CZ281659B6 - Způsob přípravy (2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminu nebo jeho adiční soli s kyselinou - Google Patents
Způsob přípravy (2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminu nebo jeho adiční soli s kyselinou Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281659B6 CZ281659B6 CS913687A CS368791A CZ281659B6 CZ 281659 B6 CZ281659 B6 CZ 281659B6 CS 913687 A CS913687 A CS 913687A CS 368791 A CS368791 A CS 368791A CZ 281659 B6 CZ281659 B6 CZ 281659B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- butyramide
- mixture
- acid
- compound
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 5
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- -1 N- [4,4,4-trifluoro-2-methylbutyl] carbamoyl Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- OBUKEMPWKGDRJV-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-2-methylbutanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)CC(F)(F)F OBUKEMPWKGDRJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- NABPCZQQPQAPOW-AXDSSHIGSA-N 4,4,4-trifluoro-2-methyl-n-[(1s)-1-phenylethyl]butanamide Chemical compound FC(F)(F)CC(C)C(=O)N[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 NABPCZQQPQAPOW-AXDSSHIGSA-N 0.000 claims description 7
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 2
- WMWUUAMIJXJJAF-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-n-methylbutan-1-amine Chemical compound CNCCCC(F)(F)F WMWUUAMIJXJJAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 7
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 abstract description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 3
- CONTVCYXDSFGMN-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-3-methylbutane Chemical compound CC(C)CC(F)(F)F CONTVCYXDSFGMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 abstract description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 13
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- NABPCZQQPQAPOW-ZJUUUORDSA-N (2r)-4,4,4-trifluoro-2-methyl-n-[(1s)-1-phenylethyl]butanamide Chemical compound FC(F)(F)C[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 NABPCZQQPQAPOW-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- SSXCXTKPQAFQAP-SCSAIBSYSA-N (2r)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutan-1-ol Chemical compound OC[C@H](C)CC(F)(F)F SSXCXTKPQAFQAP-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- PKZZMNUWBBIRHO-PGMHMLKASA-N (2r)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC[C@H](C)CC(F)(F)F PKZZMNUWBBIRHO-PGMHMLKASA-N 0.000 description 3
- SJESKRZTAGTNBP-CKYFFXLPSA-N (4r,5s)-4-methyl-5-phenyl-3-[(2r)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutanoyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(=O)N(C(=O)[C@@H](CC(F)(F)F)C)[C@H](C)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 SJESKRZTAGTNBP-CKYFFXLPSA-N 0.000 description 3
- NIHLWMRDWMXQMZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-[(5-methoxycarbonyl-1-methylindol-3-yl)methyl]benzoic acid Chemical compound C12=CC(C(=O)OC)=CC=C2N(C)C=C1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC NIHLWMRDWMXQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- PPIBJOQGAJBQDF-VXNVDRBHSA-N (4r,5s)-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C[C@H]1NC(=O)O[C@H]1C1=CC=CC=C1 PPIBJOQGAJBQDF-VXNVDRBHSA-N 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFTVFEHKKDBBBC-MRVPVSSYSA-N 2-[(2r)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C[C@H](C)CC(F)(F)F)C(=O)C2=C1 ZFTVFEHKKDBBBC-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonimidic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFICSKUUQIHARB-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-methoxy-4-[(2-methylphenyl)sulfonylcarbamoyl]phenyl]methyl]-1-methylindole-5-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(CC=2C3=CC(=CC=C3N(C)C=2)C(O)=O)C(OC)=CC=1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C AFICSKUUQIHARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIOIYGGPVZPPRE-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-2-methylbutan-1-amine Chemical compound NCC(C)CC(F)(F)F PIOIYGGPVZPPRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- AASUFOVSZUIILF-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanone;sodium Chemical compound [Na].C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 AASUFOVSZUIILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- PQNRXTIKMSOZQI-SNAWJCMRSA-N ethyl (e)-4,4,4-trifluoro-2-methylbut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(\C)=C\C(F)(F)F PQNRXTIKMSOZQI-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- ZQRKDRXYICKIMJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2-methoxy-4-methoxycarbonylphenyl)methyl]-1-methylindole-5-carboxylate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=CN(C)C2=CC=C(C(=O)OC)C=C12 ZQRKDRXYICKIMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYZIQNWCNLPBGR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[2-methoxy-4-[(2-methylphenyl)sulfonylcarbamoyl]phenyl]methyl]-1-methylindole-5-carboxylate Chemical compound C12=CC(C(=O)OC)=CC=C2N(C)C=C1CC(C(=C1)OC)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C GYZIQNWCNLPBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVTIUVCOJYDIOJ-UHFFFAOYSA-N n-[5-fluoro-4,4-bis(fluoromethyl)pentyl]-3-[[2-methoxy-4-[(2-methylphenyl)sulfonylcarbamoyl]phenyl]methyl]-1-methylindole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C(CC=2C3=CC(=CC=C3N(C)C=2)C(=O)NCCCC(CF)(CF)CF)C(OC)=CC=1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C FVTIUVCOJYDIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUZXWXGJCOCMHU-UHFFFAOYSA-N n-sulfonylbenzamide Chemical compound O=S(=O)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 SUZXWXGJCOCMHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNJLBTGBTFTFGU-SNVBAGLBSA-N 2-[(2R)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutyl]-1,3-dihydroisoindole Chemical compound C[C@@H](CN1CC2=CC=CC=C2C1)CC(F)(F)F DNJLBTGBTFTFGU-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- KJGTUKSHPIVAPB-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-2-methylbutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)CC(F)(F)F KJGTUKSHPIVAPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTUCTMYLCMVYEX-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(F)(F)F WTUCTMYLCMVYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPIBJOQGAJBQDF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC1NC(=O)OC1C1=CC=CC=C1 PPIBJOQGAJBQDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRCLUWICQVLFCO-NSHDSACASA-N N-methyl-N-[(1S)-1-phenylethyl]butanamide Chemical compound CCCC(=O)N(C)[C@@H](C)c1ccccc1 DRCLUWICQVLFCO-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSEMUSFPVZYRSG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CCC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 JSEMUSFPVZYRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQNRXTIKMSOZQI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4,4-trifluoro-2-methylbut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=CC(F)(F)F PQNRXTIKMSOZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000006302 indol-3-yl methyl group Chemical group [H]N1C([H])=C(C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12)C([H])([H])* 0.000 description 1
- IENZCGNHSIMFJE-UHFFFAOYSA-N indole-5-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 IENZCGNHSIMFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-ylazanide Chemical compound [Li+].CC(C)[NH-] NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- VJJMGOYLSMSMCD-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methylindole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 VJJMGOYLSMSMCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRYBMFJLYYEOBZ-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-indole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 DRYBMFJLYYEOBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXSNXOMMJXTFEG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C(OC)=C1 UXSNXOMMJXTFEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 1
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/44—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
- C07C209/50—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers by reduction of carboxylic acid amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C211/15—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/16—Preparation of optical isomers
- C07C231/18—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy (2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminu nebo jeho adiční soli s kyselinou zahrnuje a) acylaci opticky aktivního aminu kyselinou 2-methyl-4,4,4-trifluorbutanovou nebo jejím reaktivním derivátem za vzniku butyramidu, b) oddělení (R)diastereomerního butyramidu od (S)-diastereomerního butyramidu a převedení (R)-diastereomerního butyramidu na požadovaný (2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutylamin nebo na jeho adiční sůl s kyselinou. Tento produkt může být acylován karboxylovou kyselinou obecného vzorce III, ve kterém U znamená karboxylovou skupinu, nebo jejím reaktivním derivátem za vzniku (R)-4-/5-(N-/4,4,4-trifluor-2-methylbutyl/ karbamoyl)-1-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxy-N-o-tolylsulfonylbenzamidu. Tento indolový produkt je použitelný jako činidlo antagonizující účinek leukotrienů, například při léčení astmatu nebo alergických rinitid.ŕ
Description
Způsob přípravy (2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminu nebo jeho adiční soli s kyselinou a meziprodukty pro tento způsob
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy (2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminu nebo jeho adiční soli s kyselinou a meziproduktů, použitelných pro tento způsob.
Dosavadní stav techniky
V evropské patentové přihlášce EP 342984 je popsán 4-/5-(N-/4,4,4-trifluormethylbutyl/karbamoyl)-l-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxy-N-o-tolylsulfonylbenzamid. Tato sloučenina antagonizuje účinek jednoho nebo několika metabolitů kyseliny arachidonové, které jsou známé jako leukotrieny. Tato sloučenina je použitelná všude tam, kde je tento typ antagonismu žádoucí, například při léčení nemocí, při kterých leukotrieny účinně působí a mezi které zejména patří alergická nebo zánětová onemocnění nebo endotoxické nebo traumatické šokové stavy. 4,4,4-Trifluor-2-methylbutylový substituent v uvedeném sulfonylbenzamidu má chirální centrum a tato sloučenina tedy má (R) — a (S)-formu. Je zjištěno, že (R)-forma je pro výše uvedené farmakologické aplikace účinnější nebo odpovídající (S)-forma. V souladu s tímto poznatkem je tedy výhodné, když je uvedený sulfonylbenzamid obohacen uvedenou účinnější (R)-formou.
Uvedený 4-/5-(N-/4,4,4-trifluormethylbutyl/karbamoyl)-1-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxy-N-o-tolylsulfonylbenzamid, obohacený (R)-formou, se připravuje acylací (2R)-methyl-4,4,4-trifluor butylaminu nebo jeho adiční soli s kyselinou působením karboxylové kyseliny obecného vzorce III í
ve kterém U znamená karboxylovou skupinu, nebo působením reaktivním derivátem této kyseliny. Tato acylace se výhodně provádí v přítomnosti dehydratačního činidla, jakým je l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid, případně společně s organickou bází, jakou je například 4-dimethylaminopyridin.
-1CZ 281659 B6
Uvedený (2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutylamin, který slouží jako meziprodukt při výše uvedeném způsobu, se až dosud připravuje z kyseliny 4,4,4-trifluormáselné za použití pomocného chirálního činidla, tvořeného (4R,5S)-(+)-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinonem. Tato příprava je však relativně náročná, neboť zahrnuje velký počet reakčních stupňů a nedochází při ní k dostatečnému využití poměrně drahé trifluorované výchozí sloučeniny v důsledků obtíží při konverzi nevyužité (S)-formy na požadovanou (R)-formu.
Je proto cílem vynálezu najít nový způsob přípravy (2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminu, který by byl jednodušší, než dosud známý způsob, a u kterého by se jednoduchým způsobem zvýšil stupeň konverze použité výchozí trifluorované sloučeniny na finální (2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutylamin.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy (2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminu nebo jeho adiční soli s kyselinou, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje a) acylaci opticky aktivního aminu, kterým je alfa-alkylbenzylamin, jehož alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, kyselinou 2-methy1-4,4,4-trifluorbutanovou nebo jejím reaktivním derivátem za vzniku odpovídajícího butyramidu ve formě směsi (R)- a (S)-diastereomeru, b) oddělení (R)-diastereomerního butyramidu od (S)-diastereomerního butyramidu a c) převedení (R)-diastereomerního butyramidu na požadovaný (2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutylamin nebo na jeho adiční sůl s kyselinou redukcí (R)-diastereomerního butyraminu na odpovídající amin a potom hydrogenolýzou takto získaného aminu.
Předmětem vynálezu jsou také 4,4,4-trifluor-2-methyl-N-/(S)-1-fenylethyl/butyramid a (2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutyl-((1S)— -fenylethyl)amin, které jsou novými sloučeninami a které tvoří meziprodukty, použitelné při výše uvedeném způsobu.
Při výhodném provedení způsobu podle vynálezu se (S)-diastereomerní butyramid, získaný ve stupni b), uvede v reakci se silnou bází a takto získaný racemický butyramid se recykluje do stupně b). Funkcí silné báze je katalyzovat inverzi racemizací molekul (S)-formy butyramidu na (R)-formu. Je zde třeba uvést, že kyselina 2-methyl-4,4,4-trifluorbutanová je jako fluorovaná sloučenina relativné drahou sloučeninou a je tedy výhodné, jestliže lze jednoduchým způsobem dosáhnout převedení jak (R)-enantiomeru, tak i (S)-enantiomeru této sloučeniny na požadovaný (R)-enantiomer 2-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminu. Mechanismus racemizace silnou bází je znám a pro odborníka v daném oboru je volba báze, vhodné k tomuto účelu, rutinní záležitostí. Nicméně bylo zjištěno že příznivých racemizačních výtěžků se dosáhne v případě, kdy se jako silná báze použije alkoxid alkalického kovu, například ethoxid nebo terč. butoxid sodný nebo draselný, amid alkalického kovu, například lithiumisopropylamid, nebo hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný.
Acylace opticky aktivního aminu kyselinou 2-methyl-4,4,4-tri fluorbutanovou může být provedena za použití konvenčních metod.
Opticky aktivní amin může být uveden v reakci s kyselinou
2-methyl-4,4,4-trifluorbutanovou nebo s jejím reaktivním derivátem například v přítomnosti báze nebo/a dehydratačního činidla.
-2CZ 281659 B6
Vhodnými bázemi pro acylaci jsou například terciární aminy, jako například 4-dimethylaminopyridin. Jako příklady vhodných dehydratačních činidel lze uvést například karbodiimidy, například dicyklohexylkarbodiimid nebo l-(3-dimethylamino)-3-ethylkarbodiimid a karbonyldiimidazol. Reaktivním derivátem uvedené kyseliny může být například halogenid kyseliny, například chlorid kyseliny, nebo anhydrid nebo směsný anhydrid kyseliny, vytvořený například s kyselinou ethanovou. Acylace se vhodně provádí v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jakým je například aromatický uhlovodík, například toluen, halogenovaný uhlovodík, například dichlormethan, nebo ether, například tetrahydrofuran nebo terč.butyImethyl ether. Vhodné se acylace provádí při teplotě například 0 až 120 ’C, výhodné při teplotě 15 až 60 °C.
Ve stupni b) způsobu podle vynálezu může být (R)-diastereomerní butyramid oddělen od (S)-diastereomerního butyramidu konvenčními fyzikálními postupy, používanými pro rozdělení diastereomerů, například krystalizaci nebo chromátografií. v daném případě bylo zjištěno, že výhodným způsobem separace obou diastereomerů je krystalizace. Vhodnými rozpouštědly pro tuto krystalizaci jsou například aromatické uhlovodíky, jako například toluen, nasycené uhlovodíky, jako například petrolether, alkoholy, jako například vodný průmyslový methylovaný líh, a halogenované uhlovodíky .
(R)-Diastereomerní butyramid se převádí na požadovaný (2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutylamin nebo na jeho adiční sůl ve stupni c) způsobu podle vynálezu redukcí na odpovídající amin a potom hydrogenolýzou takto získaného aminu. Uvedená redukce může být provedena konvenčním způsobem za použití hydridového redukčního činidla, jakým je boran, lithiumaluminiumhydrid nebo borohydrid sodný, případně v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jakou je chlorid hlinitý. Bylo zjištěno, že výhodné se při způsobu podle vynálezu použije jako redukční činidlo boran, neboť v tomto případě se dosáhne výjimečně vysoké optické čistoty rezultujícího produktu. Redukce se vhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla, jakým je ether, například tetrahydrofuran, při teplotě například -10 až 100 °C, výhodné při teplotě 0 až 80 C. Uvedená hydrogenolýza se provádí konvenčním způsobem, například za použití katalyzátoru na bázi přechodového kovu, například katalyzátoru na bázi palladia, platiny nebo rhodia, jakým je například palladium na uhlí. Vhodným tlakem je tlak 0,1 až 1 MPa, výhodné tlak 0,2 až 0,5 MPa. Vhodnou teplotou je teplota 0 až 120 ’C, výhodné teplota 30 až 100 ’C.
Je-li to žádoucí, může být aminový produkt převeden na adiční sůl s kyselinou působením kyseliny, jakou je například kyselina chlorovodíková.
Takto získaný (2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutylamin nebo jeho adiční sůl s kyselinou může být použit při způsobu přípravy (R)-4-(R)-4-/5-(N-/4,4,4-trifluor-2-methylbutyl/karbamoyl)-1-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxy-N-o-tolylsulfonylbenzamidu, který zahrnuje přípravu (2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminu nebo jeho adiční soli s kyselinou výše uvedeným způsobem a potom acylaci tohoto produktu působením karboxylové kyseliny obecného vzorce III, ve kterém U znamená karboxylovou skupinu, nebo jejím reaktivním derivátem.
-3CZ 281659 B6
Tak například kyselina indolkarboxylová obecného vzorce III může být uvedena v reakci s vhodným dehydratačním činidlem, například s l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem nebo s jeho hydrochloridovou nebo hydrobromidovou solí, případné společné s organickou bází, jakou je například 4-dimethylaminopyridin, a s 2-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminem nebo s jeho solí, zejména s jeho hydrochloridovou nebo hydrobromidovou solí, případně společně s organickou bází, jakou je například 4-dimethylaminopyridin, v přítomnosti vhodného rozpouštědla nebo ředidla, jakým je například tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, při teplotě například 10 až 85 ’C, například v tetrahydrofuranu při teplotě blízké 67 ’C.
Alternativně může být jako acylační činidlo použit reaktivní derivát indolové kyseliny obecného vzorce III, například halogenid kyseliny (například chlorid kyseliny), anhydrid kyseliny nebo směsný anhydrid kyseliny (jako například anhydrid, vytvořený s chlormravenčanem ethylnatým v přítomnosti organické báze, jakou je například triethylamin nebo 4-dimethylaminopyridin) nebo nižší alkylester (například methylester), vhodné společně s vhodným inertním rozpouštědlem nebo ředidlem, jakým je například dichlormethan, tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan.
Sloučenina obecného vzorce III může být připravena následujícím způsobem:
sloučenina obecného vzorce IV
ve kterém U znamená skupinu COOR^, kde R3 znamená vhodným způsobem odstranitelnou ochrannou skupinu karboxylové funkce, například fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, případně nesoucí acetoxy-skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkylthio-skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, se uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce V
-4CZ 281659 B6 ve kterém T znamená skupinu COOR*1, kde R*1 znamená vhodným způsobem odstranitelnou ochrannou skupinu karboxylové funkce, například fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nesoucí případné acetoxy-substituent, alkoxylový substituent s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkylthiosubstituent s 1 až 4 uhlíkovými atomy, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
Sloučenina obecného vzorce VI může být převedena na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VII
reakcí s konvenčním methylačním činidlem, jakým je například methyl jodid.
Sloučenina obecného vzorce VII může být potom převedena na jinou sloučeninu obecného vzorce VII, ve kterém T znamená karboxy lovou skupinu, selektivní konverzí skupiny COORh, například působením hydroxidu alkalického kovu, jakým je hydroxid lithný nebo hydroxid sodný, a vody.
Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém T znamená karboxylovou skupinu, může být potom konvertována na sloučeninu obecného vzorce VII, ve kterém T znamená COC1, reakcí s chloračním činidlem, jakým je například thionylchlorid.
-5CZ 281659 B6
Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém T znamená COC1, může být potom uvedena v reakci s 2-methylbenzensulfonamidem za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém U znamená skupinu COOR.
Sloučenina obecného vzorce III, ve kterém U znamená skupinu
COOR^, může být potom převedena na sloučeninu obecného vzorce III, ve kterém U znamená karboxylovou skupinu, rozkladem esterové skupiny, například působením hydroxidu sodného a vody.
Jak již bylo uvedeno, má sloučenina obecného vzorce I vlastnosti leukotrienového antagonisty. Tato sloučenina antagonizuje alespoň jeden z účinků jednoho nebo více metabolitů kyseliny arachidonové, známých jako leukotrieny, například C4, D4 a/nebo E4, o kterých je známo, že jsou činidly, způsobujícími silné křeče (zejména v plicích), a zvyšuje tak vaskulární permeabilitu, přičemž může být použita v případě patogeneze astmatu a zánětu, jakož i při endotoxických a traumatických šocích. Sloučenina obecného vzorce I je tedy použitelná při léčení onemocnění, při kterých působí uvedené leukotrieny a při kterých je žádoucí antagonizovat účinek těchto leukotrienů. Mezi taková onemocnění zejména patří alergické plicní poruchy, jako například astma, senná rýma a alergické rinitidy, a některá zánětová onemocnění, mezi které patří bronchitida, ektopický a atopický ekzém, psoriáza, jakož i vasospastická kardiovaskulární onemocnění a endotoxické a traumatické šokové stavy.
Sloučenina obecného vzorce I je tedy potentním leukotrienovým antagonistou a je použitelná všude tam, kde je takový typ antagonismu žádoucí. Tak například sloučenina obecného vzorce I má hodnotu farmakologického standardu pro vývoj a standardizaci nových modelových onemocnění a testů pro použití při vývoji nových terapeutických činidel pro léčení onemocnění, při kterých působí uvedené leukotrieny.
V případě použití pro léčení jednoho nebo více z výše uvedených onemocnění je sloučenina obecného vzorce I podávána ve formé vhodné farmaceutické kompozice, která obsahuje výše definovanou sloučeninu obecného vzorce I společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, přičemž tato kompozice má formu vhodnou pro použitý typ podání. Taková kompozice může být získána za použití obvyklých postupů a pomocných farmaceutických látek a nosičů a může mít rozličné dávkovači formy. Může mít například formu tablet, kapslí, roztoků nebo suspenzí pro perorální podání, formu čípků pro rektální podání, formu sterilních roztoků nebo suspenzí pro podání intravenózní nebo intramuskulární injekcí nebo infuzí, formu aerosolů nebo rozprašovacích roztoků nebo suspenzí pro podání inhalací, a formu prášků ve směsi s farmaceuticky přijatelnými inertními pevnými ředidly, například s laktózou pro podání insuflací. Jestliže je žádoucí pevná forma sloučeniny obecného vzorce I, potom může být výhodné použít amorfní formu, která může být připravena přidáním vodného roztoku kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, k roztoku sodné soli sloučeniny obecného vzorce I ve směsi alkoholu a vody, například ve směsi methanolu a vody, za účelem vysrážení sloučeniny obecného vzorce I.
-6CZ 281659 B6
Pro perorální podání může být vhodné použita tableta nebo kapsle, obsahující až 250 mg (typicky 5 až 100 mg) sloučeniny obecného vzorce I. Pro intravenózní nebo intramuskulární podání injekcí nebo infuzí může být vhodně použit sterilní roztok nebo suspenze, obsahující až 10 % hmotnosti (typicky 0,05 až 5 % hmotnosti) sloučeniny obecného vzorce I.
Dávka sloučeniny obecného vzorce I, která má být podána, se bude nezbytné měnit podle známých zásad, beroucích v úvahu způsob podání, stupeň závažnosti léčeného onemocnění a velikost a věk léčeného pacienta. Obecně však bude sloučenina obecného vzorce I teplokrevným živočichům (například člověku) podávána tak, aby bylo dosaženo například dávky 0,01 až 25 mg/kg (obvykle 0,1 až 5 mg/kg).
Antagonistické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I vůči leukotrienům mohou být demonstrovány za použití standardních testů. Tyto vlastnosti mohou být například demonstrovány in vitro za použití standardního páskového preparátu průdušnice morčete při testu, popsaném Krell-em (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1979, 211, 436), který je rovněž popsán ve zveřejněné evropské patentové přihlášce 220,066 a v patentu US 4 859 692.
Selektivita účinku sloučenin jako leukotrienových antagonistů na rozdíl od nespecifických hladkosvalových depresantů může být prokázána provedením výše uvedeného testu in vitro za použití nespecifického spasmogenu, tvořeného chloridem vápenatým, v koncentraci 1,5 x 10“3M, opét v přítomnosti indomethacinu v koncentraci 5 x 106M.
Alternativně mohou být uvedené antagonistické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I demonstrovány in vitro při testu s receptory-vázajícími ligandy, který je popsán Aharony-m (Fed. Proč., 1987, 46, 691).
Obecně testované sloučeniny obecného vzorce I prokázaly statisticky významnou účinnost jako činidla, antagonizující leukotrieny LTC4, LTD4 a/nebo LTE4, při jednom z výše uvedených testů při koncentraci asi 10“®M nebo při koncentraci mnohem nižší. Tak například pro sloučeninu obecného vzorce I, která je v podstatě ve formě (R)-enantiomeru, byla typicky stanovena hodnota pKi 9,4.
Antagonistická účinnost vůči leukotrienům může být rovněž demonstrována in vivo na pokusných zvířatech, například při rutinním aerosolovém testu s morčetem, popsaném Snyder-em a kol. (J. Pharmacol. Methods, 1988, 19, 219). Při tomto testu mohou být demonstrovány obzvláště užitečné antagonismy vůči leukotrienům karbamoylového derivátu obecného vzorce I. Při tomto testu se morčatům předběžně podá testovaná sloučenina ve formě roztoku v póly(ethylenglykolu) (obecně 1 hodinu) a to před aplikací aerosolu leukotrienu LTD4 (začíná se se 2 ml roztoku o koncentraci mikrogramů/ml), načež se zaznamenává účinek testované sloučeniny na střední čas leukotrienem iniciované změny v dýchání (zejména začátek dušnosti) a tento účinek se srovnává s kontrolní skupinou pokusných zvířat, kterým nebyla podána testovaná sloučenina. Z časového oddálení počátku dusnosti oproti kontrolní sku-7CZ 281659 B6 piné pokusných zvířat se potom vypočte procentická ochrana, způsobená testovanou sloučeninou. Pro sloučeninu obecného vzorce I, která je v podstatě ve formě (R)-enantiomeru, a pro perorální podání byla stanovena ED5Q 1,1 mmol/kg, přičemž nebyly pozorovány žádné nežádoucí vedlejší účinky, a to ani při dávce několikanásobně převyšující uvedenou minimální účinnou dávku. Pro srovnání lze uvést, že pro sloučeninu z příkladu 10 zveřejněné evropské patentové přihlášky 220,066 byla naměřena pro perorální podání ED50 19,2 mmol/kg.
V následující části popisu bude vynález objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je definován formulací patentových nároků. V těchto příkladech jsou výsledky nukleární magneticko-rezonanční spektroskopie vyjádřeny v hodnotách delta, udaných v ppm vzhledem k tetramethylsilanu, použitému ve funkci vnitřního standardu. Kieselgel je ochranná známka firmy E. Merck, Darmstadt, Spolková republika Německo. Výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a tyto výtěžky nepředstavují maximálně dosažitelné výtěžky. Pokud není výslovně uvedeno jinak, jsou všechny operace v příkladech prováděny při okolní teplotě a okolním tlaku.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Stupeň a (RS)-4,4,4-trifluor-2-methyl-N-/(S)-1-fenylethyl/butyramid
K roztoku kyseliny 2-methyl-4,4,4-trifluorbutanové (10,0 g, 0,064 mol) v dichlormethanu (150 ml) se přidá 4-(N,N-dimethylaminopyridin (7,8 g, 0,064 mol) a takto získaná směs se míchá po dobu 15 minut. Přidá se roztok, obsahující (1S)-fenylethylamin (7,8 g, 0,064 mol) v dichlormethanu (50 ml) a směs se míchá po dobu dalších 15 minut, načež se k ní přidá roztok dicyklohexylkarbodiimidu (15,9 g, 0,077 mol) v dichlormethanu (100 ml). V míchání se pokračuje po dobu 15 hodin, načež se vyloučená dicyklohexylmočovina odstraní filtrací a filtrát se zahustí na olej za sníženého tlaku. Získaný olej se rozdělí mezi vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (2N, 100 ml) a ether (100 ml) a dvoufázová smés se zfiltruje za účelem odstranění dalšího podílu dicyklohexylmočoviny. Vrstvy se rozdělí a etherová frakce se postupně promyje vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2N, 100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml). Roztok se potom vysuší nad síranem hořeónatým, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku na olej, který při stání ztuhne. Tento pevný produkt, který obsahuje smés obou diastereomerních butyramidů, se přímo použije v následujícím reakčním stupni.
-8CZ 281659 B6
Stupeň b (R) -4,4,4-trifluor-2-methyl-N-/(S)-1-fenylethyl/butyramid
Produkt ze stupně a se rozpustí v teplém toluenu (180 ml) a petroletheru (rozmezí teploty varu 100 až 120 ’C) (180 ml). Získaná směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 15 hodin, přičemž v průběhu této doby dojde ke krystalizaci. Bílý krystalický produkt se odfiltruje, promyje petroletherem (rozmezí teploty varu 100 až 120 ’C) a vysuší při teplotě 60 ’C, přičemž se získá požadovaná sloučenina (4,07 g), znečištěná asi 3 % nežádoucího diastereomeru, jak bylo stanoveno vysokotlakou kapalinovou chromatografií.
Krystalizační matečné louhy, které jsou obohacené nežádoucím (S) -diastereomerem, se recyklují následujícím způsobem:
Tyto matečné louhy (obsahující asi 14,0 g amidové směsi) se zahustí za sníženého tlaku, přičemž se získá olej, který se opětovně rozpustí v tetrahydrofuranu (150 ml), načež se k získanému roztoku přidá terc.butoxid draselný (12,1 g, 2 molární ekvivalenty) . Bezbarvý roztok zežloutne a reakce má mírně exotermní průběh. Směs se potom míchá po dobu jedné hodiny, v průběhu které dojde k dosažení rovnovážného stavu mezi oběma diastereomery, jak je to monitorováno vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Přidá se voda (100 ml) a směs se míchá po dobu 10 minut, načež se extrahuje etherem (2 x 100 ml). Sloučené etherové extrakty se promyjí vodou (2 x 100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se zahustí na olej. Tento olej se rozpustí v toluenu (130 ml) a k získanému roztoku se přidá petrolether (rozmezí teploty varu 100 až 120 *C) (130 ml). K roztoku se potom přidá zárodečný krystal požadovaného (R)-diastereomerního butyramidu, načež se míchá při okolní teplotě po dobu 15 hodin. Bílá krystalická sraženina se odfiltruje, promyje petroletherem (rozmezí teploty varu 100 až 120 ’C) a vysuší při teplotě 60 ’C, přičemž se získá požadovaná sloučenina (0,99 g), znečištěná asi 4,0 % nežádoucího diastereomeru, jak je to stanovenou analýzou, provedenou vysokotlakou kapalinovou chromatografií.
Sloučené podíly surové požadované sloučeniny se rekrystalizují z petroletheru (rozmezí teploty varu 100 až 120 C), přičemž se získá produkt, který je znečištěn méně než 1,0 % nežádoucího diastereomeru v asi 95% výtěžku, vztaženo na výchozí množství sloučené surové sloučeniny.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (delta, CDC13):
1,2(3H,d,J=7Hz),
1,5(3H,d,J=7Hz),
2,0-2,3(lH,m),
2,4-2,6(lH,m),
2.6- 2,9(lH,m),
5,0-5,3(lH,m),
5.6- 5,9(1H,šir.s) a
7,2-7,5(5H,m) ppm.
-9CZ 281659 B6
Stupeň c (2R)-Methyl-4,4,4-trifluorbutyl-((1S)-fenylethyl)amin
Roztok boran-tetrahydrofuranového komplexu v tetrahydrofuranu (1,0 M, 35 ml, 0,035 mol) se ochladí na teplotu nižší než 5 C pod dusíkovou atmosférou a k tomuto roztoku se potom v průběhu 20 minut po kapkách přidá roztok produktu ze stupně b (3,5 g, 0,0135 mol) v tetrahydrofuranu (17,5 ml), přičemž se po celou dobu udržuje teplota nižší než 5 ’C. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na okolní teplotu, načež se k ní přidá roztok koncentrované kyseliny chlorovodíkové (5,25 ml) ve vodě (20 ml). Směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 30 minut, načež se ochladí na okolní teplotu a zahustí za sníženého tlaku, přičemž se získá vlhký pevný bílý produkt. Tento pevný produkt se suspenduje ve vodé (100 ml), načež se pH rezultující suspenze upraví na hodnotu 12 koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného. Směs se potom extrahuje etherem (3 x 75 ml), sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltrovaný roztok se zahustí za sníženého tlaku, přičemž se získá (2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutyl-((1S)-fenylethyl)amin (3,21 g) ve formě voskovitého pevného produktu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (delta, CDC13):
1,05(3H,d,J=7Hz), l,35(3H,d,J=7Hz),
1.5- 2,6(5H,m),
3.6- 3,8(lH,m) a
7,2-7,5(5H,m) ppm.
Stupeň d (2R)-Methyl-4,4,4-trifluorbutylaminhydrochlorid
K roztoku produktu ze stupně c (3,21 g, 0,013 mol) v průmyslovém methylovaném lihu (100 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (50% vodná vlhká pasta, 400 ml) a získaná smés se hydrogenuje při teplotě 65 °C za tlaku 0,3 MPa po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom zfiltruje přes rozsivkovou zeminu za účelem odstranění hydrogenačního katalyzátoru, k filtrátu se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (7,5 ml) a směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vysuší azeotropní destilací s toluenem (2 x 75 ml), přičemž se získá žlutohnědé zbarvený pevný produkt (2,07 g).
Vzorek pevného produktu (1,75 g) se rekrystalizuje z dichlormethanu (13 ml) a etheru (13 ml), přičemž se získá (2R)-methy1-4,4,4-trifluorbutylaminhydrochlorid (1,21 g) ve formě bílého pevného produktu, majícího teplotu tání 223 až 225 “C.
19F-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (500 MHz, dekopulovaný proton, CFC13 jako referenční produkt, 1 mg nadepsané sloučeniny a 50 mg (R)-(-)-2,2,2-trifluor-l-(9-antryl)ethanolu v CDC13): -63,86 (s)ppm. Nukleární magnetickorezonanční spektrum ukazuje přítomnost 3,6 % (S)-enantiomeru při -63,83 (s)ppm.
-10CZ 281659 B6
Příprava výchozích látek
1) Ethyl-(2E)-2-methyl-4,4,4-trifluorbutenoát
K suspenzi (karbetoxyethyliden)trifenylfosforánu (400 g, 1,10 mol) v tetrahydrofuranu (600 ml) se přidá vodný fluoralhydrát (71,5 %, 180 g, 1,10 mol) v průběhu 4 hodin. V průběhu uvedeného přídavku reakční teplota stoupne na 45 °C a veškerý pevný podíl se rozpustí, přičemž se získá čirý hnědý roztok. Reakční směs se potom nechá stát v klidu po dobu 15 hodin a potom se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 3,5 hodiny. Roztok se potom destiluje za tlaku 2,66 kPa až do teploty v destilační bance 140 “C, čímž se získá ethyl-(2E)-2-methyl-4,4,4-trifluorbutenoát ve formě roztoku v tetrahydrofuranu (roztok A, 0,75 1), obsahující maximální množství 201 g alkenu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (delta, CDC13):
1,3(3H,t,J=7Hz),
2,l(3H,šir.s),
4,3(2H,q,J=7Hz) a
6,7(lH,m) ppm (plus signály patřící tetrahydrofuranu).
2) Ethyl-2-methyl-4,4,4-trifluorbutenoát
K roztoku A (0,75 1) se přidá 10 % palladium na uhlí (20 g, 50 % vodná vlhká pasta) a získaná směs se hydrogenuje za tlaku 0,2 MPa. Hydrogenační reakce je ukončena v okamžiku, kdy spotřeba vodíku činí 25,9 1. Katalyzátor se odstraní filtrací přes křemelinu, přičemž se získá 2-methyl-4,4,4-trifluorbutanoát ve formě roztoku v tetrahydrofuranu (roztok B, asi 1 litr, obsahuje asi 200 g esteru), který se přímo použije v následujícím reakčním stupni.
3) Kyselina 2-methyl-4,4,4-trifluorbutanová
K roztoku B (asi 1 litr) se postupně přidá voda (500 ml) a monohydrát hydroxidu lithného (150 g, 3,6 mol) a získaná směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku (70 °C) po dobu dvou hodin. Reakční směs se potom nechá vychladnout na okolní teplotu a tetrahydrofuran se odstraní destilací při tlaku 2,66 kPa. K získané vodné kaši se potom přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková k nastavení pH na hodnotu 2, přičemž se rozpustí veškerý pevný podíl a oddělí se olej. Směs se potom nechá stát po dobu 4 dnů, načež se vodná vrstva dekantuje a extrahuje etherem (2 x 200 ml). Oddělený olej se rozdělí mezi vodu (500 ml) a ether (500 ml) a sloučené etherové extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým. Po filtraci a odpaření za sníženého tlaku při okolní teplotě se získá surová kyselina (171,5 g). Destilací 45 g vzorku surové kyseliny se získá kyselina 2-methyl-4,4,4-trifluorbutanová (23,7 g) ve formě bezbarvého oleje, majícího teplotu varu 173 až 176 ’C (0,1 MPa) a asi 95 % čistotu (stanoveno plynovou chromatograf ií) .
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (delta, CDC13):
1,35(3H,d,J=7Hz),
2,05-2,30(lH,m),
-11CZ 281659 B6
2,55-2,95(2H,m) a
10,2-11,1 (lH,šir.s) ppm.
Příklad 2
Příprava (R)-3-methoxy-4-/l-inethyl-5-( 2-methyl-4,4,4-trif luorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl/-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu
Ke směsi 4-(5-karboxy-l-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxy-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu (103,5 g), 4-dimethylaminopyridinu (112,4 g) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (51,8 g) v tetrahydrofuranu (destilovaném z natriumbenzofenonketylu) (2,0 1), která byla míchána po dobu dvou hodin, se přidá (R)-2-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminhydrochlorid (42,6 g) a reakční směs se míchá přes noc (asi 18 hodin, neúplná reakce) a potom se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu dvou hodin (úplná reakce). Ochlazená reakční směs se zředí octanem ethylnatým (2 litry), promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát) a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek (138,6 g) se sloučí s nečistým produktem z obdobných postupů (28,0 g) a přečistí mžikovou chromatografií, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a octanu ethylnatého (postupné v objemovém poměru l:0,9:la3:l), přičemž se získá pevný produkt, který se dvakrát rozetře s etherem, přičemž se získá surový požadovaný produkt (135,2 g), který se rekrystalizuje z ethanolu (1,2 1) a acetonu (0,3 1) (koncentrováním varem na asi 0,9 1 a zmražením) a vysuší za vakua, přičemž se získá požadovaná sloučenina (117,1 g, výtěžek: 65 %) ve formě bílého krystalického produktu.
Teplota tání: 141,5 až 143,5 ‘C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-dg): l,01(d,3H,CH3),
2,0-2,2(m,2H,CF3CH2)
2,3-2,5(m,1H,CHCH3),
2,61(s,3H,ArCH3),
3,23(šír.t,2H,CH2N),
3,76(s,3H,NCH3),
3,92(s,3H,OCH3),
4,07(s,ArCH2Ar'),
7,13(s,lH),
7,17(d,2H),
7,38-7,69(m,6H),
7,72(d,lH),
8,05(d,lH),
8,11(S,1H),
8,46(šir.t,1H,NHCO);
| elementární | analýza: C31H32F | 3N3°5S | |
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| vypočteno: | 60,48 | 5,24 | 6,83 |
| nalezeno: | 60,47 | 5,27 | 6,67 |
-12CZ 281659 B6
Výchozí 5-karboxyindolový derivát může být připraven následujícím způsobem.
Stupeň a
Kyselina 4-(5-methoxykarbonyl-l-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoová
K roztoku methyl-4-(5-methoxykarbonyl-l-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoátu (105,1 g) v tetrahydrofuranu (1,4 1) se přidá methanol (450 ml) a deionizovaná voda (450 ml) a potom ekvimolární množství monohydrátu hydroxidu lithného (12,00 g). Po dvacetihodinovém míchání reakční směsi se reakční směs okyselí na hodnotu pH přidáním 6 N kyseliny chlorovodíkové (60 ml). Odpařením se dosáhne vysrážení surového produktu (104,2 g), který se odfiltruje a vysuší za vakua před tím, než se rekrystalizuje rozpuštěním ve vroucím tetrahydrofuranu (600 ml), přidáním toluenu (asi 1,2 1) a zahuštěním na objem asi jednoho litru. Po ochlazení a míchání přes noc, filtraci a vysušení za vakua se získá první podíl produktu (71,1 g). Druhá obdobná rekrystalizace tohoto materiálu z tetrahydrofuranu (500 ml) a tolenu (1 1) poskytne kyselinu 4—(5-methoxykarbonyl-l-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoovou (58,3 g, 57,7 % výtěžek) ve formě bélavého pevného produktu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-dg):
3,78(s,3H,NCH3),
3,83(S,3H,CO2CH3),
3,92(s,3H,OCH3),
4,07(S,ArCHAr'),
7,17(d,lH),
7,18(s,lH),
7,43-7,50(m,3H),
7,75(dd,lH),
8,19(d,lH).
Stejná kyselina benzoová, získaná stejným způsobem, avšak přečištěná mžikovou chromatografií, při které se jako elučnx soustava použije směs methylenchloridu, tetrahydrofuranu a kyseliny octové v objemovém poměru, který má postupně hodnotu 1 : 0 : 0, 1 : 9 : 0 a 0 : 400 : 1, a následnou izolací a vysušením za vakua krystalů, vytvořených po stání methylenchloridtetrahydrofuranových frakcí, má teplotu tání 228,0 až 229,5 ’C. Dodatečné množství kyseliny benzoové (23,6 g, 23,3 %), jakož i regenerovaného diesteru (11,5 g, 10,7 %) se získá zahuštěním a mžikovou chromátografií matečných louhů, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a tetrahydrofuranu v postupných objemových poměrech l:0,3:la2:l).
Stupeň b
4-(5-Methoxykarbony1-1-methylindo1-3-ylmethy1)-3-methoxy-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid
K roztoku kyseliny 4-(5-methoxykarbonyl-l-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoové (125,9 g) v tetrahydrofuranu (3,0 1,
-13CZ 281659 B6 destilován v přítomnosti natriumbenzofenonketylu) (připraveného zahříváním na teplotu 50 ’C až k dosažení úplného rozpuštění pevného podílu a potom ochlazením na okolní teplotu na lázni led-voda) se přidá 4-dimethylaminopyridin (56,6 g) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (102,4 g) a získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny. Ke směsi se potom přidá 2-methylbenzensulfonamid (67,1 g) a reakční směs se míchá po dobu asi 3 dnů. Reakční směs se potom zředí octanem ethylnatým (2,0 1) a promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát) a solankou (3-krát, až do neutrální reakce), přičemž vodné extrakty se zpětně promyjí octanem ethylnatým. Sloučený ethylacetátový roztok se vysuší nad síranem hořečnatým a částečné odpaří, přičemž se získá kaše pevného podílu v octanu ethylnatém (asi 0,5 1), která se přes noc uloží do ledničky. Po izolaci pevného podílu se získá surový produkt (158,5 g, 88 % výtěžek, chromatografii na tenké vrstvě bylo prokázáno, že jde o v podstatě čistý produkt) ve formé světlerůžové pevné látky. Rekrystalizací rozpuštěním v horkém tetrahydrofuranu (1,5 1), filtrací za horka, zředěním octanem ethylnatým (2,0 1) a odpařením na konečný objem asi 2,5 1 se získá první podíl 4-(5-methoxykarbonyl-l-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxy-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu (105,5 g, 59 % výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání: 211 až 213 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz, DMSO-dg):
2,60(S,3H,ArCH3),
3,76(S,3H,NCH3),
3,82(s,3H,CO2CH3),
3,92(s,3H,ArOCH3),
4,04(s,3H,NCH3),
7,15(d,lH),
7,22(S,1H),
7,38-7,58(m,6H),
7,75(dd,lH),
8,03(dd,lH),
8,17(d,lH).
(Dva dodatečné podíly (35,5 g, 20 %) a surový produkt (39,5 g) jsou rovněž získány zahuštěním matečných louhů).
Stupeň c
4-(5-Karboxy-l-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxy-N-(2-methylfenylsulfonyl )benzamid
Směs 4-(5-methoxykarbonyl-l-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxy—N—(2-methylfenylsulfonylJbenzamidu (130,0 g), tetrahydrofuranu (1,0 1) a 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného (1,0 1) se zahřívá přes noc na teplotu asi 60 ’C, načež se ke směsi přidá další množství 1 N hydroxidu sodného (200 ml) a směs se zahřívá po dalších 5 hodin na teplotu 60 C (výhodně, není nezbytné). Ochlazená reakční směs se okyselí 6 N kyselinou chlorovodíkovou (250 ml) a extrahuje octanem ethylnatým. Ethylacetátový roztok se potom promyje solankou (třikrát), vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, přičemž se získá pevný produkt, který se vysuší při teplotě 50 ’C za vakua k získání 4-(5-karboxy-l-methylindol-3-ylmethyl)-14CZ 281659 B6
-3-methoxy-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu (12,9 g, 100 % výtě žek, počítáno jako 0,45-hydrát).
Teplota tání: 255 až 257 ’C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-dg):
2,60(S,3H,ArCH3),
3,76(S,3H,NCH3),
3,91(s,3H,OCH3),
4,05(s,2H,ArCH2Ar'),
7,15(d,lH),
7,19(s,lH),
7,39-7,51(m,5H),
7,58(Šír.t,lH),
7,72(dd,lH),
8,03(dd,lH),
8,14(d,lH);
elementární analýza: C26H24N2°6S ’ °'45 H2°
C(%) H(%) N(%) vypočteno: 62,37 5,01 5,60 nalezeno: 62,60 5,03 5,52.
Methyl-4-(5-methoxykarbonyl-l-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoát, použitý ve stupni a, může být získán z methylindol-5-karboxylátu a methyl-4-brommethyl-3-methoxybenzoátu, například reakcí v přítomnosti jodidu draselného v dimethylformamidu a následnou methylací, provedenou například působením hydridu sodného v dimethylformamidu a následné působením jodmethanu.
Příklad 3
Stupeň a (4R,5S)-4-Methyl-3-((2R)-2-methyl-4,4,4-trifluorbutyryl)-5-fenyl-2-oxazolidinon
Ke směsi (4R,5S)-(+)-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinonu (3,22 g) a tetrahydrofuranu (35 ml), udržované na teplotě -70 ’C a pod atmosférou dusíku, se přidá 1,625 M n-butyllithia (12,31 ml) a získaná směs se míchá po dobu 15 minut. K reakční směsi se potom přidá 2-methyl-4,4,4-trifluorbutyrylchlorid (3,5 g) a směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě -70 *C, a potom ještě jednu hodinu při teplotě 0 °C. Reakce se ukončí chloridem amonným a reakční směs se extrahuje octanem ethylnatým. Organická fáze se promyje (nasyceným vodným roztokem hydrogen uhličitanu sodného, solankou) a vysuší nad síranem hořečnatým. Odpařením a mžikovou chromatografii, při které se jako eluční soustava použije směs octanu ethylnatého a petroletheru v objemovém poměru na počátku 5 : 95 a potom 1 : 9, se získají oba diastereomerní produkty.
Rekrystalizací z hexanu při teplotě 20 ’C se získá (4R,5S)-4-methyl-3-((2R)-2-methyl-4,4,4-trifluorbutyryl)-5-fenyl-2-oxazolidinon (2,37 g, 42 % výtěžek) ve formě bezbarvých jehliček. Teplota tání: 72,5-73,5 °C;
-15CZ 281659 B6 chromatografie na tenké vrstvě (eluční soustava octanu ethylnatého a petrol etheru v objemovém poměru 1 : 9): Rf = 0,43; hmotové spektrum (Cl): 316 (M+H).
Stupeň b (R)-2-Methyl-4,4,4-trifluor-l-butanol
K míchanému roztoku (4R,5S)-4-methyl-3-((2R)-2-methyl-4,4,4-trifluorbutyryl)-5-fenyl-2-oxazolidinonu (28 g) v bezvodém diethyletheru (200 ml) se při teplotě -20 ’C a pod dusíkovou atmosférou přidá lithiumaluminiumhydrid (10,26 g), načež se směs zahřeje na teplotu 0 ’C. Po dvou hodinách při teplotě 0 ’C se ke směsi přidá voda (10,27 ml) 10 % (hm./obj.) roztok hydroxidu sodného (10,27 ml) a voda (31 ml) a získaná směs se míchá po dobu 20 minut. Soli se odfiltrují a promyjí destilovaným diethyletherem. Diethyletherový roztok se vysuší nad uhličitanem draselným a zředí pentanem. To má za následek vyloučení (4R,5S)-(+)-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinonu, který se izoluje filtrací. Zahuštěním filtrátu destilací se získá několik frakcí. Prvními frakcemi (teplota lázně asi 60 ’C) jsou pentan a diethylether; druhým sledem frakcí (teplota lázně 60 až 100 ’C) je 12 g oleje, který je 40 : 60-směsí (R)-2-methyl-4,4,4-trifluorbutan-l-olu (počítáno jako 4,8 g alkoholu) a diethyletheru (stanoveno nukleární magnetickorezonanční spektroskopií). Zahříváním zbylého dehtovitého podílu (teplota lázně 85 ’C) za vakua (13,330 Pa) se získá dalších 7,2 g (R)-2-methyl-4,4,4-trifluor-l-butanolu (celkový výtěžek 12,0 g, 94 %);
parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13 -D2O):
1,06(d,3H,CH3),
1,41 (šir.t,lH,0H),
1,86-2,07(m,2H,CH(CH3) plus jeden CF3CH2),
2,31-2,42(m,lH,jeden cf3ch2),
3,49(dd,lH,jedenCH2OH),
3,58(dd,lH,jedenCH2OH).
Stupeň c (R)-2-(2-Methyl-4,4,4-trifluorbutyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion
K míchané suspenzi (R)-2-methyl-4,4,4-trifluor-l-butanolu (asi 12,0 g), ftalimidu (13,4 g) a trifenylfosfinu (23,7 g) v diethyletheru (asi 6,6 g, viz výše) a bezvodém tetrahydrofuranu (11 ml) se přidá diethylazodikarboxylát (15,4 ml) a směs se přes noc udržuje na okolní teplotě a potom míchá ještě po dobu 8 hodin. Reakční směs se odpaří, k odparku se přidá methylenchlorid a kaše se zfiltruje. Filtrát se přečistí mžikovou chromatografií, při které se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a hexanů v objemovém poměru 1:1, přičemž se získá (R)-2-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (17,1 g, 75 % výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
-16CZ 281659 B6
Teplota tání: 45 až 47 ’C;
parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13):
1,08(d,3H,CH3),
1,94-2,07(m,lH,CF3CH2),
2,14-2,31(m,1H,CF3CH2),
2.36- 2,50(m,1H,CHCH3),
3,58(dd,1H,CH2N),
3,64(dd,lH,CH2N).
Stupeň d (R)-2-Methy1-4,4,4-trifluorbutylaminhydrochlorid
K míchanému roztoku (R)-2-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dionu (17,1 g) v bezvodém ethanolu (85 mi) se přidá hydrazinmonohydrát (3,1 ml) a smés se zahřeje na teplotu zpětného toku. Po tříhodinovém zahřívání na teplotu zpětného toku se roztok ochladí, přidá se ethanol (40 ml) a roztok se okyselí na hodnotu pH 1 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové, načež se zfiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se přečistí sublimací (teplota lázně 170 'C, při tlaku 6,6 Pa), přičemž se získá (R)-2-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminhydrochlorid ve formě bílé pevné látky (9,89 g, 88 % výtěžek).
Teplota tání:187 až 191 ’C;
parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO_cl6”D2 : l,05(d,3H,CH3),
2,06-2,36(m,2H,CF3CH2),
2.36- 2,54(m,lH,CHCH3),
2,73(dd,1H,CH2N),
2,87(dd,lH,CH2N),
8,20(šir.s, 2H,NH2).
Příklad 4
Stupeň a
Nečištěný (R)-4,4,4-trifluor-2-methyl-N-/(S)-l-fenylethyl/butyramid
Karbonyldiimidazol (22,85 g) se míchá pod atmosférou dusíku v toluenu (80 ml) při okolní teplotě. Potom se z dělicí nálevky po kapkách přidá kyselina 2-methyl-4,4,4-trifluorbutanová (20,0 g), přičemž se udržuje teplota asi 25 *C a dělicí nálevka se potom propláchne toluenem (20 ml). Smés se potom míchá pod dusíkovou atmosférou po dobu 1,5 hodiny. Potom se po kapkách přidá (1S)-fenylethylamin (15,53 g) a dělicí nálevka se opět promyje toluenem (20 ml). Směs se potom za míchání zahřívá na teplotu 80 °C po dobu jedné hodiny. Potom se přidá kyselina chlorovo-17CZ 281659 B6 díková (2 M, 60 ml) a smés se míchá při teplotě 80 “C po dobu 15 minut. Organická vrstva se oddělí a promyje kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se udržuje teplota 80 ’C. Přidá se další toluen (175 ml) a smés se zahustí destilací za atmosférického tlaku na objem 265 ml. Přidá se petrolether (rozmezí teploty varu 100 až 120 ’C, 265 ml), přičemž se udržuje teplota vyšší než 80 ’C. Reakční směs se potom nechá vychladnout na teplotu 42 °C, načež se k ní přidají zárodečné krystaly (R)-4,4,4-trifluor-2~methyl-N-/(S)-l-fenylethyl/butyramidu a smés se udržuje při teplotě 40 ‘C po dobu jedné hodiny. Směs se potom nechá vychladnout na teplotu 30 ’C a míchá se při teplotě 30 'C přes noc. Krystalický produkt se odfiltruje a vysuší při teplotě 65 °C, přičemž se získá (R)-4,4,4-trifluor-2-methyl-N-/(S)-1-fenylethyl/butyramid (25-29 B%), který je znečištěn asi 5 % nežádoucího (S)-diastereomeru.
Stupeň b (R)-4,4,4-trifluor-2-methyl-N-/(S)-1-fenylethyl/butyramid
Nečištěný 4,4,4-trifluor-2-methyl-N-/(S)-1-fenylethyl/butyramid (94(R) : 6(S)) (5,0 g), připravený metodou, která je analogická s metodou, popsanou ve výše uvedeném stupni a, se rozpustí v průmyslovém methylovaném lihu (18,75 ml) zahříváním za míchání na teplotu zpětného toku. Potom se ke směsi pomalu přidá voda (18,75 ml), přičemž se pokračuje v zahřívání roztoku na teplotu zpětného toku. Smés se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu dalších 45 minut, načež se nechá vychladnout na okolní teplotu a míchá přes noc. Směs se potom zfiltruje a krystalický produkt se promyje vodou (10 ml) a vysuší při teplotě 65 ’C k získání požadovaného produktu (4,45 g, 89 % výtěžek). Tento pro dukt je znečištěn pouze 0,3 % nežádoucího (S)-diastereomeru. Stupeň c
Izolace (S)-4,4,4-trifluor-2-methyl-N-/(S)-1-fenylethyl/butyramidu z matečných louhů
Matečné louhy (740 ml, obsahují nejvýše 30,45 g 4,4,4-trifluor-2-methyl-N-/(S)-l-fenylethyl/butyramidu), získané postupem, který je analogický s postupem, popsaným ve výše uvedeném stupni a, se zahustí destilací za atmosférického tlaku na objem 100 ml. Potom se přidá petrolether (rozmezí teploty varu 100 až 120 ’C) (100 ml) a smés se nechá vychladnout přes noc na okolní teplotu. Směs se potom ochladí na teplotu v rozmezí od 0 do 5 ’C a při této teplotě se udržuje po dobu tří hodin, načež se zfiltruje. Krystalický produkt se promyje petroletherem (rozmezí teploty varu 100 až 120 *C) (30 ml, dvakrát) a vysuší při teplotě 65 ’C, přičemž se získá 24,8 g (81,4 % výtěžek) 4,4,4-trifluor-2-methyl-N/(S)-l-fenylethyl/butyramidu. Poměr (S)-diastereomeru k (R)-diastereomeru v produktu byl 2:1.
Stupeň d
Epimerace izolovaného (S)-4,4,4-trifluor-2-methyl-N-/(S)-l-fenyl ethyl/butyramidu
-18CZ 281659 B6 g 4,4,4-trifluor-2-methyl-N-/(S)-1-fenylethyl/butyramidu (poměr diastereomerů: 2(S) : 1(R), připraven metodou, která je analogická s metodou, popsanou ve výše uvedeném stupni c), se rozpustí v tetrahydrofuranu (25 ml) za míchání. Přidá se terč. butoxid draselný (2,02 g) společně s tetrahydrofuranem (5 ml). Získaný roztok se potom míchá po dobu jedné hodiny, během které se dosáhne úplné rovnováhy mezi oběma diastereomery, což je prokázáno analýzou, provedenou vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Potom se za chlazení na teplotu 20 až 25 ’C přidá voda. Roztok se potom míchá po dobu 10 minut, načež se přidá toluen (25 ml) a v míchání se pokračuje po dobu dalších 15 minut. Organická vrstva se potom oddělí, promyje vodou (12,5 ml) a zahustí destilací za atmosférického tlaku při teplotě 110 eC. Objem směsi se nastaví na 80 ml přidáním toluenu a smés se zahřívá na teplotu zpětného toku. Ke směsi se potom přidá petrolether (rozmezí teploty varu 100 až 120 °C, 80 ml). Roztok se potom nechá vychladnout na teplotu 40 ’C a potom se k němu přidají zárodečné krystaly (R)-4,4,4-trifluor-2-methy1-N-/(S)-1-fenylethyl/butyramidu a smés se potom udržuje na teplotě 40 ’C po dobu dvou hodin. Směs se nechá vychladnout na teplotu 30 *C a míchá přes noc. Krystalický produkt se potom odfiltruje, promyje petroletherem (rozmezí teploty varu 100 až 120 ’C) a vysuší při teplotě 65 ’C, přičemž se získá 3,20 g (32 %) (R)-4,4,4-trifluor-2-methyl-N-/(S)-1-fenyl ethyl/butyramidu, znečištěného asi 6 % nežádoucího (S)-diastereomeru.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy (2R)-methy1-4,4,4-trifluorbutylaminu nebo jeho adiční soli s kyselinou, vyznačený tím, že se opticky aktivní amin, kterým je alfa-alkylbenzylamin, jehož alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, acyluje kyselinou 2-methyl-4,4,4-trifluorbutanovou nebo jejím reaktivním derivátem za vzniku odpovídajícího butyramidu ve formě směsi (R)- a (S)-diastereomeru, načež se (R)-diastereomerní butyramid oddělí a převede se na (2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutylamin nebo na jeho adiční sůl s kyselinou redukcí na odpovídající amin a hydrogenolýzou získaného aminu.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se (S)-diastereomerni butyramid, získaný po oddělení (R)-diastereomerního butyramidu, uvede v reakci se silnou bází a získaná racemická smés se recykluje do stupně oddělování (R)-diastereomerního butyramidu ze směsi s jeho (S)-diastereomerem.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že se jako silná báze použije alkoxid alkalického kovu, amid alkalického kovu nebo hydroxid alkalického kovu.
- 4. Způsob podle některého z nároků laž3, vyznačený tím, že se (R)-diastereomerni butyramid oddělí od (S)-diastereomerního butyramidu krystalizaci.-19CZ 281659 B6
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se (R) -diastereomerní butyramid redukuje za použití boranu.
- 6. Meziprodukt pro způsob podle nároku 1, tvořený 4,4,4-trifluor -2-methy1-N-/(S)-1-fenylethy1/butyramidem.
- 7. Meziprodukt pro způsob podle nároku 1, tvořený (2R)-methyl-4, 4,4-trifluorbutyl-((1S)-fenylethy1)aminem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909026425A GB9026425D0 (en) | 1990-12-05 | 1990-12-05 | Process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS368791A3 CS368791A3 (en) | 1992-09-16 |
| CZ281659B6 true CZ281659B6 (cs) | 1996-12-11 |
Family
ID=10686507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS913687A CZ281659B6 (cs) | 1990-12-05 | 1991-12-04 | Způsob přípravy (2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminu nebo jeho adiční soli s kyselinou |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5274118A (cs) |
| EP (1) | EP0489548B1 (cs) |
| JP (1) | JP3160041B2 (cs) |
| AT (1) | ATE115543T1 (cs) |
| AU (1) | AU649498B2 (cs) |
| CA (1) | CA2056068C (cs) |
| CZ (1) | CZ281659B6 (cs) |
| DE (1) | DE69105931T2 (cs) |
| DK (1) | DK0489548T3 (cs) |
| ES (1) | ES2066373T3 (cs) |
| FI (1) | FI109995B (cs) |
| GB (1) | GB9026425D0 (cs) |
| HU (1) | HU212936B (cs) |
| IE (1) | IE65663B1 (cs) |
| IL (1) | IL100092A (cs) |
| NO (1) | NO176516C (cs) |
| NZ (1) | NZ240857A (cs) |
| PT (1) | PT99684B (cs) |
| SK (1) | SK280473B6 (cs) |
| ZA (1) | ZA919572B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8927981D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Ici Plc | Carbamoyl derivative |
| GB9026427D0 (en) * | 1990-12-05 | 1991-01-23 | Ici Plc | Chemical process |
| GB9119001D0 (en) * | 1991-09-05 | 1991-10-23 | Ici Plc | Pharmaceutical agents |
| JPWO2005005648A1 (ja) * | 2003-07-11 | 2007-09-20 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | 新規な光学活性カルボン酸の製造法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2243977A (en) * | 1938-07-18 | 1941-06-03 | Sandoz Ltd | Process for the preparation of amino-alcohols |
| GB8927981D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Ici Plc | Carbamoyl derivative |
| US5105014A (en) * | 1991-08-06 | 1992-04-14 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Synthesis of vicinal diamines |
-
1990
- 1990-12-05 GB GB909026425A patent/GB9026425D0/en active Pending
-
1991
- 1991-11-19 IL IL10009291A patent/IL100092A/en active IP Right Grant
- 1991-11-22 CA CA002056068A patent/CA2056068C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-29 DE DE69105931T patent/DE69105931T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-29 EP EP91311073A patent/EP0489548B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-29 DK DK91311073.0T patent/DK0489548T3/da active
- 1991-11-29 ES ES91311073T patent/ES2066373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-29 AT AT91311073T patent/ATE115543T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-02 HU HU913758A patent/HU212936B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 ZA ZA919572A patent/ZA919572B/xx unknown
- 1991-12-04 NZ NZ240857A patent/NZ240857A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 FI FI915721A patent/FI109995B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 CZ CS913687A patent/CZ281659B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 IE IE421991A patent/IE65663B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 SK SK3687-91A patent/SK280473B6/sk unknown
- 1991-12-04 NO NO914776A patent/NO176516C/no unknown
- 1991-12-04 PT PT99684A patent/PT99684B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 US US07/803,291 patent/US5274118A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-04 AU AU88385/91A patent/AU649498B2/en not_active Ceased
- 1991-12-05 JP JP32180191A patent/JP3160041B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0489548T3 (da) | 1995-05-08 |
| NO914776D0 (no) | 1991-12-04 |
| AU8838591A (en) | 1992-06-11 |
| FI915721A7 (fi) | 1992-06-06 |
| IL100092A0 (en) | 1992-08-18 |
| IL100092A (en) | 1996-10-16 |
| PT99684B (pt) | 1999-05-31 |
| US5274118A (en) | 1993-12-28 |
| CS368791A3 (en) | 1992-09-16 |
| DE69105931D1 (de) | 1995-01-26 |
| CA2056068C (en) | 2003-05-06 |
| EP0489548A1 (en) | 1992-06-10 |
| FI915721A0 (fi) | 1991-12-04 |
| SK280473B6 (sk) | 2000-02-14 |
| ATE115543T1 (de) | 1994-12-15 |
| JPH04290870A (ja) | 1992-10-15 |
| HU212936B (en) | 1996-12-30 |
| IE65663B1 (en) | 1995-11-15 |
| NZ240857A (en) | 1994-05-26 |
| HUT61964A (en) | 1993-03-29 |
| PT99684A (pt) | 1992-10-30 |
| CA2056068A1 (en) | 1992-06-06 |
| AU649498B2 (en) | 1994-05-26 |
| FI109995B (fi) | 2002-11-15 |
| GB9026425D0 (en) | 1991-01-23 |
| NO176516B (no) | 1995-01-09 |
| JP3160041B2 (ja) | 2001-04-23 |
| NO176516C (no) | 1995-04-19 |
| DE69105931T2 (de) | 1995-05-04 |
| IE914219A1 (en) | 1992-06-17 |
| ZA919572B (en) | 1992-10-28 |
| ES2066373T3 (es) | 1995-03-01 |
| NO914776L (no) | 1992-06-09 |
| HU913758D0 (en) | 1992-02-28 |
| EP0489548B1 (en) | 1994-12-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3560986B2 (ja) | ５―ｈｔ２ｃ受容体作用薬及びアミノアルキルインダゾール誘導体 | |
| CA2031897C (en) | Carbamoyl derivatives | |
| CZ281659B6 (cs) | Způsob přípravy (2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminu nebo jeho adiční soli s kyselinou | |
| HK1003830B (en) | Carbamoyl derivatives | |
| KR100228328B1 (ko) | (2r)-메틸-4,4,4-트리플루오로부틸아민 또는 이것의 산부가염을 제조하는 방법 | |
| US5286740A (en) | Carbamoyl derivatives | |
| RU2055069C1 (ru) | Способ получения (2r)-метил-4,4,4-трифторбутиламина или его кислотно-аддитивной соли, 4,4,4-трифтор-2-метил-n[(s)-1-фенилэтил]-бутирамид и (2r)-метил-4,4,4-трифторбутил[(1s)-фенилэтил]амин или его кислотно-аддитивная соль и способ получения (r)-4-[5-(n-[4,4,4-tpифtop-2-metилбуtил]-kapбamoил)-1-metилиhдoл-3-ил-metил]-3-metokcи-n-ортотолилсульфонилбензамида | |
| US6670400B1 (en) | Phenoxyethylamine derivatives having high affinity for the 5-HT1A receptor, preparation thereof, use thereof as drugs, and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
| DD202541A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer indol-derivate | |
| EP0929525B1 (fr) | Heteroaryloxyethylamines comme ligands du recepteur 5-ht1a | |
| EP0282390A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acétique et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0514267B1 (fr) | Nouveaux dérivés amidiques de 1-amino octahydropyrido (2,1-c) (1,4) oxazine, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| KR100228327B1 (ko) | 3-알킬화 인돌의 제조방법 | |
| JPH0112746B2 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051204 |