（500m
l）中の臭素（107.2g）の溶液を４時間にわたつて滴加
した。溶剤の蒸発が明黄色の固体を生じ、これを1:9（v
/v）エーテル：ヘキサンの溶液（500ml）と擦した。固
形物を濾過により集め、明黄色の固形物としてメチル４
−ブロモメチル−３−メトキシベンゾエート（111.7g、
64％）を生じた；融点87〜90℃;NMR:3.9（2s,6H）、4.5
（s,2H,BrCH2）、7.4（m,3H）。
ステル（121.2g）の溶液を穏やかな還流下に350ワツト
タングステンランプで加熱し、水アスピレーターに接続
されたＴ−管により空気を排除した。四塩化炭素（500m
l）中の臭素（107.2g）の溶液を４時間にわたつて滴加
した。溶剤の蒸発が明黄色の固体を生じ、これを1:9（v
/v）エーテル：ヘキサンの溶液（500ml）と擦した。固
形物を濾過により集め、明黄色の固形物としてメチル４
−ブロモメチル−３−メトキシベンゾエート（111.7g、
64％）を生じた；融点87〜90℃;NMR:3.9（2s,6H）、4.5
（s,2H,BrCH2）、7.4（m,3H）。
（ｂ） 無水アセトン（125ml）中の６−ニトロインド
ール（4.0g）およびメチル４−ブロモメチル−３−メト
キシベンゾエート（6.71g）の溶液を無水炭酸カリウム
（4.0g）で処理した。混合物を還流下に48時間加熱し
た。濁つた混合物を蒸発した。残渣を酢酸エチルに懸濁
し、固形物を濾過により除去した。濾液を蒸発し、残油
状物をシリカゲルの６×30cmカラム上、溶離剤として1:
1（v/v）の塩化メチレン：ヘキサンを用いるフラツシユ
クロマトグラフイーにより精製し、３−メトキシ−４−
（６−ニトロインドール−１−イルメチル）ベンゾエー
トを明黄色の粉末として生じた（8.0g）； NMR:3.9（s,3H,OCH3）、4.0（s,3H,OCH3）、5.4（s,2H,
NCH2）、6.7（dd,1H,H3−インドール）、6.8（d,1H）、
7.4（d,1H,H2−インドール）、7.5−7.7（m,3H）、8.0
（dd,IH,H5−インドール）、8.3（br s,1H,H7−インド
ール）。
ール（4.0g）およびメチル４−ブロモメチル−３−メト
キシベンゾエート（6.71g）の溶液を無水炭酸カリウム
（4.0g）で処理した。混合物を還流下に48時間加熱し
た。濁つた混合物を蒸発した。残渣を酢酸エチルに懸濁
し、固形物を濾過により除去した。濾液を蒸発し、残油
状物をシリカゲルの６×30cmカラム上、溶離剤として1:
1（v/v）の塩化メチレン：ヘキサンを用いるフラツシユ
クロマトグラフイーにより精製し、３−メトキシ−４−
（６−ニトロインドール−１−イルメチル）ベンゾエー
トを明黄色の粉末として生じた（8.0g）； NMR:3.9（s,3H,OCH3）、4.0（s,3H,OCH3）、5.4（s,2H,
NCH2）、6.7（dd,1H,H3−インドール）、6.8（d,1H）、
7.4（d,1H,H2−インドール）、7.5−7.7（m,3H）、8.0
（dd,IH,H5−インドール）、8.3（br s,1H,H7−インド
ール）。
1:4（v/v）酢酸：酢酸エチル２滴を含有する、酢酸エチ
ル（15ml）中の上記のニトロエステル（1.38g）の一部
の溶液を、酢酸エチル（5ml）中の予備還元された10％w
/w木炭上のパラジウム（0.34g）の懸濁液に添加した。
混合物を3.45バールの水素圧下に24時間振とうし、その
後ケイソウ土を通して濾過した。残渣を熱クロロホルム
で洗浄し、結合した濾液および洗濯液を蒸発して茶色の
粉末としてメチル４−（６−アミノインドール−１−イ
ルメチル）−３−メトキシベンゾエート（B）（1.19g）
を生じた； NMR:3.6（br,2H,NH2）、3.9（s,3H,OCH3）、4.0（s,3H,
OCH3）、5.3（s,2H,NCH2）、6.4（d,1H,H3−インドー
ル）、6.5（s,1H,H7−インドール）、6.6（m,2H）、6.9
（d,2H,H2−インドール）、7.5（m,3H）。
ル（15ml）中の上記のニトロエステル（1.38g）の一部
の溶液を、酢酸エチル（5ml）中の予備還元された10％w
/w木炭上のパラジウム（0.34g）の懸濁液に添加した。
混合物を3.45バールの水素圧下に24時間振とうし、その
後ケイソウ土を通して濾過した。残渣を熱クロロホルム
で洗浄し、結合した濾液および洗濯液を蒸発して茶色の
粉末としてメチル４−（６−アミノインドール−１−イ
ルメチル）−３−メトキシベンゾエート（B）（1.19g）
を生じた； NMR:3.6（br,2H,NH2）、3.9（s,3H,OCH3）、4.0（s,3H,
OCH3）、5.3（s,2H,NCH2）、6.4（d,1H,H3−インドー
ル）、6.5（s,1H,H7−インドール）、6.6（m,2H）、6.9
（d,2H,H2−インドール）、7.5（m,3H）。
（ｃ） 塩化メチレン（16ml）中のメチルエステル
（B）（0.5g）の撹拌溶液を０℃に冷却し、トリエチル
アミン（0.34ml）、引続き２−エチルヘキサノイルクロ
リド（0.31ml）で処理した。生じる溶液を０℃で15分間
撹拌し、その後室温で30分間撹拌した。混合物を酢酸エ
チルで希釈し、氷水に注いだ。有機相を次々に10％v/v
塩化水素酸、水およびブラインで洗浄し；乾燥（MgS
O4）しおよび蒸発した。残渣を４×18cmシリカゲルカラ
ム上、溶離剤として35:65v/v酢酸エチル：ヘキサンを用
いるフラツシユクロマトグラフイーにより精製して、白
色固形物としてメチル４−〔６−（２−エチルヘキサン
アミド）インドール−１−イルメチル〕−３−メトキシ
−ベンゾエート（c）（0.7g;99％）を生じた；部分NMR:
0.9（t,6H,2CH3）、1.5（m,9H）。
（B）（0.5g）の撹拌溶液を０℃に冷却し、トリエチル
アミン（0.34ml）、引続き２−エチルヘキサノイルクロ
リド（0.31ml）で処理した。生じる溶液を０℃で15分間
撹拌し、その後室温で30分間撹拌した。混合物を酢酸エ
チルで希釈し、氷水に注いだ。有機相を次々に10％v/v
塩化水素酸、水およびブラインで洗浄し；乾燥（MgS
O4）しおよび蒸発した。残渣を４×18cmシリカゲルカラ
ム上、溶離剤として35:65v/v酢酸エチル：ヘキサンを用
いるフラツシユクロマトグラフイーにより精製して、白
色固形物としてメチル４−〔６−（２−エチルヘキサン
アミド）インドール−１−イルメチル〕−３−メトキシ
−ベンゾエート（c）（0.7g;99％）を生じた；部分NMR:
0.9（t,6H,2CH3）、1.5（m,9H）。
（ｄ） エステル（c）（0.7g）、水酸化リチウム水和
物（0.41g）、テトラヒドロフラン（4ml）、メタノール
（4ml）および水（1.6ml）の混合物を一晩中撹拌した。
混合物をその後蒸発した。得られた白色固形物を水（50
ml）に溶解した。10％v/v塩化水素酸の滴加による、こ
の均質なアルカリ性溶液の酸性化により、微細な白色沈
殿が生じ、これを酢酸エチル（40ml）から再結晶して固
形物として４−〔６−（２−エチルヘキサンアミド）イ
ンドール−１−イルメチル〕−３−メトキシ安息香酸
（D）（0.13g;30％）が生じた；融点234〜235℃。
物（0.41g）、テトラヒドロフラン（4ml）、メタノール
（4ml）および水（1.6ml）の混合物を一晩中撹拌した。
混合物をその後蒸発した。得られた白色固形物を水（50
ml）に溶解した。10％v/v塩化水素酸の滴加による、こ
の均質なアルカリ性溶液の酸性化により、微細な白色沈
殿が生じ、これを酢酸エチル（40ml）から再結晶して固
形物として４−〔６−（２−エチルヘキサンアミド）イ
ンドール−１−イルメチル〕−３−メトキシ安息香酸
（D）（0.13g;30％）が生じた；融点234〜235℃。
（ｅ） メタノール（30ml）中の酸（D）（3.1g）およ
びトリエチルアミン（1.0ml）の溶液をメタノール（30m
l）中のN,N−ジフエニルカルバモイルピリジニウムクロ
リド（2.5g）の溶液で処理した。生じる沈殿物を濾過に
より集め、メタノールで洗浄し、真空下に乾燥して白色
固形物として４−〔６−（２−エチルヘキサンアミド）
インドール−１−イルメチル〕−３−メトキシ安息香酸
N,N−ジフエニルカルバミン酸無水物（A）を生じた（3.
54g、79％）；融点159〜162℃。C38H39N3O5分析 計算値:C,73.88;H,6.36;N,6.80 測定値:C,73.77;H,6.37;N,6.67 例２ メチル２−〔４−〔６−（２−エチルヘキサンアミド）
インドール−１−イルメチル〕−３−メトキシベンゾイ
ル〕−２−フエニルスルホニルアセテート リチウムジイソプロピルアミドの溶液（THF中の0.5M溶
液6.0ml）をTHF（5.0ml）中のメチル２−（フエニルス
ルホニル）アセテート（650mg）の溶液に−78℃で添加
した。THF（5.0ml）中の４−〔６−（２−エチルヘキサ
ンアミド）インドール−１−イルメチル〕−３−メトキ
シ安息香酸N,N−ジフエニルカルバミン酸無水物（A）
（617mg）の溶液を生じる混合物に添加した。２時間
後、反応溶液を一晩中室温に温まるのを許し、リン酸二
水素カリウムの溶液の過剰をその後添加した。溶剤を蒸
発し、残渣を水と酢酸エチルの間に分配させた。有機相
を分離、乾燥（Na2SO4）および蒸発した。生じる黄色油
状物をシリカゲル（42g）上、エーテル：塩化メチレン
（エーテル：塩化メチレン1:19v/vまで）の増大する勾
配液を用いるクロマトグラフイーにより精製した。表記
化合物はこのようにして油状物として得られ、これをt
−ブチルエーテルを用いる処理により結晶して、灰色を
帯びた白色の固形物（172mg、17％）を生じた；融点148
〜149℃。
びトリエチルアミン（1.0ml）の溶液をメタノール（30m
l）中のN,N−ジフエニルカルバモイルピリジニウムクロ
リド（2.5g）の溶液で処理した。生じる沈殿物を濾過に
より集め、メタノールで洗浄し、真空下に乾燥して白色
固形物として４−〔６−（２−エチルヘキサンアミド）
インドール−１−イルメチル〕−３−メトキシ安息香酸
N,N−ジフエニルカルバミン酸無水物（A）を生じた（3.
54g、79％）；融点159〜162℃。C38H39N3O5分析 計算値:C,73.88;H,6.36;N,6.80 測定値:C,73.77;H,6.37;N,6.67 例２ メチル２−〔４−〔６−（２−エチルヘキサンアミド）
インドール−１−イルメチル〕−３−メトキシベンゾイ
ル〕−２−フエニルスルホニルアセテート リチウムジイソプロピルアミドの溶液（THF中の0.5M溶
液6.0ml）をTHF（5.0ml）中のメチル２−（フエニルス
ルホニル）アセテート（650mg）の溶液に−78℃で添加
した。THF（5.0ml）中の４−〔６−（２−エチルヘキサ
ンアミド）インドール−１−イルメチル〕−３−メトキ
シ安息香酸N,N−ジフエニルカルバミン酸無水物（A）
（617mg）の溶液を生じる混合物に添加した。２時間
後、反応溶液を一晩中室温に温まるのを許し、リン酸二
水素カリウムの溶液の過剰をその後添加した。溶剤を蒸
発し、残渣を水と酢酸エチルの間に分配させた。有機相
を分離、乾燥（Na2SO4）および蒸発した。生じる黄色油
状物をシリカゲル（42g）上、エーテル：塩化メチレン
（エーテル：塩化メチレン1:19v/vまで）の増大する勾
配液を用いるクロマトグラフイーにより精製した。表記
化合物はこのようにして油状物として得られ、これをt
−ブチルエーテルを用いる処理により結晶して、灰色を
帯びた白色の固形物（172mg、17％）を生じた；融点148
〜149℃。
C34H38N2O7S分析 計算値:C,66.0;H,6.19;N,4.52 測定値:C,65.86;H,6.29;N,4.55 例３ ２−〔４−〔６−（２−エチルヘキサンアミド）インド
ール−１−イルメチル〕−３−メトキシベンゾイル〕−
２−フエニルスルホニルアセトニトリル メチル２−（フエニルスルホニル）アセテートの代わり
に（フエニルスルホニル）アセトニトリルを用い、溶離
剤としてエーテル：塩化メチレンの代わりに酢酸エチ
ル：クロロホルムを用いる点を除き、例２と同様の方法
を用いて、表記化合物が灰色を帯びた白色の粉末として
得られた：融点184℃（dec）、水和物。
ール−１−イルメチル〕−３−メトキシベンゾイル〕−
２−フエニルスルホニルアセトニトリル メチル２−（フエニルスルホニル）アセテートの代わり
に（フエニルスルホニル）アセトニトリルを用い、溶離
剤としてエーテル：塩化メチレンの代わりに酢酸エチ
ル：クロロホルムを用いる点を除き、例２と同様の方法
を用いて、表記化合物が灰色を帯びた白色の粉末として
得られた：融点184℃（dec）、水和物。
例４ メチル２−〔４−〔５−（２−シクロペンチルアセトア
ミド）−１−エチルインドール−３−イルメチル〕−３
−メトキシベンゾイル〕−２−フエニルスルホニルアセ
テート カリウムビス（トリメチルシリル）−アミドの溶液（ト
ルエン中の0.8M溶液7.1ml）をテトラヒドロフラン（TH
F）（9.0ml）中メチル２−（フエニルスルホニル）アセ
テート（1.24g）の溶液に−78℃で添加した。この混合
物をその後THF中４−〔５−（２−シクロペンチルアセ
トアミド）−１−エチルインドール−３−イルメチル〕
−３−メトキシ安息香酸N,N−ジフエニルカルバミン酸
無水物（E）（600mg）の溶液に−78℃で添加した。反応
溶液が一晩中室温に温まるのを許し、飽和リン酸二水素
カリウム（20ml）をその後添加した。混合物を1NHClの
添加でpH4に酸性化し、酢酸エチルで分配した。有機相
を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）およ
び蒸発した。残渣をシリカゲル（41g）上、溶離剤とし
てクロロホルムを用いるクロマトグラフイーにより精製
した。表記化合物を油状物として得、これをメチルｔ−
ブチルエーテル／ヘキサンから結晶して、薄黄色の固形
物を生じた（64.5mg、10％）；融点78〜80℃。
ミド）−１−エチルインドール−３−イルメチル〕−３
−メトキシベンゾイル〕−２−フエニルスルホニルアセ
テート カリウムビス（トリメチルシリル）−アミドの溶液（ト
ルエン中の0.8M溶液7.1ml）をテトラヒドロフラン（TH
F）（9.0ml）中メチル２−（フエニルスルホニル）アセ
テート（1.24g）の溶液に−78℃で添加した。この混合
物をその後THF中４−〔５−（２−シクロペンチルアセ
トアミド）−１−エチルインドール−３−イルメチル〕
−３−メトキシ安息香酸N,N−ジフエニルカルバミン酸
無水物（E）（600mg）の溶液に−78℃で添加した。反応
溶液が一晩中室温に温まるのを許し、飽和リン酸二水素
カリウム（20ml）をその後添加した。混合物を1NHClの
添加でpH4に酸性化し、酢酸エチルで分配した。有機相
を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）およ
び蒸発した。残渣をシリカゲル（41g）上、溶離剤とし
てクロロホルムを用いるクロマトグラフイーにより精製
した。表記化合物を油状物として得、これをメチルｔ−
ブチルエーテル／ヘキサンから結晶して、薄黄色の固形
物を生じた（64.5mg、10％）；融点78〜80℃。
C35H38N2O7S0.25H2O.0.25メチルｔ−ブチルエーテル： 計算値:C,66.24;H,6.36;N,4.26 測定値:C,66.27;H,6.57;N,4.13 混合された無水物（E）は次のような方法により得られ
た： （ａ） 酸化銀（Ｉ）（7.15g）をジオキサン（30ml）
中の５−ニトロインドール（5g）およびメチル４−ブロ
モ−メチル−３−メトキシベンゾエート（例１（ａ）に
記載されたように製造）（7.99g）の溶液に窒素雰囲気
下に添加した。混合物を60℃で20時間撹拌し、ジオキサ
ンを蒸発により除去し、酢酸エチル（50ml）を残渣に添
加した。生じる懸濁液をケイソウ土を通す濾過により分
離した。濾液を蒸発して、暗色の粘性油状物が生じ、こ
れをシリカゲル（600ml）上、3:7v/vの酢酸エチル：ヘ
キサンを用いて溶離するフラツシユクロマトグラフイー
により精製した。得られた粘性の黄色油状物を塩化メチ
レンおよびヘキサンの混合物から結晶し、メチル３−メ
トキシ−４−（５−ニトロインドール−３−イルメチ
ル）ベンゾエート（F）（4.6g、45％）が黄色の針晶と
して生じた（4.6g、45％）：融点153〜155℃； NMR:3.83（s,3H,COOCH3）、3.93（s,3H,OCH3）、4.12
（s,2H,CH 2Ar）、7.25（d,1H）、7.43（d,1H）、7.49
（m,3H）、7.95（dd,1H,H6−インドール）、8.47（d,I
H,H4−インドール）11.65（広幅s,1H,H1−インドール） （ｂ） メチル３−メトキシ−４−（５−ニトロインド
ール−３−イル−メチル）ベンゾエート（F）（5.30g）
を無水N,N−ジメチルホルムアミド（25ml）中の油分不
含の水素化ナトリウム（0.424g）の撹拌懸濁液に窒素雰
囲気下に添加した。暗赤色の溶液を15分間撹拌し、ヨー
ドエタン（3.04g）を添加した。混合物を30分間撹拌
し、1M塩化水素酸（75ml）に注いだ。得られた混合物を
酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。集めた抽出物を食
塩水（25ml）で洗浄し、その後乾燥し（MgSO4）および
蒸発した。得られた黄色の油状物をシリカゲル（600m
l）上、70:30v/vのヘキサン：酢酸エチルを用いて溶離
するフラツシユクロマトグラフイーにより精製して、メ
チル３−メトキシ−４−（１−エチル−５−ニトロイン
ドール−３−イルメチル）ベンゾエート（G）が黄色の
油状物として生じ、これを塩化メチレン／ヘキサンから
結晶して黄色の針晶を生じた（4.88g、82％）；融点129
〜30℃； 1.34（t,3H,CH2CH 3）、3.83（s,3H,CO.OCH3）、3.92
（S,3H,OCH3）、4.11（s,2H,CH 2Ar）、4.23（q,2H,CH 2C
H3）、7.27（d,1H）、7.48（m,2H）、7.64（d,1H）、7.
99（dd,1H,H6−インドール）、8.49（d,1H,H4−インド
ール）。
た： （ａ） 酸化銀（Ｉ）（7.15g）をジオキサン（30ml）
中の５−ニトロインドール（5g）およびメチル４−ブロ
モ−メチル−３−メトキシベンゾエート（例１（ａ）に
記載されたように製造）（7.99g）の溶液に窒素雰囲気
下に添加した。混合物を60℃で20時間撹拌し、ジオキサ
ンを蒸発により除去し、酢酸エチル（50ml）を残渣に添
加した。生じる懸濁液をケイソウ土を通す濾過により分
離した。濾液を蒸発して、暗色の粘性油状物が生じ、こ
れをシリカゲル（600ml）上、3:7v/vの酢酸エチル：ヘ
キサンを用いて溶離するフラツシユクロマトグラフイー
により精製した。得られた粘性の黄色油状物を塩化メチ
レンおよびヘキサンの混合物から結晶し、メチル３−メ
トキシ−４−（５−ニトロインドール−３−イルメチ
ル）ベンゾエート（F）（4.6g、45％）が黄色の針晶と
して生じた（4.6g、45％）：融点153〜155℃； NMR:3.83（s,3H,COOCH3）、3.93（s,3H,OCH3）、4.12
（s,2H,CH 2Ar）、7.25（d,1H）、7.43（d,1H）、7.49
（m,3H）、7.95（dd,1H,H6−インドール）、8.47（d,I
H,H4−インドール）11.65（広幅s,1H,H1−インドール） （ｂ） メチル３−メトキシ−４−（５−ニトロインド
ール−３−イル−メチル）ベンゾエート（F）（5.30g）
を無水N,N−ジメチルホルムアミド（25ml）中の油分不
含の水素化ナトリウム（0.424g）の撹拌懸濁液に窒素雰
囲気下に添加した。暗赤色の溶液を15分間撹拌し、ヨー
ドエタン（3.04g）を添加した。混合物を30分間撹拌
し、1M塩化水素酸（75ml）に注いだ。得られた混合物を
酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。集めた抽出物を食
塩水（25ml）で洗浄し、その後乾燥し（MgSO4）および
蒸発した。得られた黄色の油状物をシリカゲル（600m
l）上、70:30v/vのヘキサン：酢酸エチルを用いて溶離
するフラツシユクロマトグラフイーにより精製して、メ
チル３−メトキシ−４−（１−エチル−５−ニトロイン
ドール−３−イルメチル）ベンゾエート（G）が黄色の
油状物として生じ、これを塩化メチレン／ヘキサンから
結晶して黄色の針晶を生じた（4.88g、82％）；融点129
〜30℃； 1.34（t,3H,CH2CH 3）、3.83（s,3H,CO.OCH3）、3.92
（S,3H,OCH3）、4.11（s,2H,CH 2Ar）、4.23（q,2H,CH 2C
H3）、7.27（d,1H）、7.48（m,2H）、7.64（d,1H）、7.
99（dd,1H,H6−インドール）、8.49（d,1H,H4−インド
ール）。
（ｃ） テトラヒドロフラン（75ml）中のエステル
（G）（4.80g）の溶液を炭素上のパラジウム（10％w/w;
0.25g）の存在で3.45バールで２時間水素化した。触媒
をケイソウ土を通す濾過により除去し、濾液を蒸発し
た。残油状物をフラツシユクロマトグラフイーにより精
製し、メチル４−（５−アミノ−１−エチルインドール
−３−イルメチル）−３−メトキシベンゾエート（H）
をコハク色の油状物として生じた。（4.43g、100％）;T
LC、シリカゲル、Rf＝0.23、ヘキサン：酢酸エチル（6:
4v/v）。
（G）（4.80g）の溶液を炭素上のパラジウム（10％w/w;
0.25g）の存在で3.45バールで２時間水素化した。触媒
をケイソウ土を通す濾過により除去し、濾液を蒸発し
た。残油状物をフラツシユクロマトグラフイーにより精
製し、メチル４−（５−アミノ−１−エチルインドール
−３−イルメチル）−３−メトキシベンゾエート（H）
をコハク色の油状物として生じた。（4.43g、100％）;T
LC、シリカゲル、Rf＝0.23、ヘキサン：酢酸エチル（6:
4v/v）。
（ｄ） 上記エステル（H）（さらに特徴づけることな
しに使用する）（4.43g）、シクロペンチル酢酸（1.85
g）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（1.76g）および
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（3.26g）の混合物を塩化メチレン（1
00ml）に窒素雰囲気下に溶解し、室温で18時間撹拌し
た。混合物を1M塩化水素酸（25ml）に注ぎ、分離された
水性層をジクロルメタン（２×100ml）で抽出し、結合
した有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（MgS
O4）および蒸発した。残油状物をエタノールから結晶し
て、灰色を帯びた白色の針晶を生じ、これを塩化メチレ
ン／ヘキサンから再結晶して、メチル４−〔５−（２−
シクロペンチルアセトアミド）−１−エチルインドール
−３−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエート（Ｉ）
が白色粉末（5.12g、87％）として生じた：融点144〜14
6℃： 部分NMR（250MHz,DMSO−d6）:1.17（m,2H）、1.32（t,3
H）、1.4〜1.8（m,6H）、2.25（m,3H）、3.82（s,3H,OC
H3）、3.92（s,3H,OCH3）、3.97（s,2H,ArCH 2）、4.09
（q,2H,CH 2CH3）、9.61（s,1H,NH）。
しに使用する）（4.43g）、シクロペンチル酢酸（1.85
g）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（1.76g）および
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（3.26g）の混合物を塩化メチレン（1
00ml）に窒素雰囲気下に溶解し、室温で18時間撹拌し
た。混合物を1M塩化水素酸（25ml）に注ぎ、分離された
水性層をジクロルメタン（２×100ml）で抽出し、結合
した有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（MgS
O4）および蒸発した。残油状物をエタノールから結晶し
て、灰色を帯びた白色の針晶を生じ、これを塩化メチレ
ン／ヘキサンから再結晶して、メチル４−〔５−（２−
シクロペンチルアセトアミド）−１−エチルインドール
−３−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエート（Ｉ）
が白色粉末（5.12g、87％）として生じた：融点144〜14
6℃： 部分NMR（250MHz,DMSO−d6）:1.17（m,2H）、1.32（t,3
H）、1.4〜1.8（m,6H）、2.25（m,3H）、3.82（s,3H,OC
H3）、3.92（s,3H,OCH3）、3.97（s,2H,ArCH 2）、4.09
（q,2H,CH 2CH3）、9.61（s,1H,NH）。
（ｅ） 例１（ｄ）に記載された方法を用いて、エステ
ル（I）を、固形物（83％）として得られる４−〔５−
（２−シクロペンチルアセトアミド）−１−エチルイン
ドール−３−イルメチル〕−３−メトキシ安息香酸
（J）に変換した； 融点219〜220℃。
ル（I）を、固形物（83％）として得られる４−〔５−
（２−シクロペンチルアセトアミド）−１−エチルイン
ドール−３−イルメチル〕−３−メトキシ安息香酸
（J）に変換した； 融点219〜220℃。
（ｆ） メタノール（1ml）中のN,N−ジフエニルカルバ
モイルピリジニウムクロリド（311mg）の溶液をメタノ
ール（4ml）中の酸（J）（450mg）および水酸化ナトリ
ウム（1M水溶液1ml）の撹拌溶液に窒素雰囲気下に添加
した。1.5時間撹拌した後、酢酸エチルおよびN,N−ジメ
チルホルムアミド（2ml）を添加し、混合物を全てが溶
解するまで撹拌した。酢酸エチル溶液を水および飽和食
塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）および蒸発し、４−
〔５−（２−シクロペンチルアセトアミド）−１−エチ
ルインドール−３−イルメチル〕−３−メトキシ安息香
酸N,N−ジフエニルカルバミン酸無水物（Ｅ）の定量的
収率が皮殻質のフオームとして生じた： 部分NMR:（80MHz,DMSO−d6）:1.30（t,J＝7.1Hz,2H,NCH
2CH 3）、3.84（s,3H,OCH3）、3.94（s,2H,ArCH 2）、4.0
5（q,J＝7.1Hz,2H,NCH 2CH3）、7.41（s,10H,NArH）、9.
56（s,1H,CONH）。
モイルピリジニウムクロリド（311mg）の溶液をメタノ
ール（4ml）中の酸（J）（450mg）および水酸化ナトリ
ウム（1M水溶液1ml）の撹拌溶液に窒素雰囲気下に添加
した。1.5時間撹拌した後、酢酸エチルおよびN,N−ジメ
チルホルムアミド（2ml）を添加し、混合物を全てが溶
解するまで撹拌した。酢酸エチル溶液を水および飽和食
塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）および蒸発し、４−
〔５−（２−シクロペンチルアセトアミド）−１−エチ
ルインドール−３−イルメチル〕−３−メトキシ安息香
酸N,N−ジフエニルカルバミン酸無水物（Ｅ）の定量的
収率が皮殻質のフオームとして生じた： 部分NMR:（80MHz,DMSO−d6）:1.30（t,J＝7.1Hz,2H,NCH
2CH 3）、3.84（s,3H,OCH3）、3.94（s,2H,ArCH 2）、4.0
5（q,J＝7.1Hz,2H,NCH 2CH3）、7.41（s,10H,NArH）、9.
56（s,1H,CONH）。
例５ メチル２−〔４−〔６−（シクロペンチルオキシカルボ
ニル）アミノイミダゾール−１−イルメチル〕−３−メ
トキシベンゾイル〕−２−フエニルスルホニルアセテー
ト 無水物（E）の代わりに４−〔６−（シクロペンチルオ
キシカルボニル）アミノインダゾール−１−イルメチ
ル〕−３−メトキシ安息香酸N,N−ジフエニルカルバミ
ン酸無水物（K）および溶離剤としてクロロホルムの代
わりに、クロロホルム、その後2:98v/vのアセトニトリ
ル：クロロホルムを用いる点を除き、例４と同様の方法
を用いて、表記化合物を白色粉末として得た（150mg、3
8％）；融点76〜78℃。
ニル）アミノイミダゾール−１−イルメチル〕−３−メ
トキシベンゾイル〕−２−フエニルスルホニルアセテー
ト 無水物（E）の代わりに４−〔６−（シクロペンチルオ
キシカルボニル）アミノインダゾール−１−イルメチ
ル〕−３−メトキシ安息香酸N,N−ジフエニルカルバミ
ン酸無水物（K）および溶離剤としてクロロホルムの代
わりに、クロロホルム、その後2:98v/vのアセトニトリ
ル：クロロホルムを用いる点を除き、例４と同様の方法
を用いて、表記化合物を白色粉末として得た（150mg、3
8％）；融点76〜78℃。
混合された無水物（K）は次のようにして得られた： （ａ） ６−ニトロインダゾール（1.63g）および6N水
酸化ナトリウム（2.08ml）の混合物に、5.25％w/v次亜
塩素酸ナトリウム（17.86ml）を添加した。30分間撹拌
し、濾過および1N水酸化ナトリウムで洗浄した後、１−
ソジオ−３−クロロ−６−ニトロインダゾール（2.08
g、95％）が固形物として得られた；融点＞270℃。
酸化ナトリウム（2.08ml）の混合物に、5.25％w/v次亜
塩素酸ナトリウム（17.86ml）を添加した。30分間撹拌
し、濾過および1N水酸化ナトリウムで洗浄した後、１−
ソジオ−３−クロロ−６−ニトロインダゾール（2.08
g、95％）が固形物として得られた；融点＞270℃。
（ｂ） メタノール（50ml）中のナトリウム塩（2.19
g）（上記（ａ）に記載されたようにして得られる）の
混合物にメタノール（50ml）中のメチル３−メトキシ−
４−ブロモメチルベンゾエート（例１（ａ）に記載され
たように得られる）（2.85g）を添加し、２時間撹拌し
た。水（150ml）の添加後、生じる沈殿を濾過し、熱酢
酸エチルから再結晶し、メチル４−〔３−クロロ−６−
ニトロインダゾール−１−イルメチル〕−３−メトキシ
ベンゾエート（2.63g、70％）を固形物として生じた
（2.63g、70％）；融点167.0〜167.5℃。
g）（上記（ａ）に記載されたようにして得られる）の
混合物にメタノール（50ml）中のメチル３−メトキシ−
４−ブロモメチルベンゾエート（例１（ａ）に記載され
たように得られる）（2.85g）を添加し、２時間撹拌し
た。水（150ml）の添加後、生じる沈殿を濾過し、熱酢
酸エチルから再結晶し、メチル４−〔３−クロロ−６−
ニトロインダゾール−１−イルメチル〕−３−メトキシ
ベンゾエート（2.63g、70％）を固形物として生じた
（2.63g、70％）；融点167.0〜167.5℃。
（ｃ） 1:1v/vのメタノール：酢酸エチル（40ml）中の
上記（ｂ）の生成物（1.25g）および炭素カルシウム上
のパラジウム（385mg、CaCO3 3.65mモル）の混合物を1.
1バールで３時間水素化した。ケイソウ土を通す濾過、
溶液約3mlへの蒸発および石油エーテルおよびエチルエ
ーテルから−20℃での結晶後、メチル４−（６−アミノ
インダゾール−１−イルメチル）ベンゾエート（L）（9
30mg、90％）が固形物として得られた；融点131.0〜13
1.5℃。
上記（ｂ）の生成物（1.25g）および炭素カルシウム上
のパラジウム（385mg、CaCO3 3.65mモル）の混合物を1.
1バールで３時間水素化した。ケイソウ土を通す濾過、
溶液約3mlへの蒸発および石油エーテルおよびエチルエ
ーテルから−20℃での結晶後、メチル４−（６−アミノ
インダゾール−１−イルメチル）ベンゾエート（L）（9
30mg、90％）が固形物として得られた；融点131.0〜13
1.5℃。
（ｄ） インダゾール（L）（150mg）、ピリジン（0.05
ml）および塩化メチレン（2ml）の混合物に、−20℃で
シクロペンチルクロロホルメート（0.07ml）を添加し
た。反応を25℃に加温し、１時間撹拌した。反応混合物
を酢酸エチルに添加し、酢酸エチル溶液を飽和炭酸ナト
リウム、1N HClおよび食塩水で洗浄し、乾燥した（MgSO
4）。蒸発およびジエチルエーテルと擦して、メチル４
−〔６−（シクロペンチルオキシカルボニル）−アミノ
インダゾール−１−イルメチル〕−３−メトキシベンゾ
エート（M）（148mg、73％）が固形物として生じた；融
点150.0〜151.0℃。
ml）および塩化メチレン（2ml）の混合物に、−20℃で
シクロペンチルクロロホルメート（0.07ml）を添加し
た。反応を25℃に加温し、１時間撹拌した。反応混合物
を酢酸エチルに添加し、酢酸エチル溶液を飽和炭酸ナト
リウム、1N HClおよび食塩水で洗浄し、乾燥した（MgSO
4）。蒸発およびジエチルエーテルと擦して、メチル４
−〔６−（シクロペンチルオキシカルボニル）−アミノ
インダゾール−１−イルメチル〕−３−メトキシベンゾ
エート（M）（148mg、73％）が固形物として生じた；融
点150.0〜151.0℃。
C23H25N3O5分析： 計算値:C65.24;H5.95;N9.92 測定値:C65.05;H5.95;N9.47 （ｅ） 例１（ｄ）に記載されたのと同様の方法を用い
て、エステル（M）を固形物としての４−〔６−（シク
ロペンチルオキシカルボニル）アミノインダゾール−１
−イルメチル〕−３−メトキシ安息香酸（N）（39％）
に変換した；融点235〜236℃。
て、エステル（M）を固形物としての４−〔６−（シク
ロペンチルオキシカルボニル）アミノインダゾール−１
−イルメチル〕−３−メトキシ安息香酸（N）（39％）
に変換した；融点235〜236℃。
（ｆ） 酸（J）の代わりに、４−〔６−（シクロペン
チルオキシカルボニル）−アミノインダゾール−１−イ
ルメチル〕−３−メトキシ安息香酸（N）を用いる点を
除き、例４（ｆ）と同様の方法を用いて、４−〔６−
（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノインダゾー
ル−１−イルメチル−３−メトキシ安息香酸N,N−ジフ
エニルカルバミン酸無水物（K）をピンク色の固形物と
して得た（2.14g、96％）： 部分NMR:（80MHz,DMSO−d6）:3.86（s,3H,OCH3）、5.49
（s,2H,ArCH 2N）、7.42（s,10H,NArH）、9.69（s,1H,CO
NH）。
チルオキシカルボニル）−アミノインダゾール−１−イ
ルメチル〕−３−メトキシ安息香酸（N）を用いる点を
除き、例４（ｆ）と同様の方法を用いて、４−〔６−
（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノインダゾー
ル−１−イルメチル−３−メトキシ安息香酸N,N−ジフ
エニルカルバミン酸無水物（K）をピンク色の固形物と
して得た（2.14g、96％）： 部分NMR:（80MHz,DMSO−d6）:3.86（s,3H,OCH3）、5.49
（s,2H,ArCH 2N）、7.42（s,10H,NArH）、9.69（s,1H,CO
NH）。
例６ メチル２−〔４−〔６−（２−シクロペンチルアセトア
ミド）インドール−１−イルメチル〕−３−メトキシベ
ンゾイル〕−２−フエニルスルホニルアセテート 無水物（A）の代わりに４−〔６−（２−シクロペンチ
ルアセトアミド）インドール−１−イルメチル〕−３−
メトキシ安息香酸N,N−ジフエニルカルバミン酸無水物
（O）を用いる点を除き、例２と同様の方法を用いて、
表記化合物を灰色を帯びた固形物として得た（63mg、9.
5％）；融点93〜98℃。
ミド）インドール−１−イルメチル〕−３−メトキシベ
ンゾイル〕−２−フエニルスルホニルアセテート 無水物（A）の代わりに４−〔６−（２−シクロペンチ
ルアセトアミド）インドール−１−イルメチル〕−３−
メトキシ安息香酸N,N−ジフエニルカルバミン酸無水物
（O）を用いる点を除き、例２と同様の方法を用いて、
表記化合物を灰色を帯びた固形物として得た（63mg、9.
5％）；融点93〜98℃。
C33H34N2O7S分析： 計算値:C65.76;H5.68;N4.67 測定値:C65.60;H6.05;N4.34 混合される無水物は次のようにして得られた： （ａ） 塩化メチレン（3ml）中のシクロペンチル酢酸
（0.24ml）および1,1′−カルボニルジイミダゾール
（0.34g）の溶液を還流下に30分間加熱し、その後塩化
メチレン（3ml）中のエステル（B）（0.5g）の溶液で処
理した。混合物を還流下に30分間加熱し、室温で24時間
撹拌し、その後酢酸エチルで希釈した。この有機溶液を
次々に10％v/v塩化水素酸、水および食塩水で洗浄し、
乾燥し（MgSO4）および蒸発した。残渣を６×18cmシリ
カゲルカラム上、溶離剤として99:1v/v酢酸エチル：ト
ルエンを用いるフラツシユクロマトグラフイー、引続く
ヘキサン／酢酸エチルからの再結晶により精製し、メチ
ル４−〔６−（２−シクロペンチルアセトアミド）イン
ドール−１−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエート
（P）を固形物として生じた：部分NMR:2.0〜2.5（br m,
3H,CH2CH）、3.9（s,3H,OCH3）、4.0（s,3H,OCH3）、5.
3（s,2H,NCH2）。
（0.24ml）および1,1′−カルボニルジイミダゾール
（0.34g）の溶液を還流下に30分間加熱し、その後塩化
メチレン（3ml）中のエステル（B）（0.5g）の溶液で処
理した。混合物を還流下に30分間加熱し、室温で24時間
撹拌し、その後酢酸エチルで希釈した。この有機溶液を
次々に10％v/v塩化水素酸、水および食塩水で洗浄し、
乾燥し（MgSO4）および蒸発した。残渣を６×18cmシリ
カゲルカラム上、溶離剤として99:1v/v酢酸エチル：ト
ルエンを用いるフラツシユクロマトグラフイー、引続く
ヘキサン／酢酸エチルからの再結晶により精製し、メチ
ル４−〔６−（２−シクロペンチルアセトアミド）イン
ドール−１−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエート
（P）を固形物として生じた：部分NMR:2.0〜2.5（br m,
3H,CH2CH）、3.9（s,3H,OCH3）、4.0（s,3H,OCH3）、5.
3（s,2H,NCH2）。
（ｂ） 前記エステル（P）を例1dの方法により加水分
解して、４−〔６−（２−シクロペンチルアセトアミ
ド）インドール−１−イルメチル〕−３−メトキシ安息
香酸（O）が35％の収率で、固形物として生じた；融点2
59〜260℃。
解して、４−〔６−（２−シクロペンチルアセトアミ
ド）インドール−１−イルメチル〕−３−メトキシ安息
香酸（O）が35％の収率で、固形物として生じた；融点2
59〜260℃。
（ｃ） 酸（J）の代わりに４−〔６−（２−シクロペ
ンチルアセトアミド）−インドール−１−イルメチル〕
−３−メトキシ安息香酸（O）を用いる点を除き、例４
（ｆ）と同様の方法を用いて、４−〔６−（２−シクロ
ペンチルアセトアミド）インドール−１−イルメチル〕
−３−メトキシ安息香酸N,N−ジフエニルカルバミン酸
無水物（O）を灰色を帯びた白色の粉末として得た（1.4
g、92％）； 部分NMR:（80MHz、DMSO−d6）： 3.98（s,3H,OCH3）、5.30（s,2H,NCH 2Ar）、7.40（s,10
H,NArH）、9.69（s,1H,CONH）。
ンチルアセトアミド）−インドール−１−イルメチル〕
−３−メトキシ安息香酸（O）を用いる点を除き、例４
（ｆ）と同様の方法を用いて、４−〔６−（２−シクロ
ペンチルアセトアミド）インドール−１−イルメチル〕
−３−メトキシ安息香酸N,N−ジフエニルカルバミン酸
無水物（O）を灰色を帯びた白色の粉末として得た（1.4
g、92％）； 部分NMR:（80MHz、DMSO−d6）： 3.98（s,3H,OCH3）、5.30（s,2H,NCH 2Ar）、7.40（s,10
H,NArH）、9.69（s,1H,CONH）。
例７ ５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−３−
〔２−メトキシ−４−〔２−（フエニルスルホニル）ア
セチル〕ベンジル〕−１−メチルインドール メチルフエニルスルホンの代わりにメチル２−メチルフ
エニルスルホンおよび無水物（A）の代わりに４−〔５
−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１−メ
チルインドール−３−イルメチル〕−３−メトキシ安息
香酸N,N−ジフエニルカルバミン酸無水物（Ｒ′）を用
いる点を除き例１に記載されたのと同様の方法を用い
て、表記化合物を黄色粉末として得た；融点85〜90℃。
〔２−メトキシ−４−〔２−（フエニルスルホニル）ア
セチル〕ベンジル〕−１−メチルインドール メチルフエニルスルホンの代わりにメチル２−メチルフ
エニルスルホンおよび無水物（A）の代わりに４−〔５
−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１−メ
チルインドール−３−イルメチル〕−３−メトキシ安息
香酸N,N−ジフエニルカルバミン酸無水物（Ｒ′）を用
いる点を除き例１に記載されたのと同様の方法を用い
て、表記化合物を黄色粉末として得た；融点85〜90℃。
C32H34N2O6S1.0H2O 計算値:C64.84;H6.12;N4.72 測定値:C65.00;H5.38;N4.46 出発物質（Ｒ′）は次のようにして得た： （ａ） メチル３−メトキシ−４−（５−ニトロインド
ール−３−イル−メチル）ベンゾエート（F）（0.44g）
を無水テトラヒドロフラン（10ml）中の油不含水素化ナ
トリウム（0.031g）の撹拌懸濁液に窒素雰囲気下に添加
した。暗赤色の溶液を10分間撹拌し、ヨードメタン（0.
18g）を添加した。混合物を30分間撹拌し、1M塩化水素
酸（30ml）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（２
×50ml）で抽出した。集めた抽出物を食塩水（25ml）で
洗浄し、その後乾燥し（MgSO4）、蒸発した。得られた
黄色の油状物をシリカゲル（50ml）上、50:45:5v/v/vの
ヘキサン：ジクロロメタン：酢酸エチルを用いて溶離す
るフラツシユクロマトグラフイーにより精製し、メチル
３−メトキシ−４−（１−メチル−５−ニトロインドー
ル−３−イルメチル）ベンゾエート（Ｆ′）（0.33g、7
2％）を黄色の油状物として生じ、これをジクロルメタ
ン／ヘキサンから結晶して、黄色の固形物を生じた、融
点144〜146℃； NMR:3.81（s,3H,NCH3）,3.83（s,3H,COOCH3）,3.92（s,
3H,OCH3）,4.11（s,2H,CH 2Ar）,7.27（d,1H）,7.37（s,
1H,H2−インドール）,7.49（m,2H）,7.60（d,1H）,8.01
（dd,1H,H6−インドール）,8.50（d,1H,H4−インドー
ル）。
ール−３−イル−メチル）ベンゾエート（F）（0.44g）
を無水テトラヒドロフラン（10ml）中の油不含水素化ナ
トリウム（0.031g）の撹拌懸濁液に窒素雰囲気下に添加
した。暗赤色の溶液を10分間撹拌し、ヨードメタン（0.
18g）を添加した。混合物を30分間撹拌し、1M塩化水素
酸（30ml）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（２
×50ml）で抽出した。集めた抽出物を食塩水（25ml）で
洗浄し、その後乾燥し（MgSO4）、蒸発した。得られた
黄色の油状物をシリカゲル（50ml）上、50:45:5v/v/vの
ヘキサン：ジクロロメタン：酢酸エチルを用いて溶離す
るフラツシユクロマトグラフイーにより精製し、メチル
３−メトキシ−４−（１−メチル−５−ニトロインドー
ル−３−イルメチル）ベンゾエート（Ｆ′）（0.33g、7
2％）を黄色の油状物として生じ、これをジクロルメタ
ン／ヘキサンから結晶して、黄色の固形物を生じた、融
点144〜146℃； NMR:3.81（s,3H,NCH3）,3.83（s,3H,COOCH3）,3.92（s,
3H,OCH3）,4.11（s,2H,CH 2Ar）,7.27（d,1H）,7.37（s,
1H,H2−インドール）,7.49（m,2H）,7.60（d,1H）,8.01
（dd,1H,H6−インドール）,8.50（d,1H,H4−インドー
ル）。
（ｂ） テトラヒドロフラン（30ml）中の（Ｆ′）（0.
56g）の溶液を、例４でアミノエステル（H）のために記
載されたように、炭素上パラジウム（10％w/w;0.1g）の
存在で水素化し、メチル４−（５−アミノ−１−メチル
インドール−３−イルメチル）−３−メトキシベンゾエ
ート（S）（0.50g、98％）が青味を帯びた黄色のフオー
ムとして生じた； NMR:3.6（s,3H,NCH3）、3.8（s,3H,COOCH3）、3.9（br
s,5H,OCH3およびCH 2Ar）、4.45（br,2H,NH2）、6.54
（m,2H）、6.86（s,1H）、7.04（m,2H）、7.40（m,2
H）。
56g）の溶液を、例４でアミノエステル（H）のために記
載されたように、炭素上パラジウム（10％w/w;0.1g）の
存在で水素化し、メチル４−（５−アミノ−１−メチル
インドール−３−イルメチル）−３−メトキシベンゾエ
ート（S）（0.50g、98％）が青味を帯びた黄色のフオー
ムとして生じた； NMR:3.6（s,3H,NCH3）、3.8（s,3H,COOCH3）、3.9（br
s,5H,OCH3およびCH 2Ar）、4.45（br,2H,NH2）、6.54
（m,2H）、6.86（s,1H）、7.04（m,2H）、7.40（m,2
H）。
（ｃ） シクロペンチルクロロホルメート（0.11g）を
ジクロルメタン（3ml）中のメチル４−（５−アミノ−
１−メチルインドール−３−イルメチル）−３−メトキ
シベンゾエート（ｓ）（0.25g）およびＮ−メチルモル
ホリン（0.23g）の撹拌溶液に窒素雰囲気下に添加し
た。混合物を２時間撹拌し、その後1M塩化水素酸（20m
l）に注いだ。この酸混合物を酢酸エチル（２×30ml）
で抽出した。集めた抽出物を飽和食塩水（20ml）で洗浄
し、乾燥し（MgSO4）および蒸発して粘性の油状物を生
じた。これをシリカゲル（50ml）上、3:7v/v酢酸エチ
ル：ヘキサンを用いて溶離するフラツシユクロマトグラ
フイーにより精製し、メチル４−〔５−（シクロペンチ
ルオキシカルボニル）−アミノ−１−メチル−インドー
ル−３−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエート
（Ｉ）がフオームとして生じた（0.25g、74％）;NMR:1.
62〔m,8H,（CH2)4〕、3.68（s,3H,NCH3）、3.83（s,3H,
COOCH3）、3.91（s,3H,OCH3）、3.95（s,2H,CH 2Ar）、
5.05（m,1H,−CHO−）、7.11（m,2H）、7.26（d,1H）、
7.43（m,2H）、7.59（br,1H）、9.18（br,1H,NH）。
ジクロルメタン（3ml）中のメチル４−（５−アミノ−
１−メチルインドール−３−イルメチル）−３−メトキ
シベンゾエート（ｓ）（0.25g）およびＮ−メチルモル
ホリン（0.23g）の撹拌溶液に窒素雰囲気下に添加し
た。混合物を２時間撹拌し、その後1M塩化水素酸（20m
l）に注いだ。この酸混合物を酢酸エチル（２×30ml）
で抽出した。集めた抽出物を飽和食塩水（20ml）で洗浄
し、乾燥し（MgSO4）および蒸発して粘性の油状物を生
じた。これをシリカゲル（50ml）上、3:7v/v酢酸エチ
ル：ヘキサンを用いて溶離するフラツシユクロマトグラ
フイーにより精製し、メチル４−〔５−（シクロペンチ
ルオキシカルボニル）−アミノ−１−メチル−インドー
ル−３−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエート
（Ｉ）がフオームとして生じた（0.25g、74％）;NMR:1.
62〔m,8H,（CH2)4〕、3.68（s,3H,NCH3）、3.83（s,3H,
COOCH3）、3.91（s,3H,OCH3）、3.95（s,2H,CH 2Ar）、
5.05（m,1H,−CHO−）、7.11（m,2H）、7.26（d,1H）、
7.43（m,2H）、7.59（br,1H）、9.18（br,1H,NH）。
（ｄ） 例１（ｄ）と同様の方法を用いて、エステル
（T）を白色固形物（88％）として得られる４−〔５−
シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１−メチル
インドール−３−イルメチル〕−３−メトキシ安息香酸
（R）に変換した；融点157〜158℃。
（T）を白色固形物（88％）として得られる４−〔５−
シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１−メチル
インドール−３−イルメチル〕−３−メトキシ安息香酸
（R）に変換した；融点157〜158℃。
例４（ｆ）に記載されたのと同様の方法を用いて、酸
（R）を皮殻質のフオームとしての４−〔５−（シクロ
ペンチルオキシカルボリル）アミノ−１−メチル−イン
ドール−３−イルメチル〕−３−メトキシ安息香酸N,N
−ジフエニルカルバミン酸無水物（Ｒ′）に変換した；
部分NMR:（80MHz,DMSO−d6）:3.67（s,3H,NCH3）、3.84
（s,3H,OCH3）、3.92（s,2H,ArCH 2）、5.02（m,1H,OCH
(CH2)4）、9.14（s,1H,CONH）。
（R）を皮殻質のフオームとしての４−〔５−（シクロ
ペンチルオキシカルボリル）アミノ−１−メチル−イン
ドール−３−イルメチル〕−３−メトキシ安息香酸N,N
−ジフエニルカルバミン酸無水物（Ｒ′）に変換した；
部分NMR:（80MHz,DMSO−d6）:3.67（s,3H,NCH3）、3.84
（s,3H,OCH3）、3.92（s,2H,ArCH 2）、5.02（m,1H,OCH
(CH2)4）、9.14（s,1H,CONH）。
例８ メチル２−〔４−〔５−（シクロペンチルオキシカルボ
ニル）アミノ−１−メチルインドール−３−イルメチ
ル〕−３−メトキシベンゾイル〕−２−フエニルスルホ
ニルアセテート 無水物（E）の代わりに４−〔５−（シクロペンチルオ
キシカルボニル）−アミノ−１−メチルインドール−３
−イルメチル〕−３−メトキシ安息香酸N,N−ジフエニ
ルカルバミン酸無水物（Ｒ′）を用いる点を除き、例４
に記載されたのと同様の方法を用いて、表記化合物を白
色の粉末として得た：融点65〜70℃； 部分NMR:（250MHz,CDCl3）:3.72（s,3H,NCH3）、3.73
（s,3H,OCH3）、3.94（s,3H,OCH3）、4.08（s,2H,ArC
H 2）、5.20（m,1H,OCH(CH2)4）、5.98（s,1H,-COCH(CO2
-)SO2Ar）6.5（br s,1H,ArNHCO2-）、6.8（s,1H,−NCH
＝Ｃ）。
ニル）アミノ−１−メチルインドール−３−イルメチ
ル〕−３−メトキシベンゾイル〕−２−フエニルスルホ
ニルアセテート 無水物（E）の代わりに４−〔５−（シクロペンチルオ
キシカルボニル）−アミノ−１−メチルインドール−３
−イルメチル〕−３−メトキシ安息香酸N,N−ジフエニ
ルカルバミン酸無水物（Ｒ′）を用いる点を除き、例４
に記載されたのと同様の方法を用いて、表記化合物を白
色の粉末として得た：融点65〜70℃； 部分NMR:（250MHz,CDCl3）:3.72（s,3H,NCH3）、3.73
（s,3H,OCH3）、3.94（s,3H,OCH3）、4.08（s,2H,ArC
H 2）、5.20（m,1H,OCH(CH2)4）、5.98（s,1H,-COCH(CO2
-)SO2Ar）6.5（br s,1H,ArNHCO2-）、6.8（s,1H,−NCH
＝Ｃ）。
C33H34N2O8S.0.5H2O分析： 計算値:C,63.14;H,5.61;N,4.46 測定値:C,63.00;H,5.83;N,4.53 例９ ５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−３−
〔２−メトキシ−４−〔２−（フエニルスルホニル）ア
セチル〕ベンジル〕−１−メチルインドール 酸（Ｊ）の代わりに４−〔５−（シクロペンチルオキシ
−カルボニル）アミノ−１−メチルインダゾール−３−
イルメチル〕−３−メトキシ安息香酸（Ｕ）を用いる点
を除き、例４（ｆ）と同じ方法を用いて、混合無水物を
形成しおよび無水物（Ａ）の代わりに、このようにして
製造された無水物を用いる点を除き、例１と同様の方法
を用いて、表記化合物を製造してよい。
〔２−メトキシ−４−〔２−（フエニルスルホニル）ア
セチル〕ベンジル〕−１−メチルインドール 酸（Ｊ）の代わりに４−〔５−（シクロペンチルオキシ
−カルボニル）アミノ−１−メチルインダゾール−３−
イルメチル〕−３−メトキシ安息香酸（Ｕ）を用いる点
を除き、例４（ｆ）と同じ方法を用いて、混合無水物を
形成しおよび無水物（Ａ）の代わりに、このようにして
製造された無水物を用いる点を除き、例１と同様の方法
を用いて、表記化合物を製造してよい。
出発物質（U）は次のようにして得た： （ａ） ローズベンガル（Rose Bengal）（0.025g）を
無水メタノール（200ml）中のメチル４−〔５−（シク
ロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１−メチルイン
ドール−３−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエート
（T）（2.0g）の溶液に添加した。生じる赤色溶液を磁
気撹拌棒と共に、気泡発生装置、乾燥管およびクオーツ
タングステン−ハロゲンランプ（タイプDVY、650ワツ
ト）を有する水冷−浸漬管を備えたクオーツ光分解装置
中に導入する。精製された、乾燥酸素ガスを、溶液が照
射する間、撹拌溶液を通して発泡した。1.5時間後（TLC
モニターで監視）、メタノール溶液を装置から除去し、
蒸発しおよび3:2〜100:0v/vの酢酸エチル：ヘキサンを
用いて溶離するシリカゲルカラム（直径6cm）を介して
濾過し、メチル４−〔２−〔５−（シクロペンチルオキ
シカルボニル）アミノ−２−（ホルミル）（メチル）ア
ミノフエニル〕−２−オキソエチル〕−３−メトキシベ
ンゾエート（Ｖ）（2.12g、98.5％）をフオームとして
生じた。NMR（250MHz,DMSO−d6）:1.5〜1.9〔m,8H,(C
H2)4〕、3.04（s,2.25H,NCH3，異性体Ａ）、3.24（s,0.
75H,NCH3，異性体Ｂ）、3.79、3.82、3.86（一重,6H,2x
OCH3）、4.12（s,0.5H,ArCH 2CO、異性体Ｂ）、4.17（s,
1.5H,ArCH 2CO、異性体Ａ）、5.11（m,1H,-OCH-）、7.27
〜8.15（2m,7H）、9.85（br s,0.25H,NH,異性体Ｂ）、
9.91（br s,0.75H,NH,異性体Ａ）。
無水メタノール（200ml）中のメチル４−〔５−（シク
ロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１−メチルイン
ドール−３−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエート
（T）（2.0g）の溶液に添加した。生じる赤色溶液を磁
気撹拌棒と共に、気泡発生装置、乾燥管およびクオーツ
タングステン−ハロゲンランプ（タイプDVY、650ワツ
ト）を有する水冷−浸漬管を備えたクオーツ光分解装置
中に導入する。精製された、乾燥酸素ガスを、溶液が照
射する間、撹拌溶液を通して発泡した。1.5時間後（TLC
モニターで監視）、メタノール溶液を装置から除去し、
蒸発しおよび3:2〜100:0v/vの酢酸エチル：ヘキサンを
用いて溶離するシリカゲルカラム（直径6cm）を介して
濾過し、メチル４−〔２−〔５−（シクロペンチルオキ
シカルボニル）アミノ−２−（ホルミル）（メチル）ア
ミノフエニル〕−２−オキソエチル〕−３−メトキシベ
ンゾエート（Ｖ）（2.12g、98.5％）をフオームとして
生じた。NMR（250MHz,DMSO−d6）:1.5〜1.9〔m,8H,(C
H2)4〕、3.04（s,2.25H,NCH3，異性体Ａ）、3.24（s,0.
75H,NCH3，異性体Ｂ）、3.79、3.82、3.86（一重,6H,2x
OCH3）、4.12（s,0.5H,ArCH 2CO、異性体Ｂ）、4.17（s,
1.5H,ArCH 2CO、異性体Ａ）、5.11（m,1H,-OCH-）、7.27
〜8.15（2m,7H）、9.85（br s,0.25H,NH,異性体Ｂ）、
9.91（br s,0.75H,NH,異性体Ａ）。
（ｂ） 新たに蒸留されたピリジン（100ml）中のケト
−ホルムアニリド（V）（1.0g、上記（ａ）に記載のよ
うに製造）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（0.84g）
の溶液を加熱し、18時間還流下に、窒素雰囲気で撹拌し
た。冷却された溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（100m
l）に溶解し、水（３×25ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）
および蒸発した。生成物を1:1v/v酢酸エチル：ヘキサン
を用いて溶離する、シリカゲルカラム（直径4cm）上、
フラツシユクロマトグラフイーにより精製し、メチル４
−〔２−〔５−（シクロペンチルオキシカルボニル）ア
ミノ−２−メチルアミノフエニル〕−２−（ヒドロキシ
イミノ）−エチル〕−３−メトキシベンゾエート（W）
（0.57g、59％）が灰色を帯びた白色固形物として生じ
た； NMR（DMSO−d6）:1.4〜1.9〔m,8H,（CH2)4〕、2.81（ね
じれた二重線,3H,NCH3）、3.83（s,3H,OCH3）、3.92
（s,3H,OCH3）、4.04（s,2H,ArCH 2CO）、4.98（m,1H,−
CHO−）、6.57（d,1H）、6.93（d,1H）、7.24（br m,2
H）、7.46（m,4H）、8.92（br s,1H,NHCO）。
−ホルムアニリド（V）（1.0g、上記（ａ）に記載のよ
うに製造）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（0.84g）
の溶液を加熱し、18時間還流下に、窒素雰囲気で撹拌し
た。冷却された溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（100m
l）に溶解し、水（３×25ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）
および蒸発した。生成物を1:1v/v酢酸エチル：ヘキサン
を用いて溶離する、シリカゲルカラム（直径4cm）上、
フラツシユクロマトグラフイーにより精製し、メチル４
−〔２−〔５−（シクロペンチルオキシカルボニル）ア
ミノ−２−メチルアミノフエニル〕−２−（ヒドロキシ
イミノ）−エチル〕−３−メトキシベンゾエート（W）
（0.57g、59％）が灰色を帯びた白色固形物として生じ
た； NMR（DMSO−d6）:1.4〜1.9〔m,8H,（CH2)4〕、2.81（ね
じれた二重線,3H,NCH3）、3.83（s,3H,OCH3）、3.92
（s,3H,OCH3）、4.04（s,2H,ArCH 2CO）、4.98（m,1H,−
CHO−）、6.57（d,1H）、6.93（d,1H）、7.24（br m,2
H）、7.46（m,4H）、8.92（br s,1H,NHCO）。
（ｃ） 無水酢酸（0.27ml、0.29g）をジクロルメタン
（120ml）中のアミノ−オキシム（W）（1.3g、上記
（ｂ）に記載されたように製造）および４−（ジメチル
アミノ）ピリジン（0.35g）の溶液に窒素雰囲気下に添
加した。18時間後、混合物を蒸発し、黄色の残渣を酢酸
エチル（50ml）に溶解し；塩化水素酸（0.05N、15m
l）、水（15ml）およびブラインで洗浄し；乾燥し（MgS
O4）；および蒸発した。酢酸エチル／ヘキサンから20℃
で結晶して、メチル４−〔２−（アセトキシイミノ）−
２−〔５−シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−
２−メチル−アミノフエニル〕エチル〕−３−メトキシ
ベンゾエート（X）（1.36g、96％）が粉末として生じ
た、融点124〜126℃ NMR（250MHz、DMSO−d6）:1.5〜1.9〔m,8H,（CH2)4〕、
2.12（s,3H,OCOCH3）、2.83（ねじれた二重線、3H,NC
H3）、3.83（s,3H,OCH3）、3.88（s,3H,OCH3）、4.17
（s,2H,ArCH 2C＝Ｎ）、5.00（m,1H,−COH−）、6.24
（d,1H）、7.01（d,1H）、7.3〜7.5（m,5H）、9.1（br
s,1H,NHCO）。
（120ml）中のアミノ−オキシム（W）（1.3g、上記
（ｂ）に記載されたように製造）および４−（ジメチル
アミノ）ピリジン（0.35g）の溶液に窒素雰囲気下に添
加した。18時間後、混合物を蒸発し、黄色の残渣を酢酸
エチル（50ml）に溶解し；塩化水素酸（0.05N、15m
l）、水（15ml）およびブラインで洗浄し；乾燥し（MgS
O4）；および蒸発した。酢酸エチル／ヘキサンから20℃
で結晶して、メチル４−〔２−（アセトキシイミノ）−
２−〔５−シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−
２−メチル−アミノフエニル〕エチル〕−３−メトキシ
ベンゾエート（X）（1.36g、96％）が粉末として生じ
た、融点124〜126℃ NMR（250MHz、DMSO−d6）:1.5〜1.9〔m,8H,（CH2)4〕、
2.12（s,3H,OCOCH3）、2.83（ねじれた二重線、3H,NC
H3）、3.83（s,3H,OCH3）、3.88（s,3H,OCH3）、4.17
（s,2H,ArCH 2C＝Ｎ）、5.00（m,1H,−COH−）、6.24
（d,1H）、7.01（d,1H）、7.3〜7.5（m,5H）、9.1（br
s,1H,NHCO）。
（ｄ） オキシムアセテート（X）（1.3g、上記（ｃ）
のように製造）を撹拌棒を備えた100ml丸底フラスコに
配置し、およびフラスコを真空ポンプにより高度真空下
に維持した。フラスコを固形物が溶融するまで、かつさ
らに10分間予熱された（170℃）油浴中に浸漬した。冷
却された生成物をシリカゲル上（直径5cmのカラム、ジ
クロルメタンの少容量中への溶解によりカラムに適用さ
れる化合物）、2:3v/v酢酸エチル：ヘキサンで溶離する
フラツシユクロマトグラフイーにより精製して、メチル
４−〔５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ
−１−メチルインダゾール−３−イルメチル〕−３−メ
トキシベンゾエート（Y）（1.1g、96％）をフオームと
して生じた。
のように製造）を撹拌棒を備えた100ml丸底フラスコに
配置し、およびフラスコを真空ポンプにより高度真空下
に維持した。フラスコを固形物が溶融するまで、かつさ
らに10分間予熱された（170℃）油浴中に浸漬した。冷
却された生成物をシリカゲル上（直径5cmのカラム、ジ
クロルメタンの少容量中への溶解によりカラムに適用さ
れる化合物）、2:3v/v酢酸エチル：ヘキサンで溶離する
フラツシユクロマトグラフイーにより精製して、メチル
４−〔５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ
−１−メチルインダゾール−３−イルメチル〕−３−メ
トキシベンゾエート（Y）（1.1g、96％）をフオームと
して生じた。
NMR（250MHz,DMSO−d6）:1.5〜1.9〔m,8H,（CH2)4〕、
3.83（s,3H,CH3）、3.92（s,3H,CH3）、3.93（s,3H,C
H3）、4.19（s,2H,ArCH 2Ar）、5.07（m,1H,−OCH−）、
7.14（d,1H）、7.35（d,1H）、7.45〜7.49（m,3H）、7.
78（br s,1H）、9.46（br s,1H,NH）。
3.83（s,3H,CH3）、3.92（s,3H,CH3）、3.93（s,3H,C
H3）、4.19（s,2H,ArCH 2Ar）、5.07（m,1H,−OCH−）、
7.14（d,1H）、7.35（d,1H）、7.45〜7.49（m,3H）、7.
78（br s,1H）、9.46（br s,1H,NH）。
（ｅ） エステル（c）の代わりにエステル（Y）から出
発する点を除き、例１（ｄ）に記載されたのと同様の方
法を用いて、４−〔５−（シクロペンチルオキシカルボ
ニル）アミノ−１−メチルインダゾール−３−イル−メ
チル〕−３−メトキシ安息香酸（U）が白色固形物（95
％）として得られた；融点216〜217℃。
発する点を除き、例１（ｄ）に記載されたのと同様の方
法を用いて、４−〔５−（シクロペンチルオキシカルボ
ニル）アミノ−１−メチルインダゾール−３−イル−メ
チル〕−３−メトキシ安息香酸（U）が白色固形物（95
％）として得られた；融点216〜217℃。
例10 メチル２−〔４−〔５−（シクロペンチルオキシカルボ
ニル）アミノ−１−メチルインダゾール−３−イルメチ
ル〕−３−メトキシベンゾイル〕−２−フエニルスルホ
ニルアセテート 酸（J）の代わりに酸（U）を用いる点を除き例４（ｆ）
と同様の方法を用いて混合無水物を形成し、および無水
物（E）の代わりにこのようにして形成された無水物を
用いる点を除き、例４に記載されたのと同様の方法を用
いて、表記化合物を製造してよい。
ニル）アミノ−１−メチルインダゾール−３−イルメチ
ル〕−３−メトキシベンゾイル〕−２−フエニルスルホ
ニルアセテート 酸（J）の代わりに酸（U）を用いる点を除き例４（ｆ）
と同様の方法を用いて混合無水物を形成し、および無水
物（E）の代わりにこのようにして形成された無水物を
用いる点を除き、例４に記載されたのと同様の方法を用
いて、表記化合物を製造してよい。
例11 ５−（Ｎ′−シクロペンチルウレイド）−３−〔２−メ
トキシ−４−〔２−フエニル−スルホニル）アセチル〕
ベンジル〕−１−メチルインドール 酸（J）の代わりに４−〔５−（Ｎ′−シクロペンチル
ウレイド）−１−メチルインドール−３−イルメチル〕
−３−メトキシ安息香酸（Ｚ）を用いる点を除き、例４
（ｆ）と同様の方法を用いて混合無水物を形成し、およ
び無水物（A）の代わりにこのようにして形成された無
水物を用いる点を除き例１に記載されたのと同様の方法
を用いて、表記化合物を製造してよい。
トキシ−４−〔２−フエニル−スルホニル）アセチル〕
ベンジル〕−１−メチルインドール 酸（J）の代わりに４−〔５−（Ｎ′−シクロペンチル
ウレイド）−１−メチルインドール−３−イルメチル〕
−３−メトキシ安息香酸（Ｚ）を用いる点を除き、例４
（ｆ）と同様の方法を用いて混合無水物を形成し、およ
び無水物（A）の代わりにこのようにして形成された無
水物を用いる点を除き例１に記載されたのと同様の方法
を用いて、表記化合物を製造してよい。
出発物質（Z）は次のようにして得た： （ａ） 無水ジオキサン（10ml）中のトリメチルクロロ
ホルメート（0.66g）の溶液を10分間にわたつて室温
で、無水ジオキサン（15ml）中のメチル４−（５−アミ
ノ−１−メチルインドール−３−イルメチル−３−メト
キシベンゾエート（S）（1.09g）の撹拌溶液に添加し
た。反応容器を連続的に窒素ガスで排気し、過剰のホス
ゲンを消失させるために水酸化カリウム水溶液を通して
流出液を発泡させる。イソシアネート（s）のその場で
の形成はTLCにより追跡した。30分後シクロペンチルア
ミン（0.574g）を添加し、混合物を20分間70℃に加熱
し、その後冷却し、水（100ml）で稀釈した。形成され
た沈殿物を濾過により集め、95:5v/vのジクロルメタ
ン：メタノール（100ml）に溶解し、溶液を水および食
塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）および蒸発して固形物
を生じ、これをアセトニトリルから再結晶して、メチル
４−〔５−（Ｎ′−シクロペンチルウレイド）−１−メ
チルインドール−３−イルメチル〕−３−メトキシベン
ゾエート（AA）（0.75g、56％）が白色固形物として生
じた；融点210〜212℃； 部分NMR（250MHz,DMSO−d6）:1.25〜1.80（3m,8H,シク
ロペンチル環）、3.68（s,3H,NCH3）、3.83（s,3H,OC
H3）、3.90〜4.0（2s＋m,6H,OCH3，ArCH 2，-CHNH-）、
5.93（d,1H,-CHNH-）。
ホルメート（0.66g）の溶液を10分間にわたつて室温
で、無水ジオキサン（15ml）中のメチル４−（５−アミ
ノ−１−メチルインドール−３−イルメチル−３−メト
キシベンゾエート（S）（1.09g）の撹拌溶液に添加し
た。反応容器を連続的に窒素ガスで排気し、過剰のホス
ゲンを消失させるために水酸化カリウム水溶液を通して
流出液を発泡させる。イソシアネート（s）のその場で
の形成はTLCにより追跡した。30分後シクロペンチルア
ミン（0.574g）を添加し、混合物を20分間70℃に加熱
し、その後冷却し、水（100ml）で稀釈した。形成され
た沈殿物を濾過により集め、95:5v/vのジクロルメタ
ン：メタノール（100ml）に溶解し、溶液を水および食
塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）および蒸発して固形物
を生じ、これをアセトニトリルから再結晶して、メチル
４−〔５−（Ｎ′−シクロペンチルウレイド）−１−メ
チルインドール−３−イルメチル〕−３−メトキシベン
ゾエート（AA）（0.75g、56％）が白色固形物として生
じた；融点210〜212℃； 部分NMR（250MHz,DMSO−d6）:1.25〜1.80（3m,8H,シク
ロペンチル環）、3.68（s,3H,NCH3）、3.83（s,3H,OC
H3）、3.90〜4.0（2s＋m,6H,OCH3，ArCH 2，-CHNH-）、
5.93（d,1H,-CHNH-）。
（ｂ） 例１（ｄ）と同様の方法を用いて、エステル
（AA）を白色粉末（70％）として得られる４−〔５−
（Ｎ′−シクロペンチルウレイド）−１−メチルインド
ール−３−イル−メチル〕−３−メトキシ安息香酸
（Z）に変換した；融点203〜206℃。
（AA）を白色粉末（70％）として得られる４−〔５−
（Ｎ′−シクロペンチルウレイド）−１−メチルインド
ール−３−イル−メチル〕−３−メトキシ安息香酸
（Z）に変換した；融点203〜206℃。
例12 メチル２−〔４−〔５−（Ｎ′−シクロペンチルウレイ
ド）−１−メチルインドール−３−イルメチル〕−３−
メトキシベンゾイル〕−２−フエニルスルホニルアセテ
ート 酸（J）の代わりに酸（Z）を用いる点を除き、例４
（ｆ）と同様の方法を用いて混合無水物を形成しおよび
無水物（E）の代わりにこのようにして形成された無水
物を用いる点を除き例４に記載された方法を用いて、表
記化合物を製造してよい。
ド）−１−メチルインドール−３−イルメチル〕−３−
メトキシベンゾイル〕−２−フエニルスルホニルアセテ
ート 酸（J）の代わりに酸（Z）を用いる点を除き、例４
（ｆ）と同様の方法を用いて混合無水物を形成しおよび
無水物（E）の代わりにこのようにして形成された無水
物を用いる点を除き例４に記載された方法を用いて、表
記化合物を製造してよい。
例13 ２−〔５−（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモイル）
−３−〔２−メトキシ−４−〔２−フエニルスルホニ
ル）アセチル〕ベンジル〕インドール−１−イル〕−N,
N−ジメチルプロピオンアミド 酸（J）の代わりに４−〔５−（Ｎ−シクロペンチルメ
チルカルバモイル）−１−〔１−（N,N−ジメチルカル
バモイル）−エチル〕インドール−３−イルメチル〕−
３−メトキシ安息香酸（BB）を用いる点を除き例４
（ｆ）と同様の方法を用いて、混合無水物を形成し、無
水物（A）の代わりにこのようにして形成された無水物
を用いる点を除き例１に記載されたのと同様の方法を用
いて、表記化合物を製造する。
−３−〔２−メトキシ−４−〔２−フエニルスルホニ
ル）アセチル〕ベンジル〕インドール−１−イル〕−N,
N−ジメチルプロピオンアミド 酸（J）の代わりに４−〔５−（Ｎ−シクロペンチルメ
チルカルバモイル）−１−〔１−（N,N−ジメチルカル
バモイル）−エチル〕インドール−３−イルメチル〕−
３−メトキシ安息香酸（BB）を用いる点を除き例４
（ｆ）と同様の方法を用いて、混合無水物を形成し、無
水物（A）の代わりにこのようにして形成された無水物
を用いる点を除き例１に記載されたのと同様の方法を用
いて、表記化合物を製造する。
出発物質（BB）は次のようにして得た： （ａ） エーテル（115ml）中のシクロペンチルニトリ
ル（15g）の溶液を窒素下にエーテル（200ml）中の水素
化リチウムアルミニウム（9g）の還流スラリに滴加し
た。混合物を硫酸ナトリウムの飽和水溶液で処理し、濾
過した。濾液を乾燥し（MgSO4）および蒸発してサクロ
ペンチルメチルアミン（13g、84％）を黄色の液体とし
て生じた；IR（ニート:neat）:3300,3340,1600cm-1。
ル（15g）の溶液を窒素下にエーテル（200ml）中の水素
化リチウムアルミニウム（9g）の還流スラリに滴加し
た。混合物を硫酸ナトリウムの飽和水溶液で処理し、濾
過した。濾液を乾燥し（MgSO4）および蒸発してサクロ
ペンチルメチルアミン（13g、84％）を黄色の液体とし
て生じた；IR（ニート:neat）:3300,3340,1600cm-1。
（ｂ） 塩化メチレン（60ml）中のシクロペンチルメチ
ルアミン（2.66g）、５−カルボキシインドール（4.76
g）、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（3.60g）およ
び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（5.67g）の溶液を窒素雰囲気下に1
2時間撹拌した。コハク溶液を塩化メチレン（150ml）で
希釈し；連続して10％（w/v）水性炭酸ナトリウム、10
％（v/v）塩化水素酸、水および食塩水で洗浄し；乾燥
（MgSO4）し；および蒸発した。残留コハク色油をシリ
カゲル（700ml）上、1:3v/vの酢酸エチル：クロロホル
ムを用いて溶離するフラツシユクロマトグラフイーによ
り精製し、５−（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモイ
ル）インドール（CC（5.17g、80％）を白色結晶固形物
として生じた；融点110〜112℃;NMR（80MHz、CDCl3）:
1.0〜2.4（広幅m,9H,シクロペンチル）3.4（dd,2H,CH
2N）、6.2（広幅,1H,NH）、6.6（m,1H,H3インドー
ル）、7.3（t,1H,H2インドール）、7.4（d,1H,H7インド
ール）、8.5（広幅,1H,CONH）。
ルアミン（2.66g）、５−カルボキシインドール（4.76
g）、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（3.60g）およ
び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（5.67g）の溶液を窒素雰囲気下に1
2時間撹拌した。コハク溶液を塩化メチレン（150ml）で
希釈し；連続して10％（w/v）水性炭酸ナトリウム、10
％（v/v）塩化水素酸、水および食塩水で洗浄し；乾燥
（MgSO4）し；および蒸発した。残留コハク色油をシリ
カゲル（700ml）上、1:3v/vの酢酸エチル：クロロホル
ムを用いて溶離するフラツシユクロマトグラフイーによ
り精製し、５−（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモイ
ル）インドール（CC（5.17g、80％）を白色結晶固形物
として生じた；融点110〜112℃;NMR（80MHz、CDCl3）:
1.0〜2.4（広幅m,9H,シクロペンチル）3.4（dd,2H,CH
2N）、6.2（広幅,1H,NH）、6.6（m,1H,H3インドー
ル）、7.3（t,1H,H2インドール）、7.4（d,1H,H7インド
ール）、8.5（広幅,1H,CONH）。
（ｃ） 酸化銀（Ｉ）（3.84g）をジオキサン（30ml）
中のインドール（CC）（3.97g）の溶液に添加した。混
合物を光から保護し、窒素雰囲気下に２時間還流に加熱
した。ジオキサン（11ml）中。メチル４−ブロモメチル
−３−メトキシベンゾエート（4.25g）の溶液を添加
し、混合物を還流にさらに４時間加熱した。混合物をそ
の後冷却し、1:1v/v酢酸エチル：エーテル（100ml）で
希釈し、濾過した。濾液を蒸発し、残渣をシリカゲル
（1500ml）上、1:200v/vメタノール：クロロホルムを用
いて溶離するフラツシユクロマトグラフイーにより精製
して、メチル４−〔５−（Ｎ−シクロペンチルメチルカ
ルバモイル）インドール−３−イルメチル〕−３−メト
キシベンゾエート（DD）が黄褐色。結晶フオームとして
生じた（2.9g、42％）： 部分NMR（80MHz、CDCl3）:3.45（dd,2H,CH2N）,3.93
（s,3H,OCH3）,3.95（s,3H,OCH3）,4.17（s,2H,ArC
H2）,6.17（t,1H,NHCO）、7.01（d,1H,H2インドー
ル）、7.16（d,1H）,8.04（br s,1H,▲H4 4▼−インドー
ル）,8.45（br s,1H,NH）。
中のインドール（CC）（3.97g）の溶液に添加した。混
合物を光から保護し、窒素雰囲気下に２時間還流に加熱
した。ジオキサン（11ml）中。メチル４−ブロモメチル
−３−メトキシベンゾエート（4.25g）の溶液を添加
し、混合物を還流にさらに４時間加熱した。混合物をそ
の後冷却し、1:1v/v酢酸エチル：エーテル（100ml）で
希釈し、濾過した。濾液を蒸発し、残渣をシリカゲル
（1500ml）上、1:200v/vメタノール：クロロホルムを用
いて溶離するフラツシユクロマトグラフイーにより精製
して、メチル４−〔５−（Ｎ−シクロペンチルメチルカ
ルバモイル）インドール−３−イルメチル〕−３−メト
キシベンゾエート（DD）が黄褐色。結晶フオームとして
生じた（2.9g、42％）： 部分NMR（80MHz、CDCl3）:3.45（dd,2H,CH2N）,3.93
（s,3H,OCH3）,3.95（s,3H,OCH3）,4.17（s,2H,ArC
H2）,6.17（t,1H,NHCO）、7.01（d,1H,H2インドー
ル）、7.16（d,1H）,8.04（br s,1H,▲H4 4▼−インドー
ル）,8.45（br s,1H,NH）。
（ｄ） N,N−ジメチルホルムアミド（2ml）中のインド
ール（DD）（0.80g）の溶液をN,N−ジメチルホルムアミ
ド（1ml）中の水素化ナトリウム（0.05g）のスラリに０
℃で添加した。混合物を窒素雰囲気下に０℃で20分間お
よび25℃で15分間撹拌した。反応を０℃に冷却し、N,N
−ジメチルホルムアミド（2ml）中のN,N−ジメチル−２
−ブロモプロパンアミド（0.38g）の冷溶液で処理し、
その後25℃に加温するのを許した。混合物を０℃に再冷
却し、飽和塩化アンモニア水で急冷し、酢酸エチルで希
釈し、水および食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）しおよ
び蒸発した。残渣をシリカゲル（600ml）上、1:99v/vメ
タノール：クロロホルムを用いて溶離するフラツシユク
ロマトグラフイーにより精製して、メチル４−〔５−
（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモイル）−１−〔１
−（N,N−ジメチルカルバモイル）エチル〕インドール
−３−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエート（EE）
がコハク色のフオームとして生じた（0.29g、29％）； 部分NMR（80MHz、CDCl3）:1.62（d,3H,CHCH 3）,2.78
（s,3H,NCH3）,2.95（s,3H,NCH3）,3.39（dd,2H,NC
H2）,3.89（s,3H,OCH3）,3.92（s,3H,OCH3）,4.11（s,2
H,ArCH2）,5.29（q,1H,CH3CH）,7.01（s,1H,H2インドー
ル） （ｅ） 例１（ｄ）と同様の方法を用いて、エステル
（EE）を白色固形物として得られる（59％）、４−〔５
−（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモイル）−１−
〔１−（N,N−ジメチルカルバモイル）エチル〕インド
ール−３−イルメチル〕−３−メトキシ−安息香酸（B
B）に変換した；融点146〜147℃。
ール（DD）（0.80g）の溶液をN,N−ジメチルホルムアミ
ド（1ml）中の水素化ナトリウム（0.05g）のスラリに０
℃で添加した。混合物を窒素雰囲気下に０℃で20分間お
よび25℃で15分間撹拌した。反応を０℃に冷却し、N,N
−ジメチルホルムアミド（2ml）中のN,N−ジメチル−２
−ブロモプロパンアミド（0.38g）の冷溶液で処理し、
その後25℃に加温するのを許した。混合物を０℃に再冷
却し、飽和塩化アンモニア水で急冷し、酢酸エチルで希
釈し、水および食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）しおよ
び蒸発した。残渣をシリカゲル（600ml）上、1:99v/vメ
タノール：クロロホルムを用いて溶離するフラツシユク
ロマトグラフイーにより精製して、メチル４−〔５−
（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモイル）−１−〔１
−（N,N−ジメチルカルバモイル）エチル〕インドール
−３−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエート（EE）
がコハク色のフオームとして生じた（0.29g、29％）； 部分NMR（80MHz、CDCl3）:1.62（d,3H,CHCH 3）,2.78
（s,3H,NCH3）,2.95（s,3H,NCH3）,3.39（dd,2H,NC
H2）,3.89（s,3H,OCH3）,3.92（s,3H,OCH3）,4.11（s,2
H,ArCH2）,5.29（q,1H,CH3CH）,7.01（s,1H,H2インドー
ル） （ｅ） 例１（ｄ）と同様の方法を用いて、エステル
（EE）を白色固形物として得られる（59％）、４−〔５
−（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモイル）−１−
〔１−（N,N−ジメチルカルバモイル）エチル〕インド
ール−３−イルメチル〕−３−メトキシ−安息香酸（B
B）に変換した；融点146〜147℃。
C29H35N3O5.0.5H2O分析 計算値:C,67.68;H,7.05;N,8.16 測定値:C,67.67;H,6.89;N,7.92 例14 メチル２−〔４−〔５−（Ｎ−シクロペンチルメチルカ
ルバモイル）−１−〔１−（N,N−ジメチルカルバモイ
ル）エチル〕インドール−３−イルメチル〕−３−メト
キシベンゾイル〕−２−フエニルスルホニルアセテート 酸（J）の代わりに酸（BB）を用いる点を除き、例４
（ｆ）と同様の方法を用いて混合無水物を形成し、無水
物（E）の代わりにこのように形成された無水物を用い
る点を除き例４に記載されたのと同様の方法を用いて、
表記化合物を製造する。
ルバモイル）−１−〔１−（N,N−ジメチルカルバモイ
ル）エチル〕インドール−３−イルメチル〕−３−メト
キシベンゾイル〕−２−フエニルスルホニルアセテート 酸（J）の代わりに酸（BB）を用いる点を除き、例４
（ｆ）と同様の方法を用いて混合無水物を形成し、無水
物（E）の代わりにこのように形成された無水物を用い
る点を除き例４に記載されたのと同様の方法を用いて、
表記化合物を製造する。
例15 次に式Ｉの酸性化合物またはその薬学的に認容性の塩
（以下では‘化合物X'と呼ぶ）の治療または予防用投与
のために使用されうる、典型的な医薬調剤形を詳述す
る： （Ｉ）錠剤１ mg/錠剤 ‘化合物X' 100 ラクトース 182.75 クロスカルメロースナトリウム 12.0 （Croscarmellose Sodium） でんぷん 2.25 ステアリン酸マグネシウム 3.0 （II）錠剤II mg/錠剤 ‘化合物X' 20 微細結晶セルロース 420 ポリビニルピロリドン 14.0 でんぷん 43.0 ステアリン酸マグネシウム 3.0 （III）カプセル mg/カプセル ‘化合物X' 10 ラクトース 488.5 ステアリン酸マグネシウム 1.5 （IV）注入液１ （10mg/ml） ‘化合物X'（遊離酸形） 1.0％w/v リン酸ナトリウム 3.6％w/v 0.1M水酸化ナトリウム溶液 15.0％w/v 注入用水 100％まで （Ｖ）注入液２（pH6に緩衝） （1mg/ml） ‘化合物X'（遊離酸形） 0.1％w/v リン酸ナトリウム 2.26％w/v クエン酸 0.38％w/v ポリエチレングリコール 400 3.5％w/v 注入用水 100％まで （VI）エーロゾル mg/ml ‘化合物X' 0.2 ソルビタン トリオレート 0.27 トリクロロフルオロメタン 70.0 ジクロロジフルオロメタン 280.0 ジクロロテトラフルオロエタン 1094.0 上記薬学組成は、活性成分‘化合物X'の種々の量および
タイプに応じて、公知の医薬技術により変化してよいと
認められる。
（以下では‘化合物X'と呼ぶ）の治療または予防用投与
のために使用されうる、典型的な医薬調剤形を詳述す
る： （Ｉ）錠剤１ mg/錠剤 ‘化合物X' 100 ラクトース 182.75 クロスカルメロースナトリウム 12.0 （Croscarmellose Sodium） でんぷん 2.25 ステアリン酸マグネシウム 3.0 （II）錠剤II mg/錠剤 ‘化合物X' 20 微細結晶セルロース 420 ポリビニルピロリドン 14.0 でんぷん 43.0 ステアリン酸マグネシウム 3.0 （III）カプセル mg/カプセル ‘化合物X' 10 ラクトース 488.5 ステアリン酸マグネシウム 1.5 （IV）注入液１ （10mg/ml） ‘化合物X'（遊離酸形） 1.0％w/v リン酸ナトリウム 3.6％w/v 0.1M水酸化ナトリウム溶液 15.0％w/v 注入用水 100％まで （Ｖ）注入液２（pH6に緩衝） （1mg/ml） ‘化合物X'（遊離酸形） 0.1％w/v リン酸ナトリウム 2.26％w/v クエン酸 0.38％w/v ポリエチレングリコール 400 3.5％w/v 注入用水 100％まで （VI）エーロゾル mg/ml ‘化合物X' 0.2 ソルビタン トリオレート 0.27 トリクロロフルオロメタン 70.0 ジクロロジフルオロメタン 280.0 ジクロロテトラフルオロエタン 1094.0 上記薬学組成は、活性成分‘化合物X'の種々の量および
タイプに応じて、公知の医薬技術により変化してよいと
認められる。
上記薬学組成は、活性成分‘化合物X'の種々の量および
タイプに応じて、公知の医薬技術により変化してよいと
認められる。
タイプに応じて、公知の医薬技術により変化してよいと
認められる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＮ 31/495 ＡＥＤ 31/535 ＡＤＱ (72)発明者 ヴイクター・ジユリオ・マタツサ アメリカ合衆国デラウエア・ウイルミント ン・コンコード・パイク・アンド・ニユ ー・マーフイ・ロード（番地なし) (72)発明者 イン・クワン・イー アメリカ合衆国デラウエア・ウイルミント ン・コンコード・パイク・アンド・ニユ ー・マーフイ・ロード（番地なし)
Claims (16)
- 【請求項１】Ｉ式： 〔式中＝Ａ−は、式＝Ｃ（Ra）−又は＝Ｎ−の基であ
り、ここでRaは水素又はＣ１〜４−アルキルであり、R1
・Ｌ−は式：R1・Ｗ・CO・NH−、R1・Ｗ・CS・NH−又は
R1・NH・CO−のアミド性基であり、ここでR1は（ａ）１
個以上の弗素置換基を有していてよいＣ２〜10−アルキ
ル、（ｂ）Ｃ１〜６−アルキル基が１個の弗素又はＣ
１〜４−アルコキシ置換基を有していてよく、フェニル
基がハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコ
キシ及びトリフルオロメチルから選択した置換基１個を
有していてよいフェニル−Ｃ１〜６−アルキル及び
（ｃ）Ｃ３〜８−シクロアルキル又はＣ３〜８−シクロ
アルキル−Ｃ１〜６−アルキル（これらの任意の環状基
は１個の不飽和結合を有していてよく、１個又は２個の
Ｃ１〜４−アルキル置換基を有していてよい）から選択
したものであり、Ｗは、オキシ、チオ、イミノ又はR1へ
の直接結合であり、R2は水素、ハロゲン、Ｃ１〜４−ア
ルキル又はＣ１〜４−アルコキシであり、R3とR4の１方
はII式： の基であり、ここでRbは水素、Ｃ１〜４−アルキル又は
Ｃ１〜４−アルコキシであり、Rcは水素、Ｃ１〜４−ア
ルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、トリフルオロメチル又
はハロゲンであり、Ｍは水素、シアノ、Ｃ１〜４−アル
コキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−フェニルカルバ
モイル（ここでフェニルは１個の置換基を有していてよ
い）、Ｎ−Ｃ１〜４−アルキルカルバモイル、N,N−ジ
（Ｃ１〜４−アルキル）カルバモイル又はＣ１〜６−ア
ルカノイルであり、R3とR4の他方は、水素、ハロゲン
（但し、R3はハロゲンではあってはならない）、Ｃ
３〜８−シクロアルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル−
Ｃ１〜４−アルキル又は１個又は２個の二重結合又は三
重結合を有していてよく、付加的に、シアノ、カルボキ
シ、1H−テトラゾール−５−イル、Ｃ１〜４−アルコキ
シ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、式:CONRdReのカ
ルバモイル、式:NRfCONRdReのウレイド、式:OCONRdReの
カルバモイルオキシ、式:NRfCOORgのカルバメート、式:
NRfCOgのアシルアミノ、式:OCORgのアシロキシ及び酸化
されていてもよい式:S（Ｏ）nRgのチオ基（ここでRd、R
e及びRfに関して（１）Rdは水素、Ｃ１〜６−アルキル
及びフェニル基が１個又は２個のハロゲン、Ｃ１〜４−
アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ及びトリフルオルメチ
ルから選択した置換基を有していてよいフェニルであ
り、ReとRfは独立に水素及びＣ１〜６−アルキルから選
択したものであるか又は（２）RdとReは隣接窒素と一緒
になってピロール、ピロリジン、ピペリジン、モルホリ
ン、ピペラジン又はＮ−Ｃ１〜６−アルキルピペラジン
環を形成し、Rfは水素又はＣ１〜６−アルキルであり、
RgはＣ１〜４−アルキル及びフェニル分が１個又は２個
のハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキ
シ及びトリフルオロメチルから選択した置換基を有して
いてよいフェニル基から選択したものである）から選択
した置換基P1個を有していてよいＣ１〜10−アルキル基
であり、ｎは０、１又は２の整数である〕の化合物又は
その製薬学的に認容性の塩。 - 【請求項２】式中Raは水素又は、メチルであり、基R1・
Ｌ−は式：R1・Ｗ・CO・NH−又はR1・NH・CO−のアミド
性基であり、ここで、R1は（ａ）１個以上の弗素置換基
を有していてよいＣ３〜７−アルキル、（ｂ）Ｃ１〜４
−アルキル基が弗素又はＣ１〜４−アルコキシ置換基を
有していてよく、フェニル基がハロゲン、Ｃ１〜４−ア
ルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ及びトリフルオロメチル
から選択した置換基１個を有していてよいフェニル−Ｃ
１〜４−アルキル及び（ｃ）Ｃ３〜６−シクロアルキル
又はＣ３〜６−シクロアルキル−Ｃ１〜４−アルキル
（この環状基は１個の不飽和結合を有していてよく、１
個又は２個のＣ１〜４−アルキル置換基を有していてよ
い）よりなる群から選択したものであり、Ｗはオキシ、
イミノ又はR1への直接結合であり、R2は水素、ハロゲ
ン、メチル又はメトキシであり、R3とR4の１方はII式の
基であり、ここで、Rbはカルボニル基に対してメタ位
で、水素又はＣ１〜４−アルコキシであり、Rcは水素、
Ｃ１〜４−アルキル又はハロゲンであり、Ｍは水素、シ
アノ、Ｃ１〜２−アルコキシカルボニル、カルバモイ
ル、Ｎ−Ｃ１〜２−アルキルカルバモイル又はＣ１〜２
−アルカノイル又はＣ１〜２−アルカノイルであり、R3
とR4の他方は水素、ハロゲン（但し、R3はハロゲンでっ
あってはならない）、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ
３〜６−シクロアルキル−Ｃ１〜２−アルキル又は１個
の二重結合又は三重結合を持っていてよいＣ１〜５−ア
ルキルキ基であり、このＣ１〜５−アルキル基は、付加
的にシアノ、カルボキシ、1H−テトラゾール−５−イ
ル、Ｃ１〜２−アルコキシ、Ｃ１〜２−アルコキシカル
ボニル、式:CONRdReのカルバモイル、式:S（Ｏ）nRgの
酸化されたチオ基（ここでRd及びReに関して、（１）Rd
は水素、Ｃ１〜４−アルキル及びフェニルから選択した
ものであり、このフェニル基はハロゲン、Ｃ１〜４−ア
ルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ及びトリフルオルメチル
から選択した置換基１又は２個を有していてよく、Reは
水素及びＣ１〜４−アルキル基から選択されたものであ
るか又は、（２）RdとReは隣接窒素と一緒になってピペ
リジン、モルホリン、ピペラジン又はＮ−Ｃ１〜２−ア
ルキルピペラジン環を形成しており、RgはＣ１〜４−ア
ルキル及びフェニルから選択したものであり、このフェ
ニル基はハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ア
ルコキシ及びトリフルオロメチルから選択した１個又は
２個の置換基を有していてもよい）から選択された１個
の置換基ｐを有していてよく、ｎは１又は２の整数であ
る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】式中のRd及びReは、独立に水素及びＣ
１〜４−アルキルから選択したものであり、RgはＣ
１〜４−アルキルである、特許請求の範囲第２項記載の
化合物。 - 【請求項４】式中のR1はエチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペ
ンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、１
−エチルペンチル、ノニル、ベンジル、４−クロルベン
ジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−メチルベ
ンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１
−メチル−１−フェニルエチル、１−フェニルプロピ
ル、１−フェニルペンチル、α−フルオロベンジル、α
−メトキシベンジル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシ
ルメチル、２−シクロペンチルエチル、１−シクロペン
チルブチル、１−シクロヘキシルプロピル、１−シクロ
ヘキシルブチル、５−メチル−２−（１−メチルエチ
ル）シクロヘキシル及び１−シクロヘキセン−４−イル
メチルよりなる群から選択したものであり、Ｗはオキ
シ、イミノ、チオ及び直接結合から選択したものであ
り、R2は水素、弗素、塩素、メチル及びメトキシから選
択したものであり、Raは水素及びメチルから選択したも
のであり、Rbは水素、メチル及びメトキシから選択した
ものであり、Rcは水素、メチル、メトキシ、塩素及び臭
素から選択したものであり、Rd、Re及びRfは、（１）Rd
は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ
−ブチル、フェニル、２−メチルフェニル及び４−クロ
ルフェニルから選択したものであり、ReとRfはそれぞれ
独立に水素、メチル及びエチルから選択したものであ
り、（２）RdとReは隣接窒素と一緒になってピペリジ
ン、モルホリン及びＮ−メチルピペラジンから選択した
環を形成し、Rfは水素、メチル及びエチルから選択した
ものであり、Rgはメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、フェニル、２−メチルフェニル及び４−クロルフ
ェニルから選択したものであり、Ｍは水素、シアノ、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイ
ル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイ
ル、N,N−ジメチルカルバモイル及びアセチルから選択
したものである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項５】式中のR1は（ａ）エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、ヘプチ
ル、１−エチルペンチル及びニノル（各々の基は少なく
とも１個の弗素で置換されていてもよい）、（ｂ）ベン
ジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−
フェニル−プロピル、２−フェニルプロピル、３−フェ
ニルプロピル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−
フェニルブチル及び１−フェニルペンチル（ここでアル
キル基はメトキシ又はエトキシで置換されていてよく、
フェニル基は弗素、塩素、臭素、メチル、エチル、メト
キシ及びエトキシから選択したもので置換されていてよ
い）、（ｃ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロブチ
ルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチ
ル、１−シクロペンチルエチル、２−シクロペンチルエ
チル、１−シクロペンチルプロピル、１−シクロヘキシ
ルプロピル、１−シクロペンチルブチル及び１−シクロ
ペンチルブチル及び１−シクロヘキシルブチル及び
（ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペ
ンテニルメチル、１−シクロヘキセン−４−イルメチル
及び１−（シクロヘキセニル）ブチル（この環状基上で
はメチル、エチル又はイソプロピルで置換されていても
よい）から選択したものであり、Ｍはメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ
−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、
Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−ｐ−トリカルバモイ
ル、Ｎ−ｐ−クロルフェニルカルバモイル、Ｎ−ｏ−ト
リルカルバモイル、Ｎ−ｐ−アニシルカルバモイル、ア
セチル、プロピルオニ及びブチリルから選択したもので
ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項６】式中の＝Ａ−は式:C（Ra）−又は＝Ｎ−の
基であり、ここで、Raは水素又はＣ１〜４−アルキルで
あり、基R1・Ｌ−は式：R1・Ｗ・CO・NH−、R1・Ｗ・CS
・NH−又はR1・NH・CO−のアミド性基であり、ここでR1
は１−エチルペンチル、シクロペンチル及びシクロペン
チルメチルから選択したものであり、Ｗはオキシ、チ
オ、イミノ又はR1への直接結合であり、R2は水素であ
り、R3とR4の１方は、前記II式の基であり、R3とR4の他
方は水素、メチル、エチル及び１−（N,N−ジメチルカ
ルバモイル）エチルから選択したものであり、Rbはメト
キシであり、Rcは水素であり、Ｍは水素、シアノ及びメ
トキシカルボニルよりなる群から選択したものであるＩ
式の化合物又はその製薬学的に認容性の塩である、特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項７】式中のR1は、１−エチルペンチル、シクロ
ペンチル及びシクロペンチルメチルから選択されたもの
であり、R2は水素であり、R3とR4の一方は前記II式の基
であり、R3とR4の他方は水素、メチル及びエチルから選
択したものであり、Rbはメトキシであり、Rcは水素であ
り、Ｍは水素、シアノ及びメトキシカルボニルから選択
したものである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項８】式中のR1はブチル、ペンチル、１−エチル
ペンチル、１−フェニルプロピル、α−フルオロベンジ
ル、α−メトキシベンジル、シクロペンチル及びシクロ
ペンチルメチルであり、Ｗはオキシ、イミノ及び直接結
合から選択したものであり、R2、Ra及びRbはそれぞれ水
素であり、Rbはメトキシであり、Ｍは水素及びメトキシ
カルボニルから選択したものである、特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 - 【請求項９】（ａ） 式中のR1・ＬはR1・Ｗ・CO・NH−
であり、Ｗはオキシ又はイミノであり、R1はシクロペン
チルであるＩ式の化合物； （ｂ） 式中のR1・ＬはR1・Ｗ・CO・NH−であり、Ｗは
直接結合であり、R1は１−エチル−ペンチル又はシクロ
ペンチルメチルであるＩ式の化合物； （ｃ） 式中のR1・ＬはR1・NH・CO−であり、R1はシク
ロペンチルメチルであるＩ式の化合物； （ｄ） 式中のR1・ＬはR1・NH・CO−であり、R3とR4の
１方は前記II式の基であり、R3とR4の他方は１個又は２
個の三重結合及び前記置換基ｐを有していてよいＣ
１〜10−アルキルであるＩ式の化合物より選択した、特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項１０】III式： 〔式中R1、Ｗ、Ａ、Rb、Rc及びＭは特許請求の範囲１に
記載のＩ式中の定義と同じものである（但しR5は前記II
式の基であってはならない）〕の化合物又はその製薬学
的に認容性の塩である、特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 - 【請求項１１】IV式： 〔式中R1、Ｗ、Ａ、Rb、Rc及びＭは特許請求の範囲１記
載のＩ式の定義と同じものであり、R5はＩ式中のR3又は
R4と同じものである（但しR5はII式の基であってはなら
ない）〕の化合物又はその製薬学的に認容性の塩であ
る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項１２】メチル２−〔４−〔６−（シクロペンチ
ルオキシカルボニル）アミノインダゾール−１−イルメ
チル〕−３−メトキシ−ベンゾイル〕−２−フェニルス
ルホニルアセテート又はその製薬学的に認容性の塩であ
る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項１３】生理学的に認容性のカチオンを形成する
塩基との塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 - 【請求項１４】Ｉ式： 〔式中＝Ａ−は、式＝Ｃ（Ra）−又は＝Ｎ−の基であ
り、ここでRaは水素又はＣ１〜４−アルキルであり、R1
・Ｌ−は式：R1・Ｗ・CO・NH−、R1・Ｗ・CS・NH−又は
R1・NH・CO−のアミド性基であり、ここでR1は（ａ）１
個以上の弗素置換基を有していてよいＣ２〜10−アルキ
ル、（ｂ）Ｃ１〜６−アルキル基が１個の弗素又はＣ
１〜４−アルコキシ置換基を有していてよく、フェニル
基がハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコ
キシ及びトリフルオロメチルから選択した置換基１個を
有していてよいフェニル−Ｃ１〜６−アルキル及び
（ｃ）Ｃ３〜８−シクロアルキル又はＣ３〜８−シクロ
アルキル−Ｃ１〜６−アルキル（これらの任意の環状基
は１個の不飽和結合を有していてよく、１個又は２個の
Ｃ１〜４−アルキル置換基を有していてよい）から選択
したものであり、Ｗは、オキシ、チオ、イミノ又はR1へ
の直接結合であり、R2は水素、ハロゲン、Ｃ１〜４−ア
ルキル又はＣ１〜４−アルコキシであり、R3とR4の１個
はII式： の基であり、ここでRbは水素、Ｃ１〜４−アルキル又は
Ｃ１〜４−アルコキシであり、Rcは水素、Ｃ１〜４−ア
ルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、トリフルオロメチル又
はハロゲンであり、Ｍは水素、シアノ、Ｃ１〜４−アル
コキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−フェニルカルバ
モイル（ここでフェニルは１個の置換基Ｎ−Ｃ１〜４−
アルキルカルバモイル、N,N−ジ（Ｃ１〜４−アルキ
ル）カルバモイル又はＣ１〜６−アルカノイルを有して
いてよい）であり、R3とR4の他方は、水素、ハロゲン
（但し、R3はハロゲンではあってはならない）、Ｃ
３〜８−シクロアルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル−
Ｃ１〜４−アルキル又は１個又は２個の二重結合又は三
重結合を有していてよく、付加的にシアノ、カルボキ
シ、1H−テトラゾール−５−イル、Ｃ１〜４−アルコキ
シ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、式:CONRdReのカ
ルバイモイル、式:NRfCONRdReのウレイド、式:OCONRdRe
のカルバモイルオキシ、式:NRfCOORgのカルバメート、
式:NRfCOgのアシルアミノ、式:OCORgのアシロキシ及び
酸化されていてもよい式:S（Ｏ）nRgのチオ基（ここでR
d、Re及びRfに関して（１）Rdは水素、Ｃ１〜６−アル
キル及びフェニル基が１個又は２個のハロゲン、Ｃ
１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ及びトリフル
オロメチルから選択した置換基を有していてよいフェニ
ルであり、ReとRfは独立に水素及びＣ１〜６−アルキル
から選択したものであるか又は（２）ReとRdは隣接窒素
と一緒になってピロール、ピロリジン、ピペリジン、モ
ルホリン、ピペラジン又はＮ−Ｃ１〜６−アルキルピペ
ラジン環を形成し、Rfは水素又はＣ１〜６−アルキルで
あり、RgはＣ１〜４−アルキル及びフェニル分が１個又
は２個のハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ア
ルコキシ及びトリフルオロメチルから選択した置換基を
有していてよいフェニルから選択したものである）から
選択した１個の置換基Ｐを有していてよいＣ１〜10−ア
ルキル基であり、ｎは０、１又は２の整数である〕の化
合物又はその製薬学的に認容性の塩を製造するため、Ｖ
式： 〔式中R6及びR7は前記R3及びR4の定義と同じものであ
り、但し、II式の基はVI式： の安息香酸基である〕のカルボン酸又はその反応性誘導
体を、VII式： のスルホンと反応させ、その後、製薬学的に認容性の塩
を必要とする場合は、Ｉ式の充分に酸性の酸の形の化合
物を生理学的に認容性のカチオンを生じる塩基と反応さ
せて、これを得ることを特徴とする、新規ヘテロ環式化
合物又はその塩の製法。 - 【請求項１５】Ｉ式： 〔式中＝Ａ−は、式＝Ｃ（Ra）−又は＝Ｎ−の基であ
り、ここでRaは水素又はＣ１〜４−アルキルであり、R1
・Ｌ−は式：R1・Ｗ・CO・NH−、R1・Ｗ・CS・NH−又は
R1・NH・CO−のアミド性基であり、ここでR1は（ａ）１
個以上の弗素置換基を有していてよいＣ２〜10−アルキ
ル、（ｂ）Ｃ１〜６−アルキル基が１個の弗素又はＣ
１〜４−アルコキシ置換基を有していてよく、フェニル
基がハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコ
キシ及びトリフルオロメチルから選択した置換基１個を
有していてよいフェニル−Ｃ１〜６−アルキル及び
（ｃ）Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ１〜６−アルキル
（これらの任意の環状基は１個の不飽和結合を有してい
てよく、１個又は２個のＣ１〜４−アルキル置換基を有
していてよい）から選択したものであり、Ｗは、オキ
シ、チオ、イミノ又はR1への直接結合であり、R2は水
素、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル又はＣ１〜４−アル
コキシであり、R3とR4の１個はII式： の基であり、ここでRbは水素、Ｃ１〜４−アルキル又は
Ｃ１〜４−アルコキシであり、Rcは水素、Ｃ１〜４−ア
ルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、トリフルオロメチル又
はハロゲンであり、Ｍは水素、シアノ、Ｃ１〜４−アル
コキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−フェニルカルバ
モイル（ここでフェニルは１個の置換基Ｎ−Ｃ１〜４−
アルキルカルバモイル、N,N−ジ（Ｃ１〜４−アルキ
ル）カルバモイル又はＣ１〜６−アルカノイルを有して
いてよい）であり、R3とR4の他方は、水素、ハロゲン
（但し、R3はハロゲンではあってはならない）、Ｃ
３〜８−シクロアルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル−
Ｃ１〜４−アルキル又は１個又は２個の二重結合又は三
重結合を有していてよく、付加的にシアノ、カルボキ
シ、1H−テトラゾール−５−イル、Ｃ１〜４−アルコキ
シ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、式:CONRdReのカ
ルバイモイル、式:NRfCONRdReのウレイド、式:OCONRdRe
のカルバモイルオキシ、式:NRfCOORgのカルバメート、
式:NRfCOgのアシルアミノ、式:OCORgのアシロキシ及び
酸化されていてもよい式:S（Ｏ）nRgのチオ基（ここでR
d、Re及びRfに関して（１）Rdは水素、Ｃ１〜６−アル
キル及びフェニル基が１個又は２個のハロゲン、Ｃ
１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ及びトリフル
オルメチルから選択した置換基を有していてよいフェニ
ルであり、ReとRfは独立に水素及びＣ１〜６−アルキル
から選択したものであるか又は（２）RdとReは隣接窒素
と一緒になってピロール、ピロリジン、ピペリジン、モ
ルホリン、ピペラジン又はＮ−Ｃ１〜６−アルキルピペ
ラジン環を形成し、Rfは水素又はＣ１〜６−アルキルで
あり、RgはＣ１〜４−アルキル及びフェニル分が１個又
は２個のハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ア
ルコキシ及びトリフルオロメチルから選択した置換基を
有していてよいフェニルから選択したものである）から
選択した１個の置換基Ｐを有していてよいＣ１〜10−ア
ルキル基であり、ｎは0,1又は２の整数である〕の化合
物又はその製薬学的に認容性の塩を製造するため、適当
な脱水剤の存在で、Ｖ式： 〔式中R6及びR7はR3及びR4の定義と同じであり、但し、
II式の基はVI式： の安息香酸基である〕のカルボン酸を、VII式： 〔式中Ｍ及びRcは前記のものを表わす〕のスルホンと反
応させ、その後、製薬学的に認容性の塩を得たい場合に
は、Ｉ式の充分に酸性の酸の形の化合物を、生理学的に
認容性のカチオンを生じる塩基を反応させて、これを得
ることを特徴とする新規ヘテロ環式化合物又はその塩の
製法。 - 【請求項１６】Ｉ式： 〔式中＝Ａ−は、式＝Ｃ（Ra）−又は＝Ｎ−の基であ
り、ここでRaは水素又はＣ１〜４−アルキルであり、R1
・Ｌ−は式：R1・Ｗ・CO・NH−、R1・Ｗ・CS・NH−基で
あり、ここでR1は（ａ）１個以上の弗素置換基を有して
いてよいＣ２〜10−アルキル、（ｂ）Ｃ１〜６−アルキ
ル基が１個の弗素又はＣ１〜４−アルコキシ置換基を有
していてよく、フェニル基がハロゲン、Ｃ１〜４−アル
キル、Ｃ１〜４−アルコキシ及びトリフルオロメチルか
ら選択した置換基１個を有していてよいフェニル−Ｃ
１〜６−アルキル及び（ｃ）Ｃ３〜８−シクロアルキル
又はＣ３〜８−シクロアルキル−Ｃ１〜６−アルキル
（これらの任意の環状基は１個の不飽和結合を有してい
てよく、１個又は２個のＣ１〜４−アルキル置換基を有
していてよい）から選択したものであり、Ｗは、オキ
シ、チオ、イミノ又はR1への直接結合であり、R2は水
素、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル又はＣ１〜４−アル
コキシであり、R3とR4の１個はII式： の基であり、ここでRbは水素、Ｃ１〜４−アルキル又は
Ｃ１〜４−アルコキシであり、Rcは水素、Ｃ１〜４−ア
ルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、トリフルオロメチル又
はハロゲンであり、Ｍは水素、シアノ、Ｃ１〜４−アル
コキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−フェニルカルバ
モイル（ここでフェニルは１個の置換基Ｎ−Ｃ１〜４−
アルキルカルバモイル、N,N−ジ（Ｃ１〜４−アルキ
ル）カルバモイル又はＣ１〜６−アルカノイルを有して
いてよい）であり、R3とR4の他方は、水素、ハロゲン
（但し、R3はハロゲンではあってはならない）、Ｃ
３〜８−シクロアルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル−
Ｃ１〜４−アルキル又は１個又は２個の二重結合又は三
重結合を有していてよく、付加的にシアノ、カルボキ
シ、1H−テトラゾール−５−イル、Ｃ１〜４−アルコキ
シ、Ｃ１〜４−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカル
ボニル、式:CONRdReのカルバイモイル、式:NRfCONRdRe
のウレイド、式:OCONRdReのカルバモイルオキシ、式:NR
fCOORgのカルバメート、式:NRfCOgのアシルアミノ、式:
OCORgのアシロキシ及び酸化されていてもよい式:S
（Ｏ）nRgのチオ基（ここでRd、Re及びRfに関して
（１）Rdは水素、Ｃ１〜６−アルキル及びフェニル基が
１個又は２個のハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ
１〜４−アルコキシ及びトリフルオルメチルから選択し
た置換基を有していてよいフェニルであり、ReとRfは独
立に水素及びＣ１〜６−アルキルから選択したものであ
るか又は（２）RdとReは隣接窒素と一緒になってピロー
ル、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン
又はＮ−Ｃ１〜６−アルキルピペラジン環を形成し、Rf
は水素又はＣ１〜６−アルキルであり、RgはＣ１〜４−
アルキル及びフェニル及びフェニル分が１個又は２個の
ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ
及びトリフルオロメチルから選択した置換基を有してい
てよいフェニルから選択したものである）から選択した
１個の置換基Ｐを有していてよいＣ１〜10−アルキル基
であり、ｎは０、１又は２の整数である〕の化合物又は
その製薬学的に認容性の塩を製造するため、VIII式： 〔式中Ａ、R2、R3及びR4は前記のものである〕のアミン
をアシル化し、その後、製薬学的に認容性の塩を得たい
場合には、Ｉ式の充分に酸性の酸の形の化合物を生理学
的に認容性のカチオンを生じる塩基と反応させて、これ
を得ることを特徴とする新規ヘテロ環式化合物又はその
塩の製法。
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