NO178924B

NO178924B - Fremgangsmåte for fremstilling av substituerte indoler

Info

Publication number: NO178924B
Application number: NO924113A
Authority: NO
Inventors: Marc Gerspacher; Alfred Sallmann
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1991-10-25
Filing date: 1992-10-23
Publication date: 1996-03-25
Also published as: EP0539330B1; ES2072125T3; NO924113D0; IL103527A0; TW213899B; NZ244870A; AU661052B2; DK0539330T3; FI924769A; HU9203344D0; IL103527A; ZA928202B; HU213118B; EP0539330A1; PH30433A; NO178924C; US5359083A; KR930007903A; CA2081303A1; NO924113L

Description

Oppfinnelsen angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I

der R betyr rettkjedet C2-C4-Alk-l-en-l-yl, eller salter derav, så vel som et nytt utgangsmateriale.

Forbindelsene I og deres farmasøytiske anvendbare salter oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig en utpreget antagonistisk virkning overfor leukotriener.

Således hemmer f.eks. in vitro i et konsentrasjonsområde fra ca. 0,001 til ca. 1 pmol/1 den ved leukotrien D4 (LTD4) induserte kontraksjon en glatt muskel. Denne LTD4-antagonis-musbetegnede virkning kan bli verifisert eksperimentelt f.eks. i segmenter som man tar ut fra ileum av et 300 til 400

g marsvin og inkuberer i et organbad i tyrode-oppløsning ved 38"C og under avgassing med en blanding av 9556 oksygen og 5% karbondioksid ved en belastning på 1 g, oppløst med syntetisk leukotrien D4 (i form av kaliumsalt) kontraksjon og dette blir registrert isbtonisk. Omfanget av kontraksjonshemmingen med prøvesubstansen blir målt etter en forJnkubering' på 2 min. i form av IC50, hvorved IC50 aktuelle konsentrasjoner blir betegnet, der testkontraksjonen blir redusert med 5056.

Forbindelsene I og deres farmasøytisk anvendbare salter kan også være virksomme in vivo. Således kan det bli registrert f.eks. i Bronchokonstriksjons-standardtest~ på marsvin ved administrering av en aeroloppløsning som inneholder fra ca. 0,00=801 til ca. 1 vekt-96 prøvesubstans, en-"betydelig LTD4-antagonistisk effekt. I denne testmodellen anesteserer man hannlige, 400 til 700 g marsvin intraperitonealt med 1,4 g/kg uretan og innfører en polyetylenkanyle i Vena jugularis. En annen polyetylenkanyle blir innført i trakea. Ved hjelp av den innførte kanylen i spiserøret, som er forbundet med en statham-trykk-transduktor, blir trykket i spiserøret opptegnet. Dyret blir lagt i et lufttett, lukkbart pleksi-gl as skammer, som er forbundet med et Fleisch- rør nr. 000 og en Validyn-transduser MP 45-1. Med denne anordningen blir strømmen målt. Etter kirurgisk preparering av forsøksdyrene venter man en viss tid, slik at de pulmonale funksjonene er stabilisert. Prøvesubstansen blir deretter administrert i henhold til etterfølgende protokoll. Forsøksdyrene blir i løpet av 1 minutt utsatt for en enprosent (vekt/volum) aerosoloppløsning med prøvesubstans eller destillert vann (for kontrollformål). Til alle testforbindelsene som blir administrert ved inhalering, anvender man en monogan-ultralyd-sprøyteapparatur (modell 670), hvis partikkelstør-relse beveger seg mellom 1 og 8 pm, med en hovedandel på 3 pm. Vandige oppløsninger hhv. DMSO/vann-blandinger blir hver gang friskt fremstilt og innført med en on-stream medikament-beholder i kammeret til sprøyteapparaturen, Den fremstilte sprøytetåken blir administrert forsøksdyrene over et glasskammer med 65 ml innhold, som er forbundet med en kanyle med trakea. Etter utløp av behandlingstiden blir LTD4 administrert med en annen monogan-ultralyd-sprøyteapparatur (modell 670) og over det samme glasskammer (0,3 jjg/ml ) i løpet av 2 minutter. Reduksjon av compliance etter 3 minutter etter LTD4~tilføring blir avlest, og middelverdien av tre dyr blir sammenlignet med middelverdien til tre kontrolldyr og den prosentuelle hemmingen av compliance (% hemming) blir beregnet etter følgende formel:

Dersom forskjellige virkestoffkonsentrasjoner"blir undersøkt, blir den prosentuelle hemmingen for hver konsentrasjon beregnet, og "log konsentrasjon" på abscissen mot "pro-sentuell hemming" på ordinaten blir satt opp. ID50 °le deretter beregnet ved lineær regresjonsanalyse.

Forbindelser I og deres farmasøytisk anvendbare salter oppviser videre spesifikke og terapeutisk meget betydnings-fulle fordeler og en forholdsmessig lang virkningsvarighet.

Forbindelser I og deres farmasøytisk anvendbare salter kan derfor finne terapeutisk anvendelse over alt der virkningen av leukotrinene fører til sykdomstilstander, for å mildne eller overvinne disse. Leukotrinene spiller en viktig rolle blant annet under oppståelse av allergiske og betennelsespro-sesser. Som følge av dette kan forbindelsene I og deres farmasøytisk anvendbare salter f.eks. bli anvendt som virkestoffer i antiallergika, som kan bli anvendt for behandling av allergiske tilstander og sykdommer, særlig av astma, men også av høyfeber så vel som obstruktive lungesyk-dommer, inkludert systisk fibrose.

Målet med intensive anstrengelser er å utvikle en kostnads-gunstig fremgangsmåte med spesielt høyt utbytte og bedret bruk så vel som slike fremgangsmåter der man i stor grad unngår ustabile mellomproduktforbindelser.

Den nye fremgangsmåten er kjennetegnet ved at man

a) reduserer en forbindelse med formel IV,

der X2 står for eller i en entrinnsfremgangsmåte, dvs. uten isolering av mellomprodukter, og N-acylerer samtidig med forbindelse med formel V

og

b) omsetter en således oppnådd forbindelse med formel Via

med en forbindelse med formel VIb,

eller et salt derav

Spesielt viser fremgangsmåtetrinn a) på overraskende måte å være spesielt fordelaktig, da dette reduksjons- og N-acyleringstrinnet forløper med uventet høyt utbytte. Tilsvarende er acyleringsreagenset med formel V, dicyklopentyl-dikarbonat, hvis fremstilling og anvendelse, f.eks. som "acyleringsreagens for innføring av en cyklopentyloksy-karbonatgruppe, såvel som dette fremgangsmåtetrinnet, likeledes en gjenstand for foreliggende oppfinnelse.

Fremstilling av utgangsmaterialet med formel V, dicyklopentyl-dikarbonat foregår ved omsetning av halogenmaursyre-cyklopentylester som klormaursyrecyklopentyléster i nærvær av et amin som trialkylamin, f.eks. N,N-dimetyl-N-oktadecylamin, under anvendelse av en uorganisk base som alkalimetall-hydroksid, f.eks. natriumhydroksid. Det blir fortrinnsvis arbeidet i et inert oppløsningsmiddel, dvs. et oppløsnings-middel som ikke tar del i reaksjon.

Videre oppviser forbindelsen med formel IV og Via fordelaktig krystall isasjonsegenskaper, og man kan unnvære ytterligere rensingstrinn som kromatografi.

Forbindelsene med formel IV som anvendes som utgangsmateriale blir fremstilt ved at man

al) hydrolyserer en ester med formel II,

der betyr foretret hydroksy; og

a2-)=- aktiverer karboksygruppen i den ..således oppnådde karboksylsyre med formel III

ved omsetning med en forbindelse med formel

Ved anvendelse av denne nye fremgangsmåtesekvensen [fremgangsmåtetrinn al), a2), a) og b)] blir det på overraskende måte oppnådd fordeler. Således er f.eks. det samlede utbytte høyt, og isoleringen av lettspaltende aminomellomforbindel-ser, som krever nødvendig rensingstrinn blir gjort over-flødig.

Forbindelsene med formel IV er likeledes tilgjengelige ved at man

1) aktiverer i forbindelse med formel Illa

karboksygruppen ved omsetning med en forbindelse med formel IVd^IVe eller IVf (se over); og 2) halogenerer en således oppnådd forbindelse med formel Illb, der X2 står for IVa, IVb eller IVc (se over); og 3) omsetter en således oppnådd forbindelse med formel Ille, der Hal betyr halogen og X2 er definert "som under formel Illb, med forbindelse med formel Uld

Forbindelsen med formel I kan innenfor rammen av oppfinnelsen, når resten R besitter mer enn to karbonatomer og oppviser (E)- eller (Z)-konfigurasjon, foreligge i form av stereoisomerer, f.eks. som rene diastereomere eller dia-stereomerblandinger. Det er foretrukket infienfor rammen av oppfinnelsen forbindelser I, der resten R oppviser den ifølge eksemplene angitte stereokjemi.

Salter av forbindelser med formel I er spesielt farmasøytisk anvendbare salter, f.eks. syreaddisjonssalter som f.eks. kan bli dannet med sterke uorganiske syrer som mineralsyrer, f.eks. svovelsyre, en fosforsyre eller en halogenhydrogen-syre, med sterke organiske karboksylsyrer som laverealkankar-boksylsyrer, f.eks. eddiksyre, som eventuelt umettede dikarboksylsyrer, f.eks. malon-, malein- eller fumarsyre, eller som hydroksykarboksylsyre, f.eks. vin- eller sitronsyre eller med sulfonsyrer som laverealkan- eller eventuelt substituerte benzolsulfonsyrer f.eks. metan- eller p-toluensulfonsyre, eller salter med baser som tilsvarende alkalimetallsalt- eller jordalkalimetallsalter, f.eks. natrium-, kalium- eller magnesiumsalter, farmasøytisk anvendbare overgangsmetallsalter som sink- eller kobbersal-ter, eller salter med ammoniakk eller organiske aminer som cykliske aminer som mono-, di- eller trilaverealkylaminer som hydroksylaverealkylaminer, f.eks. mono-, di- eller trihydrok-sylaverealkylaminer, hydroksylaverealkyl-laverealkylaminer eller polyhydroksylaverealkylaminer. Cykliske aminer er f.eks. morfolin, tiomorfolin, piperidin eller pyrrolidin. Som monolaverealkylaminer er det f.eks. aktuelt med etyl- og t-butylamin, som dilaverealkylaminer f.eks. dietyl- og diisopropylamin og som trilaverealkylaminer f.eks. trimetyl-og trietylamin. Tilsvarende hydroksylaverealkylaminer er f.eks. mono-, di- og trietanolamin; hydroksylaverealkyl-laverealkyl-aminer er f.eks. N.N-dimetylamino- og N,N-dietylamino-etanol; som polyhydroksylaverealkylamin er det f.eks. aktuelt med glukosamin. Det er videre omfattet farmasøytiske anvendelser av uegnede salter, da disse f.eks. kan bli anvendt for isolering hhv. rensing av frie forbindelser I så vel som deres farmasøytisk anvendbare salter.

I det foranstående og etterfølgende forstår man med begrepet "lavere", rester og forbindelser som oppviser til og med 7, fortrinnsvis til og med 4, C-atomer, dersom annet ikke er ang i.t-t.

Rettkjedet C2-C4-Alk-l-en-l-yl er vinyl, (Z)-propen-l-yl, (E)-propen-l-yl, (Z)-but-l-en-l-yl eller (E)-but-l-en-l-yl.

Det er foretrukket innenfor rammen av oppfinnelsen forbindelsen med formel I, der R betyr vinyl, (Z)-propen-l-yl eller "(E)-propen-l-yl, og deres salter.

Spesielt foretrukket innenfor rammen av oppfinnelsen er forbindelsen med formel I, der R betyr vinyl eller (Z)-propen-l-yl, og deres salter.

Spesielt foretrukket innenfor rammen av oppfinnelsen er forbindelsen med formel I der R betyr vinyl, og deres salter.

De foranstående og etterfølgende beskrevne omsetningene blir f.eks. gjennomført i fravær eller vanligvis nærvær av et egnet oppløsnings- eller fortynningsmiddel eller en blanding av de samme, hvorved man etter behov for avkjøling, ved romtemperatur eller oppvarming arbeider i et temperatur-område fra ca. -80°C til koketemperaturen av" reaksjonsmediet, fortrinnsvis fra ca. -20°C til ca. +150°.C, og dersom det er nødvendig i en lukket apparatur, under trykk i en inert-gassatmosfære og/eller under vannfrie betingelser. Spesielt fordelaktige reaksjonsbetingelser blir beskrevet i eksemplene.

Det foranstående og etterfølgende angitte utgangsmaterialet som blir anvendt for fremstilling av forbindelsene I og deres salter, er kjent eller kan bli fremstilt på i og for seg kjente fremgangsmåter f.eks. ifølge den etterfølgende beskrevne fremgangsmåten.

Når det gjelder salter av foranstående og etterfølgende angitte utgangsmaterialer gjelder det samme som for de nevnte saltene av forbindelse I.

Fremgangsmåte al 1:

Foretret hydroksy er spesielt laverealkoksy som metoksy. Hydrolyse av ester foregår på i og for seg kjent måte, f.eks. i nærvær av et basisk middel eller et surt middel som en mineralsyre. Når det gjelder syrer er det for eksempel aktuelt med svovelsyre, en forforsyre eller en halogen-hydrogensyre, en sterk organisk karboksylsyre, som eventuelt f. eks. med halogen, substituert C-^-C^j-alkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre. Når det gjelder baser er det f.eks. aktuelt med alkalimetall-hydroksider, -hydrider, -amider, -alkanola-ter, -karbonater, -trifenylmetylider, -dilaverealkylamider, —aminoalkylamider eller laveralkylsilylamider, naftalinaminer, laverealkylamider, -aminoalkylamider eller -lavere-alkylsilylamider, naftalinaminer, laverealkylaminer, basiske heterocykler, ammoniumhydroksider, så vel som karbocyklisk aminer. Som eksempler nevnes litium-, natrium-hydroksid, —hydrid, —amid, kalium-tert-butylat, sølv- eller kaliumkarbo-nat, litium-trifenylmetylid, -diisopropylamid, kalum-3-(aminopropyl)-amid, -bis-(trimetylsilyl)-amid, dimetylamino-naftalin, di- eller trietylamin, eller etyl-diisopropylamin, N-metyl-piperidin, pyridin, benzyltrimetyl-ammoniumhydroksid, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN) så vel som 1,8-diaza-bicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU).

Fortrinnsvis blir hydrolysen gjennomført ved hjelp av litiumhydr oksid.

Som oppløsningsmiddel finnes det fremfor alt anvendelse av inerte, dvs. oppløsningsmidler som ikke deltar i omsetningen, eller blandinger av disse, f.eks. eter, som tetrahydrofuran eller dioksan, alkoholer, som laverealkanoler, f.eks. metanol, etanol eller isopropanol eller vann.-

Fremgangsmåtetrinn a2) :

Fortrinnsvis blir resten X2

innført for

aktivering av karboksygruppen.

Aktivering av karboksygruppen i forbindelsen med formel III foregår i nærvær av et kondensasjonsmiddel ved omsetning med tilsvarende hydroksyforbindelse, dvs. en forbindelse med formel IVd, IVe eller IVf (se over).

Når det gjelder kondensasjonsmiddel er det f.eks. aktuelt med et karbodiimid som dietyl- eller dicykloheksyl-karbodiimid, eller såfremt man omsetter med 2 ,4,5-triklorfenol, ytterligere en base, som dilaverealkylamino-pyridin, f.eks. dimetylamino-pyridin.

Omsetningen blir fortrinnsvis gjennomført i en eter som tetrahydrofuran eller dioksan, halogenerte hydrokarboner som kloroform eller karbohtetraklorid, videre ester som etylacetat eller amider som dimetylformamid.

Fremgangsmåtetrinn a) :

Reduksjon blir gjennomført ved hjelp av et nødvendig hydreringsmiddel for reduksjon av nitrogruppen i nærvær av en aktivert karboksygruppe. Når det gjelder reduksjon er det særlig aktuelt med hydrering med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator som Lindlarkatalysatorer eller palladium på kull.

N-acylering med forbindelsen med formel V blir gjennomført uten anvendelse av de understøttende basene j-til N-acyleringen.

Som oppløsningsmiddel blir det f.eks. anvendt en eter, som tetrahydrofuran, amider som dimetylformamid, eller ester som etylacetat.

Fremgangsmåtetrinn b) :

Omsetning til sulfonamid blir f.eks. gjennomført i nærvær av en kondensasjonsbegunstigende base. Som egnede baser er det f.eks. aktuelt med 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN), en alkalimetallalkolat som natriummetylat eller kalium-tert-butylat, benzyltrimetyl-ammoniumhydroksid (Triton B) eller et sterkt basisk amin, som dilaverealkylaminopyridin, f.eks. dimetylamino-pyridin. Fortrinnsvis blir det som base anvendt DBU.

Som oppløsningsmiddel blir det f. eks. anvendt en eter som tetrahydrofuran, en egnet nitril som acetonitril, et amid som dimetylformamid eller et halogenert hydrokarbon som karbontetraklorid.

Fremgangsmåtetrinn 1) :

Aktiveringen av karboksylsyren foregår fortrinnsvis på den angitte måten i fremgangsmåtetrinn a2).

Fremgangsmåtetrinn 2 ) :

Halogeneringen blir gjennomført på i og for seg kjent måte, f.eks. under anvendelse av et N-halogen-suksinimid som N-brom-suksinimid.

Som oppløsningsmiddel blir det f.eks. anvendt et halogenert hydrokarbon som karbontetraklorid.

Fremgangsmåtetrinn 3) :

Alkyleringen av indolderivat II Id med benzylhalogenid med formel Ille blir gjennomført på i og for seg kjent måte f.eks. i nærvær av sølvkarbonat og f.eks. med toluen som oppløsningsmiddel.

Oppfinnelsen angår også slike utførelsesformer av fremgangsmåten, der man går ut fra et eller annet trinn i fremgangsmåten med oppnådde forbindelser som mellomprodukter og gjennomfører de resterende trinnene eller anvender et utgangsstoff i form av et derivat hhv. salt eller som særlig dannes under reaksjonsbetingelsene.

De etterfølgende eksemplene illustrerer den ovenfor beskrevne oppfinnelsen; de skal imidlertid på ingen måte innskrenke oppfinnelsens omfang. Temperaturene er angitt i celsius-grader.

Eksempel 1: [Fremgangsmåtetrinn b)]

Til en oppløsning med 10,0 g 4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl-amino )-l-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoksy-benzosyre-N-suksinimidester og 4,1 g 2-vinyloksy-benzolsulfonsyreamid i 150 ml acetonitril tilsetter man under omrøring og innføring av argon ved romtemperatur 9,0 ml 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]-undec-7-en (DBU). Den oppståtte løsningen blir omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur og deretter ■ innstilt^_surt med 90 ml 1-n-saltsyre (pE 4). Acetonitril blir destillert av under 11 Torr ved 10°C. Den vandige suspensjonen blir ekstrahert med 250 ml etylacetat hver gang. Den organiske fasen blir blandet sammen og vasket to ganger med 50 ml vann hver gang og to ganger med 50 ml saltvann hver gang, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under 11 Torr ved 40-C. Resten blir flammekromatografert på 500 g silikagel [elueringsmiddel: heksan/etylacetat/acetonitril (15/5/3)]. Det _rpå denne måten oppnådde 2-vinyloksybenzolsulfonsyre-N-[4-(5-cyklopentyloksy-karbonyl amino-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksy-benzoyl]amid blir omkrystallisert fra metanol. Utbytte bl%, hvite krystaller med smp. 185-188°C.

Utgangsmaterialet blir fremstilt som følger:

Fremgangsmåtetrinn al) :

367,0 g 3-metoksy-4-(l-metyl-5-nitroindol-3-ylmetyl)benzo-syremetylester blir oppløst i 3,7 1 tetrahydrofuran og 700 ml metanol under oppvarming. Den dermed oppståtte løsningen blir avkjølt til romtemperatur og blandet under omrøring med en oppløsning av 155,0 g litiumhydroksid-monohydrat i 1,31 1 vann. Den dannede suspensjonen blir ved tilsetning av 1,0 1 metanol brakt til løsning. Den oppståtte brune oppløsningen blir omrørt i 15 timer ved romtemperatur og filtrert etter tilsetning av aktivt kull. Det organsje filtratet blir inndampet under vakuum ved 40°C. Resten blir oppløst i 2,0 1 vann. Man blander den vandige oppløsningen med 350 ml 37$ saltsyre og filtrerer av de utskilte krystallene. Resten suspenderer man i 1*5 1 vann og filtrerer av. Resten blir vasket med 500 ml metanol og tørket under 0,01 Torr ved 50°C i løpet av 15 timer. 4-(l-metyl-5-nitroindol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzosyre smelter ved 263-265°C. Utbytte 99$.

Fremgangsmåtetrinn a2) :

En suspensjon med 340,0 g 4-(l-metyl-5-nitroindol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzosyre i 12,0 1 tetrahydrofuran blir under omrøring oppvarmet i en nitrogenatmosfære til koking. Den dermed dannede oppløsningen blir avkjølt til romtemperatur og blandet under omrøring med 123,0 g N-hydrok.sysuksinimid og 238,0 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid. Den dannede suspensjonen blir omrørt i 15 timer ved romtemperatur og filtrert av. Resten (N,N-dicykloheksylurea) vasker man med 200 ml tetrahydrofuran og inndamper de forende firltratene under vakuum ved 40° C til tørrhet. Den gule, krystallinske resten suspenderer man i 2,0 1 etylacetat. Suspensjonen blir stående i 15 timer ved 5°C og filtrert av. Resten vasker man med 200 ml etylacetat. 3-metoksy-4-(l-metyl-5-nitroindol-3-ylmetyl)-benzosyre-N-suksinimidester smelter ved 204-208°C. Gule krystaller. Utbytte 9596.

Fremgangsmåtetrinn a) :

En oppløsning med 87,5 g 3-metoksy-4-(l-metyl-5-nitroindol-3-ylmetyl)-benzosyre-N-suksinimidester og 70,0 dicyklopentyl-dikarbonat i 1,2 1 tetrahydrofuran blir etter tilsetning av 5,0 g palladium-kull-katalysator (10$) hydrért ved normal-trykk og romtemperatur. Etter 4 timer er hydrogenopptaket avsluttet. For adskillelse av katalysatoren blir det filtrert gjennom et sjikt hydroflosupercel og resten ettervasket med 200 ml tetrahydrofuran. Filtratet blir inndampet under 11 Torr ved 40°C. Resten, grålignende krystaller, suspenderer man i 200 ml dietyleter. Suspensjonen blir suget av og resten vasket med 100 ml dietyleter og tørket i 15 timer under 0,01 Torr ved 40°C. 4-[5-(cyklopentyloksykarbonylamino)-l-metylindol-3-ylmetyl] -3-metoksy-benzosyre-N-suksinimidester smelter ved 190-193°C. Utbytte 93$.

Fremstilling av dicyklopentyl- dikarbonat:

Til denne oppløsning med 547,0 g klormaursyre-cyklopentyl-ester og 1,0 ml N,N-dimetyloktadecylamin i 4,0 1 diklormetan blir under rask omrøring i løpet av 30 minutter dråpevis tilsatt en oppløsning med 132,0 g natriumhydroksid i 2,0 1 vann. Blandingen blir deretter omrørt i 20 minutter ved 20-25°C. Den vandige fasen blir skylt av og det blir ekstrahert med 700 ml diklormetan. De forenede organiske fasene blir vasket med 1,0 1 vann, tørket over kalsiumklorid og inndampet under vakuum ved 30°C til tørrhet. Resten,-en brunlignende væske blir destillert i en kort destillasjonsapparatur (grafittwischer, turbopumpe). Dicyklopentyl-dikarbonatet foreligger som en fargeløs væske. Kokepunkt 80°C/0,01.Torr. Utbytte 8456.

3-metoksy-4-(1-metyl-5-nitroindol-3-ylmetyl)-benzosyre-N-suksinimidester [Fremgangsmåtetrinn a2)] kan på alternativ måte bli fremstilt som følger:

Fremgangsmåtetrinn 1) :

Til en oppløsning med 3,93 g 3-metoksy-4-metylbenzosyre i 100 ml tetrahydrofuran blir det under omrøring under argon tilsatt 2,9 g N-hydroksysuksinimid og 5,6 g dicykloheksylkar-bodiimid. Blandingen blir omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Den hvite suspensjonen blir filtrert av og ettervasket med 40 ml tetrahydrofuran. Filtratet ble inndampet under 11 Torr ved 40" C til tørrhet. Resten oppløser man i 30 ml varm etylacetat. Etter avkjøling av oppløsningen og tilsetning av 10 ml eter utkrystalliserer 3-metoksy-4-metylbenzosyre-N-suksinimiester. Utbytte 75,256, hvite krystaller med smeltepunkt 134-135°C.

Utgangsforbindelsen kan bli fremstilt som følger: 36,0 g 3-metoksy-4-metylbenzosyremetylester blir oppløst i 300 ml metanol. Oppløsningen blir dråpevis blandet med 25 ml 3056 natronlut. Blandingen blir omrørt i 16 timer ved romtemperatur og 3 timer ved 40°C og inndampet under 11 Torr ved 50°C. Resten oppløser man i 500 ml vann og innstiller oppløsningen surt med kons. saltsyre (pH 1). De utskillende hvite krystallene blir filtrert av og vasket med 40 ml vann og tørket i 15 timer under 0,1 Torr ved 90°C. 3-metoksy-4-metylbenzosyre smelter ved 157-158° C. Utbytte 9656 .

Fremgangsmåtetrinn 2 ) :

En suspensjon med 14,05 g 3-metoksy-4-metylbenzosyre-N-suksinimidester i 160 ml tetraklormetan blir-"under omrøring ved romtemperatur under nitrogen blandet med 10,95 g N-bromsuksinimid og 0,5 g azoisobutyronitril (AIBN). Blandingen blir oppvarmet i 24 timer under tilbakestrømming, avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet blir inndampet under 11 Torr ved 50° C. Resten krystalliserer man fra en blanding av 100 ml etylacetat og 200 ml heksan. 4-brommetyl-3-metoksy-benzosyre-N-suksinimidester smelter ved 124-125°C. Beige krystaller. Utbytte 74,8$.

Fremgangsmåtetrinn 3) :

2,85 g N-metyl-5-nitroindol og 7,5 g sølvkarbonat blir under omrøring i argonatmosfære suspendert i l00 ml toluen. Suspensjonen blir oppvarmet i 18 timer under tilbakestrøm-ming, avkjølt til 55°C og under omrøring dråpevis blandet med en oppløsning med 5,4 g 4-brommetyl-3-metoksy-benzosyre-N-suksinimidester. Blandingen blir omrørt i 5 dager ved 55-60° C , avkjølt til romtemperatur og filtrert. Resten blir ettervasket med 30 ml toluen. Filtratet blir inndampet under 11 Torr ved 50°C. Resten blir kromatografert på en 1000 g silikagel over en MPLC-kolonne (elueringsmiddel etylacetat/- heksan 3:2). Den på denne måte oppnådde 3-metoksy-4-(1-metyl-5-nitroindol-3-ylmetyl)-benzosyre-N-suksinimidester blir omkrystallisert fra etylacetat. Utbytte 37$, gule krystaller med smeltepukt 215-216°C.

Eksempel 2: [Fremgangsmåtetrinn b)]

Analog til eksmpel 1 får man 2-vinyloksybenzplsulfonsyre-N-[4-(5-cyklopentyloksykarbonylamino-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksy-benzoyl]amid ved å utgå fra 4-[5-(cyklopentyloksy-karbonylamino ) -1-metyl indol-3-ylmetyl] -3-metoksy-benzosyre-2 ,4 ,5-triklorfenylester og 2-vinyloksybenzosulfonsyreaid med et utbytte på 62%.

Utgangsmaterialet blir fremstilt som følger:

Fremgangsmåtetrinn a2) :

En blanding med 2,38 g 4-(l-metyl-5-nitorindol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzosyre [eksempel 1, fremgangsmåtetrinn al)], 1,48 g 2,4,5-triklorfenol og 1,0 g 4-dimetylaminopyridin i 140 ml tetrahydrofuran blir under omrøring i en nitrogenatmosfære blandet ved romtemperatur med 1,66 g dicykloheksylkarbodi-imid. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 15 timer ved romtemperatur og filtrert. Filtratet blir inndampet under vakuum ved 50°C. Resten blir oppløst i 400 ml kloroform under oppvarming. Man vasker den organiske fasen ved romtemperatur med 50 ml 2-n saltsyre og 50 ml vann, tørker den over magnesiumsulfat og inndamper oppløsningen under 11 Torr ved 40°C til tørrhet. Resten blir kromatografert på 305 g silikagel (elueringsmiddel diklormetan). Den på denne måte oppnådde 3-metoksy-4-(l-metyl-5-nitroindol-3-ylmetyl)-benzosyre-2,4,5-triklorfenylester blir oppslemmet med 50 ml eter og filtrert. Utbytte 67$. Gule krystaller med smp. 235-236°C.

Fremgangsmåtetrinn a) :

En suspensjon med 1,04 g 3-metoksy-4-(l-metyl-5-nitroindol-3-yl-etyl)-benzosyre-2,4,5-triklorfenylester, 0,6 g dicyklopentyl-dikarbonat og 1,0 g 1,2-diklorbenzol i 60 ml tetrahydrofuran blir etter tilsetning av 0,4 g palladium-kull-katalysator { 10%) hydrert i 25 timer ved romtemperatur. Det blir tilsatt ytterligere 0,8 g katalysator.^ og 0,5 g 1,2-diklorbenzol og hydrert videre i 45 timer. Etter adskillelse av katalysatoren blir blandingen filtrert og resten ettervasket med 50 ml tetrahydrofuran. Filtratet ble inndampet under vakuum til tørrhet. Resten blir behandlet med 100 ml petroleter, filtrert av og kromatografert på 190 g silikagel over en MPLC-kolonne (elueringsmiddel di-klormetan). Den således oppnådde 4-[5-(cyklopentyloksykarbonylamino)-l-metyi-indol-3-ylmetyl] -3-metoksy-benzosyre-2,4.r5-triklorfenylester blir omkrystallisert fra eter-petroleter. Utbytte 35$. Fargeløse krystaller med smeltepunkt 134-136°C.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I H OCH3 der R betyr rettkjedet C2-C4-Alk-l-en-l-yl, eller et salt derav.karakterisert ved at man a) reduserer en forbindelse med formel IV, '"3 i 0CH30 O der X2 står for —0-N^)(IVa), —O-N^^^jj (IVb) eller 0 0 Cl —o—^~^—ci (rvc) Cl i en entrinnsfremgangsmåte, dvs. uten isolering av mellomprodukter, og samtidig N-acylerer med forbindelsen med formel V og b) omsetter en således oppnådd forbindelse med formel Via med en forbindelse med formel VIb, eller et salt derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man for fremstilling av den i kraet- 1 som utgangsmateriale anvendte forbindelse med formel IV al) hydrolyserer en ester med formel II, der X} betyr foretret hydroksy; og a2) aktiverer karboksygruppen i den således oppnådde karboksylsyre med formel III CH3 OCH3 ved omsetning med en forbindelse med formel k k^ h\ H-0-Nj(IVd), H-O-NjT 1) (IVe) eller H-O—/^V_CI (Wf) O Q ci

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man for fremstilling av den i krav 1 som utgangsmateriale anvendte forbindelse med formel IV

1) aktiverer i forbindelse med formel Illa OCH3 H3C_fil l^JLcOOH <IIIa) karboksygruppen ved omsetning med en forbindelse med formel 2) halogenerer en således oppnådd forbindelse med formel Illb, der X2 står for 3) omsetter en således oppnådd forbindelse med formel Ille, der Hal betyr halogen og X2 er definert som under formel Illb, med forbindelsen med formel Uld 4 . Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at man gjennomfører N-acylering av en forbindelse med formel VIb med forbindelsen med formel Via [Fremgangsmåtetrinn b)] i nærvær av en base valgt "blant 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]undec-7-en, 1,5-diazabi-cyklo[4.3.0]non-5-en, et alkalimetallalkoholat og benzyl-trimetylammoniumhydroksid. 5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at man gjennomfører N-acyleringen av' en forbindelse med formel VIb med forbindelsen med formel Via [Fremgangsmåtetrinn b)] i nærvær av 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en. 6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5 for fremstilling av en forbindelse med formel I, der R betyr vinyl eller et salt derav, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmaterialer.