HU212936B - Process for producing (2r)-methyl-4,4,4-trifluorobutylamine - Google Patents
Process for producing (2r)-methyl-4,4,4-trifluorobutylamine Download PDFInfo
- Publication number
- HU212936B HU212936B HU913758A HU375891A HU212936B HU 212936 B HU212936 B HU 212936B HU 913758 A HU913758 A HU 913758A HU 375891 A HU375891 A HU 375891A HU 212936 B HU212936 B HU 212936B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- butyramide
- isomer
- acid
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/44—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
- C07C209/50—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers by reduction of carboxylic acid amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C211/15—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/16—Preparation of optical isomers
- C07C231/18—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás (2R)-metil-4,4,4-trifluor-butil-amin előállítására. Ez a vegyület gyógyhatású vegyület előállításában közbenső termékként használható fel.
A korábban benyújtott, de bejelentésünk elsőbbségi napja után közzétett 432 984 sz. európai szabadalmi bejelentés az (I) képletű 4-[5-(N-/4,4,4-trifluor-metilbutil/-karbamoil)-1 -metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-N(o-tolil-szulfonil)-benziamidot ismerteti. Ez a vegyület az arachidonsav „leukotriének” gyűjtőnéven ismert metabolitjai közül egy vagy több metabolit élettani hatását antagonizálja, és minden olyan betegség vagy rendellenesség kezelésére felhasználható, ahol szükség van az adott leukotrién élettani hatásának visszaszorítására. Ez a vegyület tehát olyan betegségek vagy rendellenességek kezelésére használható fel, amelyek legalább részben a leukotriének élettani hatásaira vezethetők vissza. Ilyenek például az allergiás vagy gyulladásos megbetegedések, továbbá az endotoxikus vagy traumás sokkos állapotok.
Az (I) képletű vegyületben lévő 4,4,4-trifluor-2metil-butil-szubsztituens aszimmetriacentrumot tartalmaz; ennek megfelelően az (I) képletű vegyület (R)- és (S)-izomer formájában létezhet. Az (I) képletű vegyület (R)-izomerje az (S)-izomerénél kedvezőbb hatású; ennek megfelelően az (I) képletű vegyületet tiszta (R)izomer vagy az (R)-izomerben feldúsított izomer-elegy formájában célszerű előállítani és felhasználni.
A következőkben a 4,4,4-trifluor-2-metil-butilszubsztituenst tartalmazó vegyületekkel kapcsolatban az (R)- és (S)-megjelölést akkor használjuk, ha a vegyület túlnyomórészben vagy teljes egészében az adott izomerből áll. Amennyiben a 4,4,4-trifluor-2-metil-butil-szubsztituenst tartalmazó vegyület konfigurációját nem tüntetjük fel, a vegyület a két izomer bármelyike, illetve az izomerek bármilyen arányú elegye lehet.
A túlnyomórészt (R)-izomert tartalmazó (I) képletű vegyület úgy állítható elő, hogy (2R)-metil-4,4,4-trifluor-butil-amint agy savaddíciós sóját, például hidrokloridját (ΙΠ) általános képletű karbonsavval - a képletben U karboxil-csoportot jelent - vagy reakcióképes származékával acileznek. Az acilezést rendszerint vízelvonószer, például l-(3-/dimetil-amino/-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid, és adott esetben szerves bázis, például 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében végzik.
A találmány szerint a fenti reakcióban reagensként felhasznált (2R)-metil-4,4,4-trifluor-butil-amint vagy savaddíciós sóit új eljárással állítjuk elő.
A találmány tárgya tehát eljárás (2R)-metil-4,4,4trifluor-butil-amin vagy savaddíciós sói előállítására oly módon, hogy
a) egy optikailag aktív amint 2-metil-4,4,4-trifluorvajsavval vagy reakcióképes származékával acilezünk,
b) a kapott butiramid (R)-izomerjét elkülönítjük az (S)-izomertől, és
c) a kapott butiramid (R)-izomerjét önmagában ismert módon a kívánt (2R)-metil-4,4,4-trifluor-butilaminná vagy savaddíciós sójává alakítjuk.
Miként már korábban közöltük, a (2R)-metil-4,4,4trifluor-butil-amin és savaddíciós sói közbenső termékekként használhatók fel a 432 984 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett, erős leukotrién-antagonista hatással rendelkező (R)-3-metoxi-4-[lmetil-5-(2-metil-4,4,4-trifluor-butil-karbamoil)-indol3-il-metil]-N-(2-metil-fenil-szulfonil)-banzamid előállításában.
Egy előnyös megoldás szerint a találmány szerinti eljárás b) lépésében kapott (S)-konfigurációjú butiramidot erős bázissal kezeljük, és a képződött butiramidot visszavezetjük a b) lépésbe. Az erős bázis katalizálja az (S)-konfigurációjú butiramid-molekulák (R)-konfigurációjúvá alakulását racemizálódás révén. Az (S)konfigurációjú butiramidot előnyös teljes egészében racemizáljuk az erős bázis felhasználásával.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy a 2-metil4,4,4-trifluor-vajsav - az egyéb fluortartalmú vegyietekhez hasonlóan - költségesen előállítható vegyület. Rendkívül előnyös tehát az a megoldás, amellyel a vegyület (R)- és (S)-izomerjét egyaránt átalakíthatjuk a 2metil-4,4,4-trifluor-butil-amin kívánt (R)-izomerjévé.
Erős bázisként például alkálifém-alkoxidokat, így nátrium- vagy kálium-etoxidot vagy -terc-butoxidot, alkálifém-amidokat, így lítium-izopropil-amidot, vagy alkálifém-hidroxidokat vagy -hidrideket, így nátriumhidroxidot vagy -hidridet használhatunk.
A találmány szerinti eljárásban optikailag aktív aminokként primer vagy szekunder aminokat alkalmazhatunk. Optikailag aktív aminokként például a következő vegyületeket használhatjuk fel: a-szubsztituált benzil-aminok, így a-(l-6 szénatomos alkil)-benzilaminok, például (S)-feniI-etil-amin; oxazolidinonok, például (4R,5S)-(+)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinon vagy (4S)-(-)-4-izopropil-2-oxazolidinon; efedrin; norefedrin; aminosavak és észtereik, így prolin, prolinészterek, glutaminsav és valin; glükózamin és 2-amino-l-butanol. Kiemelkedően jó eredményeket érhetünk el α-szubsztituált benzil-aminok felhasználásával.
Az optikailag aktív amint ismert módon acilezhetjük 2-metil-4,4,4-trifluor-vajsavval. Az optikailag aktív amint például 2-metil-4,4,4-trifluor-vajsavval vagy reakcióképes származékával reagáltathatjuk adott esetben bázis és/vagy vízelvonószer jelenlétében.
A 2-metil-4,4,4-trifluor-vajsav reakcióképes származékaként például a megfelelő savhalogenideket, így a savkloridot, a savanhidridet, vagy a megfelelő vegyes anhidrideket, így az ecetsavval képezett vegyes anhidridet használhatjuk.
Az acilezés során bázisként például tercier aminokat, így 4-(dimetil-amino)-piridint használhatunk.
Vízelvonószerekként például karbodiimideket, így diciklohexil-karbodiimidet vagy l-(3-/dimetil-amino/propil)-3-etil-karbodiimidet, továbbá karbonil-diimidazolt alkalmazhatunk.
Az acilezést rendszerint oldószer, így aromás szénhidrogén (például toluol), halogénezett szénhidrogén (például diklór-metán) vagy éter (így tetrahidrofurán vagy terc-butil-metil-éter) jelenlétében végezzük.
A reakció hőmérséklete például 0-120 ”C, előnyösen 15-60 ’C lehet.
A találmány szerinti eljárás b) lépésében az (R)2
HU 212 936 Β konfigurációjú butiramidot a diasztereoizomerek szétválasztására alkalmas ismert fizikai műveletekkel, például kristályosítással vagy kromatografálással különíthetjük el az (S)-konfigurációjú butiramidtól. Az eljárás
a) lépésében felhasznált optikailag aktív amin jellegétől függően akár az (R)-konfigurációjú, akár az (S)konfigurációjú butiramid leválasztható kristályos formában. Az (R)-konfigurációjú butiramidot úgy azonosíthatjuk, hogy mindkét elkülönített diasztereoizomert
2-metil-4,4,4-trifluor-butil-aminná alakítjuk, majd a kapott két diasztereoizomer amin fizikai jellemzőit egybevetjük a (2R)-metil-4,4,4-trifluor-butil-amin hiteles mintájának fizikai jellemzőivel.
A kristályosításhoz oldószerként például aromás szénhidrogéneket, így toluolt, telített szénhidrogéneket, így petrolétert, alkoholokat, így metilezett vizes ipari szeszeket, továbbá halogénezett szénhidrogéneket használhatunk.
Amennyiben optikailag aktív aminként a-szubsztituált benzil-aminokat, például (S)-fenil-etil-amint használunk, a butiramid (R)-izomerjét kristályosítással egyszerűen elkülöníthetjük a megfelelő (S)-izomertől.
Az (R)-konfigurációjú butiramidot ismert módon alakíthatjuk át a kívánt (2R)-metil-4,4,4-trifluor-butilaminná vagy savaddíciós sójává.
Eljárhatunk például úgy, hogy ez (R)-konfigurációjú butiramidot első lépésben hidrolizáljuk (a hidrolízist például savval, így híg vizes sósavoldattal vagy gyenge bázissal végezhetjük a reakcióelegy melegítése közben), majd a kapott (2R)-metil-4,4,4-trifluor-vajsavat ammóniás kezeléssel (2R)-metil-4,4,4-trifluor-butiramiddá alakítjuk. Az (R)-konfigurációjú vajsav-vegyületet az ammóniás kezelés előtt kívánt esetben reakcióképes származékává, például a megfelelő savkloriddá alakíthatjuk. A kapott amidből redukálással alakíthatjuk ki a kívánt aminvegyületet. Az eljárás előnye az, hogy a hidrolízis lezajlása után visszanyerhetjük az optikailag aktív amint. ‘
Más megoldás szerint az oxazolidinon-vegyület felhasználásával kialakított (R)-konfigurációjú butiramidot redukáljuk (redukálószerként például lítium-alumínium-hidridet használunk), a kapott (R)-2-metil-4,4,4trifluor-butan-l-olt ftálimiddel reagáltatva a megfelelő izoindol-l,3(2H)-dionná alakítjuk, majd a képződött ' diont hidrazin-monohidráttal reagáltatva alakítjuk át a kívánt aminvegyületté.
Ismét más megoldás szerint az α-szubsztituált benzil-amin felhasználásával kialakított (R)-konfigurációjú butiramidot a megfelelő aminvegyületté redukáljuk, majd a kapott termékből hidrogenolízissel állítjuk elő a kívánt (2R)-metil-4,4,4-trifluor-butil-amint.
A redukcióhoz rendszerint hidrid-típusú redukálószert, például boránt, lítium-alumínium-hidridet vagy nátrium-bórhidridet használhatunk, adott esetben Lewis sav, például alumínium-klorid jelenlétében. Redukálószerként előnyösen boránt alkalmazunk.
Amennyiben redukálószerként boránt használunk, kiemelkedően nagy optikai tisztaságú terméket kapunk.
A redukciót rendszerint oldószer, például éter (így tetrahidrofurán) jelenlétében végezzük. A redukció hőmérséklete például -10 °C és 100 °C közötti érték, előnyösen 0-80 °C lehet.
A hidrogenolízishez rendszerint átmeneti fém-alapú hidrogénező katalizátort, például palládium-, platinavagy ródium-alapú katalizátort, így csontszénre felvitt palládiumot használunk. A hidrogenolíziskor alkalmazott nyomás felső határértéke nem döntő jelentőségű tényező. A hidrogenolízist rendszerint 1-10 bar, előnyösen 2-5 bar nyomáson végezzük. A reakció hőmérséklete rendszerint 0-120 °C, előnyösen 30-100 °C lehet.
Kívánt esetben a kapott színvegyületet savval, például sósavval reagáltatva savaddíciós sójává alakíthatjuk.
A teljesség érdekében közöljük, hogy (R)-4-[5-(N/4,4,4-trifluor-2-metil-butil/-karbamoil)-1-metil-indol -3-il-metil]-3-metoxi-N-(o-toliI-szulfonil)-benzamidot úgy állíthatunk elő a találmány szerinti eljárással kapott (2R)-metil-4,4,4-trifluor-butil-aminból vagy savaddíciós sójából, hogy azt (III) általános képletű karbonsavval - a képletben U karboxilcsoportot jelent vagy reakcióképes származékával acilezzük.
Eljárhatunk például úgy, hogy a (III) általános képletű vegyületet - a képletben U karboxilcsoportot jelent - vízelvonószerrel, például l-(3-/dimetil-amino/propil)-3-etil-karbodiimiddel vagy hidrokloridjával vagy hidrobromidjával reagáltatjuk adott esetben szerves bázis, például 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében, és az így aktivált karbonsavat 2-metil-4,4,4-trifluor-butil-aminnal vagy sójával (előnyösen a megfelelő hidrokloriddal vagy hidrobromiddal) reagáltatjuk adott esetben szeres bázis, például 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében. A reakciót megfelelő oldószer vagy hígítószer, például tetrahidrofurán vagy 1,2-dimetoxi-etán jelenlétében végezzük. A reakció hőmérséklete például
10-85 °C lehet. Eljárhatunk például úgy, hogy a reakciót tetrahidrofurán jelenlétében, 67 °C-on vagy ahhoz közel eső hőmérsékleten végezzük.
Acilezőszerként a (III) általános képletű indol-karbonsav-vegyület reakcióképes származékait, például a megfelelő savhalogenideket (így a savkloridot), a savanhidridet, a vegyes anhidrideket (például a klórhangyasav-etil-észterrel szerves bázis, így trietil-amin vagy 4-/dimetil-amino/-piridin jelenlétében képezett vegyes anhidridet) vagy a rövid szánláncú alkil-észtereket (így a metil-észtert) is felhasználhatjuk. A reakciót rendszerint megfelelő közömbös oldószer vagy hígítószer, például diklór-metán, tetrahidrofurán vagy 1,2dimetoxi-etán jelenlétében végezzük.
Az U helyén karboxilcsoportot tartalmazó (ΙΠ) általános képletű vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő:
A (IV) általános képletű vegyületeket - a képletben U -COORJ általános képletű csoportot, és ebben Rj könnyen lehasítható karboxil-védőcsoportot, például fenilcsoportot, benzilcsoportot vagy adott esetben acetoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent-(V) általános képletű vegyületekkel 3
HU 212 936 Β a képletben T -COOR*1 általános képletű csoportot, és ebben Rh könnyen lehasítható karboxil-védőcsoportot, például fenilcsoportot, benzilcsoportot vagy adott esetben acetoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent - reagáltatva (VI) általános képletű vegyületekké alakítjuk - a képletben U és T jelentése a fenti.
A (VI) általános képletű vegyületeket hagyományos metilezőszerrel, például metil-jodiddal reagáltatva (VII) általános képletű vegyületekké alakítjuk - a képletben U és T jelentése a fenti.
Az így kapott (VII) általános képletű vegyületeket a T helyén álló -COOR*1 csoport szelektív átalakításával olyan (VII) általános képletű vegyületekké alakítjuk, amelyekben T -COOH csoportot jelent. A védett vegyületet például alkálifém-hidroxiddal, így nátriumhidroxiddal vagy lítium-hidroxiddal reagáltatjuk vizes közegben.
A T helyén karboxilcsoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületeket klórozószerrel, például tionil-kloriddal reagáltatva a megfelelő, T helyén -COC1 csoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületekké alakítjuk.
A T helyén -COC1 csoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületeket 2-metil-benzol-szulfonamiddal reagáltatva olyan (ΠΙ) általános képletű vegyületeket alakítunk ki, amelyekben U -COOR3 általános képletű csoportot jelent.
Az így kapott, U helyén -COORJ általános képletű csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket a védőcsoport lehasításával alakíthatjuk át a megfelelő, U helyén karboxilcsoportot tartalmazó (ΙΠ) általános képletű vegyületté. A védőcsoportot például úgy hasíthatjuk le, hogy a védett vegyületet vizes közegben nátrium-hidroxiddal kezeljük.
Miként már közöltük, az (I) képletű vegyület leukotrién-antagonista hatással rendelkezik. Ennek megfelelően a vegyület az arachidonsav „leukotriének” gyűjtőnéven ismert metabolitjai - így a leukotrién C4, D4 és/vagy E4 - egy vagy több képviselőjének legalább egy élettani hatását antagonizálja. Ismert, hogy a leukotriének erős görcskeltők (görcskeltő hatásukat elsősorban a tüdőben fejtik ki), növelik az erek permeabilitását, oki szerepet játszanak az asztma és a gyulladások körfolyamatában valamint az endotoxikus és traumás sokkos állapotokban. Ennek megfelelően az (I) képletű vegyület olyan megbetegedések vagy rendellenességek kezelésére használható fel, amelyekben a leukotriének oki szerepet játszanak, és ahol szükség van azok élettani hatásának gátlására. Ilyen betegségek, illetve rendellenességek például a következők: allergiás légzőszervi rendellenességek, így asztma, szénanátha és allergiás ormyálkahátya-gyulladás, egyes gyulladásos megbetegedések, így bronchitis, ektopiás és atopiás ekcéma, psoriasis, érgörccsel járó szív- és érrendszeri megbetegedések, továbbá endotoxikus és traumás sokkos állapotok.
Az (I) képletű vegyület erős leukotrién-antagonista hatással rendelkezik, és a gyógyászat körén túlmenően minden olyan területen felhasználható, ahol szükség van erre az aktivitásra. így például az (I) képletű vegyület a farmakológiában standardként alkalmazható új betegségmodellek kifejlesztéséhez és standardizálásához; továbbá a leukotriének hatásaira visszavezethető betegségek kezelésére alkalmas új gyógyászati hatóanyagok kifejlesztésében összehasonlító modell-vegyületként hasznosítható.
A korábban felsorolt betegségek vagy rendellenességek kezelésére az (I) képletű vegyületet rendszerint gyógyászati készítmények formájában használjuk fel. A gyógyászati készítmények az (I) képletű vegyület mellett gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokat vagy hígítószereket, továbbá az adott gyógyszerformának megfelelő egy vagy több egyéb esetleges segédanyagot tartalmaznak. A gyógyászati készítményeket ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel, szokásos adalék- és/vagy segédanyagok felhasználásával állíthatjuk elő. A gyógyászati készítmények például a következők lehetnek: orálisan adagolható tabletták, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók; rektálisan adagolható kúpok; intramuszkuláris vagy intravénás injekció vagy infúzió formájában beadható steril oldatok vagy szuszpenziók; belélegezhető aeroszolok vagy ködképző oldatok vagy szuszpenziók; gyógyászatilag alkalmazható közömbös szilárd hígítószerekkel, például laktózzal készített szippantóporok. Ha e gyógyászati készítménykialakításához szilárd (I) képletű vegyületre van szükség, az (I) képletű vegyületet előnyösen amorf szilárd anyagként használjuk fel. Az (I) képletű vegyület amorf szilárd módosulatát például úgy alakíthatjuk ki hogy az (I) képletű vegyület nátriumsójának vizes alkohollal, így vizes metanollal készített oldatához vizes savoldatot, így vizes sósavoldatot adunk, és így kicsapjuk az (I) képletű vegyületet.
Az orálisan adagolható tabletták vagy kapszulák dózisegységenként rendszerint legföljebb 250 mg (jellemzően 5-100 mg) (I) képletű vegyületet tartalmazhatnak. Az intravénás vagy intramuszkuláris injekció formájában vagy infúzióként beadható steril oldatok vagy szuszpenziók rendszerint legföljebb 10 tömeg% (jellemzően 0,05-5 tömeg%) (I) képletű vegyületet tartalmazhatnak.
Az (I) képletű vegyület szükséges dózisát a gyógyászatban jól ismert alapelvek szerint, az adagolás módját, a kezelendő rendellenesség súlyosságát, valamint a beteg testtömegét és életkorát figyelembe véve választjuk meg. Melegvérűek - köztük emberek - kezelésére az (I) képletű vegyületet például 0,0125 mg/testtömeg kg-os (rendszerint 0,1-5 mg/testtömeg kg-os) dózisban alkalmazhatjuk.
Az (I) képletű vegyület leukotrién-antagonista hatását ismert módszerekkel vizsgálhatjuk és értékelhetjük. A leukotrién-antagonista hatást in vitro körülmények között például Krell módszerével [J. Pharmacol. Exp. Ther. 211, 436 (1979)] vizsgálhatjuk tengerimalac légcsőpreparátumon; a vizsgálatot a 220 066 sz. európai közzétételi iratban és a 4 859 692 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek szerint is elvégezhetjük.
A leukotrién-antagonista hatás specifikusságát - a nem specifikusan ható simaizom-depresszánsok hatásával összehasonlítva - úgy vizsgálhatjuk, hogy a fenti, in vitro körülmények között végzett vizsgálatot
HU 212 936 Β
1,5x10-3 mól bárium-klorid (nem specifikus görcskeltő) és 5X10-6 mól indometecin jelenlétében megismételjük, és az eredményeket egybevetjük.
Az (I) képletű vegyület leukotrién-antagonista hatását in vitro körülmények között Aharony módszerével [Fed. Proc. 46, 691 (1987)] is vizsgálhatjuk; ez a vizsgálat a receptor - ligandum kötődés értékelésén alapul.
Az (I) képletű vegyület a fenti vizsgálatok legalább egyikében körülbelül 10*1 * * * 5 mólos vagy annál lényegesen kisebb koncentrációban statisztikusan szignifikáns antagonista hatást fejtett ki LTC4-gyel, LTD4-gyel és/vagy LTE4-gyel szemben. Az (I) képletű vegyület lényegében tiszta (R)-enantiomeqének pKi értéke 9,4 volt.
A leukotrién-antagonista hatást in ivó körülmények között, laboratóriumi állatokon is értékelhetjük. A leukotrién-antagonista hatást például Snyder és munkatársai [J. Pharmacol. Methods 19, 219 (1988)] módszerével vizsgálhatjuk leukotriénes eroszollal kezelt tengerimalacokon. Ez a vizsgálat a következőképpen végezhető el: Tengerimalacoknak poli-(etilén-glikol)-lal készített oldat formájában beadjuk a vizsgálandó hatóanyagot, majd - rendszerint 1 óra elteltével - az állatok szervezetébe aeroszol formájában LTD4-et juttatunk be (a vizsgálatot rendszerint 2 ml 30 gg/ml koncentrációjú oldattal kezdjük), és meghatározzuk azt az átlagos időtartamot, aminek elteltével az állatok légzése a leukotrién hatására megváltozik (például nehéz légzés lép fel). A mért időtartamot a kezeletlen állatokon mért időtartammal összehasonlítva értékelhetjük a hatóanyag leukotrién-antagonista hatását.
Ebben a vizsgálatban az (I) képletű vegyület kiemelkedően jó leukotrién-antagonista hatást fejtett ki. Az (I) képletű vegyület lényegében tiszta (R)-enantiomeijének ED^j értéke (a légzésváltozás időtartamát 50%-kal késleltető dózis) 1,1 pmól/kg volt orális adagolás után; nemkívánt mellékhatás fellépését a minimális hatásos dózis sokszorosának beadása után sem észleltük. Összhasonlításként közöljük, hogy a'220 066 sz. európai közzétételi irat 10. példájában ismertetett vegyület ED^ értéke ebben a vizsgálatban 19,2 pmól/kg.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban az NMR spektrumok adatait (kémiai eltolódás) δ skálán, ppm egységekben tüntettük fel, tetrametilszilánt belső standardra vonatkoztatva. A „Kieselgel” megjelölésen az E. Merck cég (Darmstadt, Németország) azonos védjegynevű adszorbensét értjük. A közölt hozam-adatok csak tájékoztató jellegűek, és nem jelentik szükségszerűen az elérhető maximumot. Amennyiben a példákban mást nem közlünk, a műveleteket szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson végeztük.
1. példa (2R)-Metil-4,4,4-trifluor-butil-amin-hidfOklorid előállítása
a) lépés: (RS)-4,4,4-Trifluor-2-metil-N-[(S)-l-feniletil]-butiramid előállítása
10,0 g (0,064 mól) 2-metil-4,4,4-trifluor-vajsav 150 ml diklór-metánnal készített oldatához 7,8 g (0,064 mól) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint adunk, és az elegyet 15 percig keverjük. Az elegyhez 7,8 g (0,064 mól) (lS)-fenil-etil-amin 50 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk, a keverést még 15 percig folytatjuk, majd az elegyhez 15,9 g (0,077 mól) diciklohexil-karbodiimid 100 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. Az elegyet még 15 órán át keverjük, majd a kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot 100 ml 2N vizes sósavoldat és 100 ml éter között megoszlatjuk, és a kétfázisú elegyet keverjük. A kivált diciklohexil-karbodiimidet eltávolítjuk, majd a fázisokat elválasztjuk egymástól. Az éteres fázist 100 ml 2N vizes sósavoldattal, 100 ml 2N vizes nátrium-hidroxid oldattal, végül 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, ami állás közben megszilárdul. Ezt a szilárd anyagot, ami a butiramid-vegyület két diasztereoizomerjének keveréke, közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben.
b) lépés: (R)-4,4,4-Trifluor-2-metil-N-[(S)-]-feniletil]-butiramid előállítása
Az a) lépésben kapott terméket 180 ml meleg toluolban oldjuk, és az oldathoz 180 ml petrolétert (fp.: 100120 °C) adunk. Az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük; ezalatt az elegyből kristályos anyag válik ki. A kivált fehér kristályos szilárd anyagot kiszűrjük, petroléterrel (fp.: 100-120 °C) mossuk, és 60 °C-on szántjuk. 4,07 g szennyezett (R)-4,4,-trifluor-2-metil-N[(S)-l-fenil-etil]-butiremidot kapunk; nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés szerint a termék szennyezésként körülbelül 3% nemkívánt izomert tartalmaz.
A nemkívánt (Sj-izomerben feldúsult kristályosítási anyalúgokat a következőképpen vezetjük vissza a folyamatba: Az anyalúgokat, amelyek körülbelül 14,0 g amid izomerkeveréket tartalmaznak, egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajos anyagot 150 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldathoz 12,1 g (2 mólekvivalens) kálium-terc-butoxidot adunk. A színtelen oldat megsárgul és enyhén exoterm reakció indul be. Az elegyet 1 órán át keverjük. Ekkor az elegy az elvégzett nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint a két diasztereoizomert azonos mennyiségben tartalmazza. Az elegyhez 100 ml vizet adunk, majd 10 perces keverés után az elegyet kétszer 100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, kétszer 100 ml vízzel, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, ezután bepároljuk. Az olajos maradékot 130 ml toluolban oldjuk, és az oldathoz 130 ml petrolétert (fp.: 100-120 °C) adunk. Az oldatot beoltjuk a kívánt (R)-konfigurációjú butiramid-vegyület kristályával, és 15 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A kivált fehér kristályos csapadékot kiszűrjük, petroléterrel (fp.: 100-120 °C) mossuk, és 60 °C-on szántjuk. ö,99 g nyers (R)-4,4,4-trifluor-2-metilN-[(S)-l-fenil-etil]-butiramidot kapunk; nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés szerint a termék szenynyezésként körülbelül 4,0% nemkívánt izomert tartalmaz.
A nyers termékeket egyesítjük, és petroléterből (fp.: 100-120 °C) átkristályosítjuk. A nemkívánt izomert
HU 212 936 Β
1,0%-nál kisebb mennyiségben tartalmazó tisztított terméket kapunk a nyers termék összmennyiségére vonatkoztatva körülbelül 95%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDC13): 1,2 (3H, d, J = 7 Hz),
1,5 (3H, d, J =7 Hz), 2,0-2,3 (1H, m), 2,4-2,6 (1H, m), 2,6-2,9 (1H, m), 5,0-5,3 (1H, m), 5,6-5,9 (1H, széles s), 7,2-7,5 (5H, m).
c) lépés: (2R)-Metil-4,4,4-trifluor-butil-[(S)-l-fenil-etil] -amin előállítása ml 1,0 mólos tetrahidrofurános borán-tetrahidrofurán komplex oldatot (0,035 mól borán-tetrahidrofurán komplex) nitrogén atmoszférában 5 ’C-nál alacsonyabb hőmérsékletre hűtünk, és az oldatba 20 perc alatt
3.5 g (0,0135 mól), a b) lépés szerint kapott termék
17.5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A vegyület beadagolása során az elegy hőmérsékletét 5 °C alatti értéken tartjuk. A kapott elegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és az elegyhez 5,25 ml tömény vizes sósavoldat és 20 ml víz elegyét adjuk. Az elegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nedves szilárd anyagot 100 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót tömény vizes nátrium-hidroxid oldattal pH 12 értékre lúgosítjuk. Az elegyet háromszor 75 ml éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Viaszos szilárd anyag formájában 3,21 g (2R)-metil-4,4,4-trifluor-butil-[(S)-l-fenil-etil]-amint kapunk.
NMR spektrum adatai (CDC13): 1,05 (3H, d, J =7 Hz),
1,35 (3H, d, J =7 Hz), 1,5-2,6 (5H, m), 3,6-3,8 (1H, m), 7,2-7,5 (5H, m).
d) lépés: (2R)-Metil-4,4,4-trifluor-butil-amin-hidmklorid előállítása
3,21 g (0,013 mól), a c) lépés szerint kapott termék 100 ml ipari metilezett alkohollal készített oldatához 400 mg 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátort (50% nedvességtartalmú vizes paszta) adunk, és a kapott elegyet 65 ’C-on, 3 bar nyomáson 3 órán át hidrogénezzük. A katalizátort diatómaföldön keresztül kiszűrjük, a szűrlethez 7,5 ml tömény vizes sósavoldatot adunk, és az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékról vízmentesítés céljából azeotrop desztillációval kétszer 75 ml toluolt desztillálunk le. 2,07 g cserszínű szilárd anyagot kapunk.
1,75 g így kapott terméket 13 ml diklór-metán és 13 ml éter elegyéből átkrístályosítunk. 1,21 g fehér, szilárd (2R)-metil-4,4,4-trifluor-butil-amin hidrokloridot kapunk; op.: 223-225 ’C.
19F NMR spektrum jellemző adata (500 MHz, protonlecsatolt, 1 mg cím szerinti vegyület és 50 mg (R)(-)-2,2,2-trifluor-l-(9-antril)-etanol CDCl3-ban, referencia-anyagként CFCl3-t használva). -63,86 (s) ppm. A spektrum adatai alapján a termék 3,6% (S)-enantiomert tartalmaz (-63,83 (S) ppm). A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:
1. (2E)-2-Metil-4,4,4-trifluor-buténkarbonsav-etilészter előállítása:
400 g (1,10 mól) (karbetoxi-etilidén)-trifenil-foszforán 600 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 4 óra alatt 180 g 71,5 tömeg%-os vizes fluorálhidrátot (1,10 mól) adunk. A reagens beadagolása során a reakcióelegy hőmérséklete 45 ’C-ra emelkedik, a szilárd anyag teljes egészében feloldódik, és átlátszó bama oldat képződik. Az elegyet 15 órán át állni hagyjuk, majd 3,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot 266,6 Pa nyomáson desztilláljuk mindaddig, amíg a desztilláló lombikban uralkodó hőmérséklet el nem éri a 140 ’C-ot. 0,75 liter tetrahidrofürános (2E)-2-metil-4,4,4-trifluor-buténkarbonsav-etil-észter oldatot (,Λ” oldat) kapunk, ami maximum 201 g álként tartalmaz.
NMR spektrum adatai (CDC13): 1,3 (3H, t, J =7 Hz),
2,1 (3H, széles s), 4,3 (2H, q, J =7 Hz), 6,7 (1H, m) (a spektrumban a tetrahidrofurán jelenlétére utaló további vonalak is megjelennek).
2. 2-Metil-4,4,4-trifluor-vaisav-etil-észter előállítása:
A fentiek szerint kapott 0,75 liter, A” oldathoz 20 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátort (50%os víztartalmú paszta) adunk, és az elegyet 2 bar nyomáson hidrogénezzük. A reakció 25,9 liter hidrogén felvétele után ér véget. Az elegyből szilikagélen kiszűrjük a katalizátort, és a körülbelül 1 liter térfogatú szűrletet, amely a 2-metil-4,4,4-trifluor-vajsav-etil-észter tetrahidrofurános oldata („B” oldat; észter-tartalma körülbelül 200 g) közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben.
3. 2-Metil-4,4,4-trifluor-vajsav előállítása:
A fentiek szerint kapott, körülbelül 1 liter térfogatú „B” oldathoz 500 ml vizet és 150 g (3,6 mól) lítiumhidroxid-monohidrátot adunk, és az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben (70 ’C-on) forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és a tetrahidrofüránt 266,6 Pa nyomáson ledesztilláljuk. A kapott vizes szuszpenziót tömény vizes sósavoldattal pH =2 értékre savanyítjuk. A savas kezeléshatására a szilárd anyag teljes egészében feloldódik, és olajos anyag válik ki. Az elegyet 4 napig állni hagyjuk, majd a vizes fázist dekantáljuk, és kétszer 200 ml éterrel extraháljuk. Az elkülönített olajos anyagot 500 ml víz és 500 ml éter között megoszlatjuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson bepároljuk. 171,5 g nyers savat kapunk. Az így kapott nyers tennék 45 g tömegű mintáját desztilláljuk. 23.7 g 2metil-4,4,4-trifluor-vajsavat kapunk színtelen olaj formájában; fp.: 173-176 ’C/Ι,ΟΙ ΙΟ5 Pa. Gázkromatográfiás vizsgálat szerint a termék körülbelül 95%-os tisztaságú.
NMR spektrum adatai (CDC13): 1,35 (3H, d, J =7 Hz), 2,05-2,30 (1H, m), 2,55-2,95 (2H, m), 10.2-11,1 (1H, széles s).
HU 212 936 Β
2. példa (R)-3-Metoxi-4-[l -metil-5-( 2-metil-4,4,4-trifluorbutil-karbamoil)-indol-3-il-metil ]-N-(2-metil-fenilszulfonil)-benzamid előállítása
Ebben a példában - amit a teljesség érdekében közlünk - a leukotrién-antagonista hatóanyag előállítását írjuk le. 103,5 g 4-(5-karboxi-l-metil-indol-3-ilmetil)-2-metoxi-N-(2-metil-fenil-szulfonil)-benzamid, 112,4 g 4-(diametil-amino)-piridin, 51,8 g l-(3-/dimetil-amino/-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 2,0 liter, nátrium-benzofenon-ketilről desztillált tetrahidrofurán elegyét 2 órán át keverjük. Az elegyhez 42,6 g (R)-2-metil-4,4,4-trifluor-butil-amin-hidrokloridot adunk, és a keverést éjszakán át (körülbelül 18 óra) szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezután az elegyet a reakció teljessé tétele céljából 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 2 liter etilacetáttal hígítjuk, IN vizes sósavoldattal kétszer, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A kapott 138,6 g maradékot 28,0 g, hasonló reakcióból származó szennyezett termékkel egyesítjük, és gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként rendre 1:0, 9:1 és 3:1 térfogatarányú metilén-klorid:etil-acetát elegyeket használunk. A kapott szilárd anyagot éterrel kétszer eldörzsöljük, majd a kapott 135,2 g tömegű nyers terméket 1,2 liter etanol és 0,3 liter aceton elegyéből átkristályosítjuk (az elegyet forralással körülbelül 0,9 liter végtérfogatra betöményítjük, és a koncentrátumot hűtőszekrényben tároljuk). A kivált szilárd anyagot csökkentett nyomáson szárítjuk. 117,1 g (65%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos szilárd anyag formájában; op.: 141,5-143,5 ’C.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d6): 1,01 (d,
3H, CH3), 2,0-2,2 (m, 2H, CF3,CH2), 2,3-2,5 (m,
1H, CtfCH3), 2,61 (s, 3H, ArC//3), 3,23 (széles t,
2H, CH2N), 3,76 (s, 3H, NCH3), 3,92 (s, 3H,
OCH3), 4,07 (s, ArC//2Ar'), 7,13 (s, 1H), 7,17 (d,
2H), 7,38-7,69 (m, 6H), 7,72 (d, 1H), 8,05 (d, 1H),
8,11 (s, 1H), 8,46 (széles t, 1H, NHCO).
Elemzés a C3iH32F3N3O5S képlet alapján: számított: C: 60,48%, H: 6,24%, N: 6,83%;
talált: C: 60,47%, H: 5,27%, N: 6,67%.
A kiindulási anyagként felhasznált 5-karboxi-indolszármazékot a következőképpen állítjuk elő:
a) 4-(5-/Metoxi-karbonil/-l-metil-indol-3-il-metil)3-metoxi-benzoesav előállítása:
105,1 g 4-(5-/metoxi-karbonil)-l-metil-indol-3-ilmetil)-3-metoxi-benuzoesav-metil-észter 1,4 liter tetrahidrofuránnal készített oldatához 450 ml metanolt és 450 ml ionmentes vizet, majd ekvimoláris mennyiségű (12,00 g) lítium-hidroxid-monohidrátot adunk. A reakcióelegyet körülbelül 20 órán át keverjük, majd 60 ml 6N vizes sósavoldattal pH =2 értékre savanyítjuk. A szerves oldószereket lepároljuk, és a kivált 104,2 g nyers terméket csökkentett nyomáson szárítjuk. A nyers terméket átkristályosítás céljából 600 ml tetrahidrofuránhoz adjuk, az elegyet felforraljuk, körülbelül 1,2 liter toluolt adunk hozzá, a kapott elegyet körülbelül 1 liter végtérfogatra bepároljuk, majd lehűtjük, és éjszakán át keverjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és csökkentett nyomáson szárítjuk. 71,1 g kívánt benzoesav-származékot kapunk. Ezt az anyagot a fentiekben ismertetett módon 500 ml tetrahidrofurán és 1 liter toluol elegyéből ismét átkristályosítjuk. Tortfehér szilárd anyag formájában 58,3 g (57,7%) 4-(5-/metoxikarbonil)-1 -metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoesavat kapunk.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d6): 3,75 (s,
3H, NCH3), 3,83 (s, 3H, COOCH3), 3,92 (s, 3H,
OCH3), 4,07 (s, ArCtfAr'), 7,17 (d, 1H), 7,18 (s,
1H), 7,43-7,50 (m, 3H), 7,75 (dd, 1H), 8,19 (d,
1H).
Más megoldás szerint a kapott nyers benzoesavszármazékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként rendszer 1:0:0, 1:9:0 és 0:400:1 térfogatarányú metilén-klorid:tetrahidrofurán:ecetsav elegyeket használunk. A metilén-klorid:tetrahidrofurános eluátumfrakciókat állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat elkülönítjük, és csökkentett nyomáson szárítjuk. Az így kapott kristályos termék 228,0—229,5 ’C-on olvad. Az anyalúgok betöményítésével és a koncentrátum gyorskromatografálásával (eluálószer: 1:0, 3:1 és 2:1 térfogatarányú metilén-klorid:tetrahidrofurán elegy) további 23,6 g (23,3%) kívánt benzoesav-származékot és 11,5 g (10,7%) reagálatlan diésztert különítünk el.
b) 4-(5-/Metoxi-karbonil/-]-metil-indol-3-il-metil)3-metoxi-N-( 2-metil-fenil-szulfonilflbenzamid előállítása:
125,9 g 4-(5-/metoxi-karbonil)-l-metil-indol-3-ilmetil)-3-metoxi-benzoesavat 3,0 liter, nátrium-benzofenon-ketilről desztillált tetrahidrofuránhoz adunk, az elegyet a szilárd anyag teljes mértékű feloldódásáig 50 ’C-on tartjuk, majd a kapott oldatot jeges vízzel szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 56,6 g 4-(dimetil-amino)-piridint és 102,4 g l-(3-/dimetil-amino/propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk, és a kapott elegyet 1 órán át keverjük. Az elegyhez 67,1 g 2-metil-benzol-szulfonamidot adunk, és a reakcióelegyet körülbelül 3 napig keverjük. A reakcióelegyet 2,0 liter etil-acetáttal hígítjuk, IN vizes sósavoldattal kétszer mossuk, majd vizes nátrium-klorid oldattal háromszor (semlegesre) mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, körülbelül 0,5 liter végtérfogatra bepároljuk, és a kapott szuszpenziót éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. A kivált szilárd anyagot elkülönítjük. 158,5 g (88%) halvány rózsaszínű, szilárd nyers terméket kapunk, ami vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint lényegében tiszta. A szilárd anyagot 1,5 liter forró tetrahidrofuránban oldjuk, az oldatot forrón szűrjük, a szűrletet 2,0 liter etil-acetáttal hígítjuk, és az elegyet körülbelül 2,5 liter végtérfogatra bepároljuk. Fehér szilárd anyag formájában 105,5 g (59%) 4-(5-/metoxi-karbonil)-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-szulfon il)-benzamidot kapunk; op.: 211-213 ’C.
HU 212 936 Β
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d6): 2,60 (s,
3H, AiCH3), 3,76 (s, 3H, NCH3), 3,82 (s, 3H,
CO2CH3), 3,92 (s, 3H, ArOC//3), 4,04 (s, 2H,
ArCH2Ar'), 7,15 (d, IH), 7,22 (s, IH), 7,38-7,58 (m, 6H), 7,75 (dd, IH), 8,03 (dd, IH), 8,17 (d, IH).
Az anyalúgok bepárlásával újabb 35,5 g (20%) tiszta és 39,5 g nyers terméket különítünk el.
c) 4-(5-Karboxi-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxiN-( 2-metil-fenil-szulfonil)-benzamid előállítása:
130,0 g 4-(5-/metoxi-karbonil/-l-metil-indol-3-ilmetil)-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-szulfonil)-benzarnid, 1,0 liter tetrahidrofurán és 1,0 liter IN vizes nátriumhidroxid oldat elegyét éjszakán át körülbelül 60 ’C-on tartjuk. Az elegyhez újabb 20 ml IN vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet további 5 órán át 60 °C-on tartjuk (ez a művelet vélhetően szükségtelen). A reakcióelegyet lehűtjük, 250 ml 6N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot vizes nátrium-klorid oldattal háromszor mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott szilárd anyagot csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk. 12,9 g (100%) 4-(5-karboxi-1 -metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-szulfonil)-benzamid0,45 hidrátot kapunk; op.: 255-257 ’C.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-dg): 2,60 (s,
3H, AiCHfr, 3,76 (s, 3H, NCH3), 3,91 (s, 3H,
0CH3), 4,05 (s, 2H, ArC//2Ar'), 7,15 (d, IH), 7,19 (s, IH), 7,39-7,51 (m, 5H), 7,58 (széles t, IH), 7,72 (dd, IH), 8,03 (dd, IH), 8,14 (d, IH).
Elemzés a C26H24N2O6S0,45 H2O képlet alapján: számított: C: 62,37%, H: 5,01%, N:5,60%;
talált: C:62,60%, H: 5,03%, N: 5,52%.
Az a) pontban ismertetett reakcióban kiindulási anyagként felhasznált 4-(5-/metoxi-karbonil/-l-metilindol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert úgy állíthatjuk elő, hogy indol-5-karbonsav-metil-észter kálium-jodid jelenlétében, dimetil-formamidban 4(bróm-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észterrel reagáltatunk, majd a kapott terméket ismert módon metilezzük (például dimetil-formamidos közegben nátrium-hidriddel, majd metil-jogiddal reagáltatjuk).
3. példa (R)-2-Metil-4,4,4-trifluor-butil-amin-hidmklorid előállítása
a) lépés: (4R,5S)-4-Metil-3-(/2R/-2-metil-4,4,4-tri fluor-butiril)-5-fenil-2-oxazolidinon előállítása 3,22 g (4R,5S)-(+)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinon és 35 ml tetrahidrofurán elegyéhez -70 ’C-on, nitrogén atmoszférában 12,31 ml 1,625 mólos n-butil-lítium oldatot adunk, és az elegyet 15 percig keverjük. A reakcióelegyhez 3,5 g 2-metil-4,4,4-trifluor-butiril-kloridot adunk, az elegyet 15 percig -70 ’C-on keverjük, majd a keverést 1 órán át 0 ’C-on folytatjuk. A reakcióelegyet ammónium-kloriddal elbontjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyorskromatografáljuk; eluálószerként 5:95, majd 1:9 térfogatarányú etil-acetát:petroléter elegyet használunk. Ezzel a két diasztereoizomert elkülönítjük egymástól. A kívánt terméket hexánból 20 ’Con átkristályosítjuk. Színtelen tűkristályok formájában 2,376 g (42%) (4R,5S)-4-metil-3-(/2R/-2-metil-4,4,4-trifluor-butiril)-5-fenil-2-oxazolidinont kapunk. Rf=0,43 (1:9 térfogatarányú etil-acetát:petroléter eleggyel futtatva). Tömegspektrum (kémiai ionizáció): 316 (M+H).
b) lépés: (R)-2-Metil-4,4,4-trifluor-butan-l-ol előállítása g (4R,5S)-4-metil-3-(/2R/-2-metil-4,4,4-trifluorbutiril)-5-fenil-2-oxazolidinon 200 ml vízmentes dietil-éterrel készíttek oldatához keverés közben, -20 ’Con, közömbös gáz atmoszférában 10,26 g lítium-alumínium-hidridet adunk, majd az elegyet 0 ’C-ra melegítjük. 2 óra elteltével a 0 ’C-os elegyhez 10,27 ml vizet, 10,27 ml 10 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot, majd ismét 31 ml vizet adunk, és az elegyet 20 percig keverjük. A kivált sókat kiszűrjük, és a szűrőlepényt desztillált dietil-éterrel mossuk. A dietil-éteres oldatot kálium-karbonát fölött szárítjuk, és pentánnal hígítjuk. A csapadékként kivált (4R,5S)-(+)-4-metil-5fenil-2-oxazolidinont kiszűrjük, és szűrletet desztilláljuk. Az első - 60 ’C fürdőhőmérsékletig összegyűjtött - frakciósorozat pentánból és dietil-éterből áll; a második (60-100 ’C fürdőhőmérséklet között összegyűjtött) frakció 12 g olajos anyag, ami NMR spektrum alapján (R> 2-metil-4,4,4- tri fluor-bután- l-ol és dietil-éter 40:60 tömegarányú elegye (a frakció tehát 4,8 g kívánt alkoholt tartalmaz). A kátrányos maradékot 13 300 Pa nyomáson 85 ’C furdőhőmérsékleten desztillálva további 7,2 g (R)-2-metil-4,4,4-trifluor-butan-l-olt különítünk el; összesen tehát 12,0 g (94%) terméket kapunk.
NMR spektrum adatai (300 MHz, D2O-dal összerázott
CDC13): 1,06 (d, 3H, CH3), 1,41 (széles t, IH, OH),
1,86-2,07 (m, 2H, Ctf/CH3/ + egy CF3CH2 proton),
2,31-2,42 (m, IH, egy CF3CH2 proton), 3,49 (dd,
IH, egy CH2OH proton), 3,58 (dd, IH, egy C//2OH proton).
c) lépés: (R)-2-(2-Metil-4,4,4-trifluor-butil)-lHizoindol-l,3(2H)-dion előállítása
Körülbelül 12,0 g (R)-2-metil-4,4,4-trifluor-butan-Ιοί, 13,4 g ftálimid, 23,7 g trifenil-foszfin és körülbelül
6,5 g, a b) lépésben kapott frakció formájában beadagolt dietil-éter 110 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, 0 ’C-os szuszpenziójához keverés közben 15,4 ml azodikarbonsav-dietil-észtert adunk. Az elegyet éjszaka alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és további 8 órán át keverjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékhoz metilén-kloridot adunk, és a kapott szuszpenziót szűrjük. A szűrletet gyorskromatografálással tisztítjuk; eluálószerként 1:1 térfogatarányú metilén-klorid:hexán (izomerek elegye) elegyet használunk. Fehér szilárd anyagként 17,1 g (75%) (R)-2-(2-metil-4,4,4-trifluor-butil)lH-izoindol-l,3(2H)-diont kapunk; op.: 45-47 ’C.
NMR spektrum adatai (400 MHz, CDC13): 1,08 (d. 3H,
HU 212 936 Β
CH3), 1,94-2,07 (m, 1H, CF3CH2), 2,14-2,31 (m,
1H, CF3CH2), 2,36-2,50 (m, 1H, CtfCH3), 3,58 (dd, 1H, CH2N), 3,64 (dd, 1H, CH2N).
d) lépés: (R)-2-Metil-4,4,4-trifluor-butil-amin-hidroklorid előállítása
17,1 g (R)-2-(2-metil-4,4,4-trifluor-butil)-lH-izoindol-l,3(2H)-dion 85 ml vízmentes etanollal készített oldatához keverés és forralás közben 3,1 ml hidrazinmonohidrátot adunk. Az elegyet 3 órán át visszafolyatás közbe forraljuk, majd lehűtjük, 40 ml etanolt adunk hozzá, és tömény vizes sósavoldattal pH 1 értékre savanyítjuk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot 6,6 Pa nyomáson, 170 ’C fürdőhőmérsékleten szublimáljuk. Fehér szilárd anyagként 9,89 g (88%) (R)-2-metil-4,4,4-trifluor-butil-amin-hidrokloridot kapunk; op.: 187-191 ’C.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d6-D2O-val összerázva): 1,05 (d, 3H, CH3), 2,06-2,36 (m, 2H, CF3CH2), 2,36-2,54 (m, 1H, C//CH3), 2,73 (dd, 1H, CH2N), 2,87 (dd, 1H, CH2), 8,20 (széles s, 2H, NH2).
4. példa (R)- és (S)-4,4,4-Trifluor-2-metil-N-((S)-]-feniletil)-butiramid előállítása
a) lépés: Szennyezett(R)-4,4,4-trifluor-2-metil-N(/S/-l-fenil-etil)-butiramid előállítása
22,85 g karbonil-diimidazol és 80 ml toluol elegyébe szobahőmérsékleten, keverés közben, nitrogén atmoszférában adagoló tölcsérből 20,0 g 2-metil-4,4,4-trifluorvajsavat csepegtetünk, miközben az elegy hőmérsékletét körülbelül 25 ’C-on tartjuk. Az adagoló tölcsérből 20 ml toluollal bemossuk a maradékot a lombikba. Az elegyet
1,5 órán át nitrogén atmoszférában keverjük, majd az elegybe 15,53 g (lS)-fenil-etil-amint csepegtetünk, és a reagens maradékot az adagoló tölcsérből 20 ml tolulollal bemossuk a lombikba. A kapott elegyet 1 órán át 80 ’Con keverjük Ezután az elegyhez 60 ml 2N vizes sósavoldatot adunk, és még 15 percig 80 ’C-on keveijük. A szervesfázist elválasztjuk, és 80 ’C-on 80 ml 2N vizes sósavoldattal mossuk. A szerves fázishoz 175 ml toluolt adunk, és a kapott elegyet csökkentett nyomáson 265 ml végtérfogatra bepároljuk. A koncentrátumhoz 80 ’C-nál magasabb hőmérsékleten 265 ml petrolétert (fp.: 100120 ’C) adunk Az elegyet 42 ’C-ra hagyjuk hűlni, és (R)-4,4,4-trifluor-2-metil-N-(/S/-1 -fenil-etil)-butiramid oltókristállyal beoltjuk. Ezután az elegyet 1 órán át 40 ’C-on tartjuk majd 30 ’C-ra hűtjük, és éjszakán át 30 ’C-on keverjük A kivált kristályos anyagot kiszűrjük és 65 ’C-on szárítjuk (R)-4,4,4-Trifluor-2-metil-N-(/S/l-fenil-etil)-butiramidot különítünk el 25-29%-os hozammal; a termék szennyezésként körülbelül 5% nemkívánt (S) izomert tartalmaz.
b) lépés: (R)-4,4,4-Trifluor-2-metil-N-(/S/-l-feniletil)-butiramid előállítása
5,0 g, az a) lépésben leírtak szerint előállított szennyezett 4,4,4-trifluor-2-metil-N-(/S/- 1-fenil-etil)butiramidot (izomer-arány: 94/R/:6/S/) keverés és visszafolyatás közben forralás közben 18,75 ml ipari metilezett alkoholban oldunk. Az elegyhez lassú ütemben, forralás közben 18,75 ml vizet adunk. Ezután az elegyet további 45 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és éjszakán át keveijük. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, 10 ml vízzel mossuk, és 65 ’C-on szárítjuk. 4,45 g (89%) (R)-4,4,4-trifluor-2-metil-N-(/S/-lfenil-etil)-butiramidot kapunk; a termék csak 0,3% nemkívánt (S)-izomert tartalmaz.
c) lépés: Az (S)-4,4,4-trifluor-2-metil-N-=/S/-l-fenil-etil)-butiramid elkülönítése az anyalúgokból 740 ml, az a) lépésben leírt eljárás során kapott egyesített anyalúgot, ami legföljebb 30,45 g 4,4,4-trifluor-2-metil-N-(/S/-l-fenil-etil)-butiramidot tartalmaz, atmoszferikus nyomáson 100 ml végtérfogatra bepárolunk. A koncentrátumhoz 100 ml petrolétert (fp.: 100120 ’C) adunk, és az elegyet keverés közben egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Az egyet 1 órán át 0-5 ’C-on tartjuk, majd a kristályos terméket kiszűijük, és kétszer 30 ml petroléterrel (fp.: 100120 ’C) mossuk. A terméket 65 ’C-on szárítjuk. 24,8 g (81,4+( 4,4,4-trifluor-2-metil-N-(/S/-1 -fenil-etil)-butiramidot kapunk, ami az (S)- és (R)-izomereket 2:1 arányban tartalmazza.
d) lépés: Az (S)-4,4,4-trifluor-2-metil-N-(/S/-l-fenil-etil)-butiramid epimerizálása g, a c) lépésben leírtak szerint elkülönített 4,4,4trifluor-2-metil-N-(/S/-l-fenil-etil)-butiramidot, ami az (S)- és (R)-izomert 2:1 arányban tartalmazza, keverés közben 25 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 2,02 g kálium-terc-butoxidot és 5 ml tetrahidrofuránt adunk. A kapott oldatot 1 órán át keverjük; ekkor a nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés adatai szerint a diasztereoizomerek egyensúlya teljes mértékben áll. Az elegyhez hűtés közben, a hőmérsékletet 20-25 ’C-on tartva vizet adunk. A kapott oldatot 10 percig keverjük, majd 25 ml toluolt adunk hozzá, és a keverést még 15 percig folytatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 12,5 ml vízzel mossuk, és atmoszferikus nyomáson 110 ’C hőmérséklet eléréséig betöményítjük. A maradék térfogatát toluollal 80 ml-re egészítjük ki, és a kapott elegyet viszszafolyatás közben forraljuk. Az oldathoz 80 ml petrolétért (fp.: 100-120 ’C) adunk, az oldatot 40 ’C-ra hagyjuk hűlni, (R)-4,4,4-trifluor-2-metil-N-(/S/-1 -fenil-etil)-butiramid oltókristállyal beoltjuk, és 2 órán át 40 ’C-on keverjük. Ezután az elegyet 30 ’C-ra hűtjük, és éjszakán át keveijük. A kivált kristályos terméket kiszűijük, petroléterrel (fp.: 100-120 ’C) mossuk, és 65 ’C-on szárítjuk. 3,20 g (32%) (R)-4,4,4-trifluor-2-metil-N-(/S/-l-feniletil)-butiramidot kapunk, ami szennyezésként körülbelül 6% nemkívánt (S)-izomert tartalmaz.
Claims (7)
1. Eljárás (2R)-metil-4,4,4-trifluor-butil-amin és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy optikailag aktív amint 2-metil-4,4,4-trifluor-vaj9
HU 212 936 Β savval vagy reakcióképes származékával acilezünk, majd a kapott butiramid (R)-izomerjét elkülönítjük az (S)-izomertől, és a kapott butiramid (R)-izomeijét önmagában ismert módon a kívánt (2R)-metil-4,4,4-trifluor-butil-aminná vagy savaddíciós sójává alakítjuk. 5
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott butiramid (S)-izomerjét erős bázissal kezeljük, és a kapott butiramidot visszavezetjük.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy erős bázisként alkálifém-alkoxidot, alkálifémamidot vagy alkálifém-hidroxidot használunk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy optikailag aktív aminként az α-helyzetben szubsztituált benzil-amin-vegyületet használunk.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a butiramid (R)-izomerjét kristályosítással választjuk el a butiramid (S)-izomerjétől.
6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a butiramid (R)-izomerjét a megfelelő aminná redukáljuk, majd az amint hidrogenolízissel alakítjuk a kívánt (2R)-metil-4,4,4-trifluor-butil-aminná.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a butiramid (R)-izomerjét boránnal redukáljuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909026425A GB9026425D0 (en) | 1990-12-05 | 1990-12-05 | Process |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU913758D0 HU913758D0 (en) | 1992-02-28 |
| HUT61964A HUT61964A (en) | 1993-03-29 |
| HU212936B true HU212936B (en) | 1996-12-30 |
Family
ID=10686507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU913758A HU212936B (en) | 1990-12-05 | 1991-12-02 | Process for producing (2r)-methyl-4,4,4-trifluorobutylamine |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5274118A (hu) |
| EP (1) | EP0489548B1 (hu) |
| JP (1) | JP3160041B2 (hu) |
| AT (1) | ATE115543T1 (hu) |
| AU (1) | AU649498B2 (hu) |
| CA (1) | CA2056068C (hu) |
| CZ (1) | CZ281659B6 (hu) |
| DE (1) | DE69105931T2 (hu) |
| DK (1) | DK0489548T3 (hu) |
| ES (1) | ES2066373T3 (hu) |
| FI (1) | FI109995B (hu) |
| GB (1) | GB9026425D0 (hu) |
| HU (1) | HU212936B (hu) |
| IE (1) | IE65663B1 (hu) |
| IL (1) | IL100092A (hu) |
| NO (1) | NO176516C (hu) |
| NZ (1) | NZ240857A (hu) |
| PT (1) | PT99684B (hu) |
| SK (1) | SK280473B6 (hu) |
| ZA (1) | ZA919572B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8927981D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Ici Plc | Carbamoyl derivative |
| GB9026427D0 (en) * | 1990-12-05 | 1991-01-23 | Ici Plc | Chemical process |
| GB9119001D0 (en) * | 1991-09-05 | 1991-10-23 | Ici Plc | Pharmaceutical agents |
| WO2005005648A1 (ja) * | 2003-07-11 | 2005-01-20 | Mitsubishi Pharma Corporation | 新規な光学活性カルボン酸の製造法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2243977A (en) * | 1938-07-18 | 1941-06-03 | Sandoz Ltd | Process for the preparation of amino-alcohols |
| GB8927981D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Ici Plc | Carbamoyl derivative |
| US5105014A (en) * | 1991-08-06 | 1992-04-14 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Synthesis of vicinal diamines |
-
1990
- 1990-12-05 GB GB909026425A patent/GB9026425D0/en active Pending
-
1991
- 1991-11-19 IL IL10009291A patent/IL100092A/en active IP Right Grant
- 1991-11-22 CA CA002056068A patent/CA2056068C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-29 DK DK91311073.0T patent/DK0489548T3/da active
- 1991-11-29 EP EP91311073A patent/EP0489548B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-29 ES ES91311073T patent/ES2066373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-29 DE DE69105931T patent/DE69105931T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-29 AT AT91311073T patent/ATE115543T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-02 HU HU913758A patent/HU212936B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 SK SK3687-91A patent/SK280473B6/sk unknown
- 1991-12-04 IE IE421991A patent/IE65663B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 ZA ZA919572A patent/ZA919572B/xx unknown
- 1991-12-04 NZ NZ240857A patent/NZ240857A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 AU AU88385/91A patent/AU649498B2/en not_active Ceased
- 1991-12-04 US US07/803,291 patent/US5274118A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-04 PT PT99684A patent/PT99684B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 CZ CS913687A patent/CZ281659B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 FI FI915721A patent/FI109995B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 NO NO914776A patent/NO176516C/no unknown
- 1991-12-05 JP JP32180191A patent/JP3160041B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2056068C (en) | 2003-05-06 |
| EP0489548B1 (en) | 1994-12-14 |
| DK0489548T3 (da) | 1995-05-08 |
| NO914776L (no) | 1992-06-09 |
| IE65663B1 (en) | 1995-11-15 |
| NO176516C (no) | 1995-04-19 |
| CS368791A3 (en) | 1992-09-16 |
| HUT61964A (en) | 1993-03-29 |
| EP0489548A1 (en) | 1992-06-10 |
| PT99684A (pt) | 1992-10-30 |
| DE69105931T2 (de) | 1995-05-04 |
| NO914776D0 (no) | 1991-12-04 |
| FI915721A0 (fi) | 1991-12-04 |
| CA2056068A1 (en) | 1992-06-06 |
| AU8838591A (en) | 1992-06-11 |
| NZ240857A (en) | 1994-05-26 |
| AU649498B2 (en) | 1994-05-26 |
| FI915721A (fi) | 1992-06-06 |
| IL100092A (en) | 1996-10-16 |
| CZ281659B6 (cs) | 1996-12-11 |
| DE69105931D1 (de) | 1995-01-26 |
| ES2066373T3 (es) | 1995-03-01 |
| GB9026425D0 (en) | 1991-01-23 |
| HU913758D0 (en) | 1992-02-28 |
| ZA919572B (en) | 1992-10-28 |
| IL100092A0 (en) | 1992-08-18 |
| ATE115543T1 (de) | 1994-12-15 |
| JP3160041B2 (ja) | 2001-04-23 |
| FI109995B (fi) | 2002-11-15 |
| IE914219A1 (en) | 1992-06-17 |
| SK280473B6 (sk) | 2000-02-14 |
| US5274118A (en) | 1993-12-28 |
| PT99684B (pt) | 1999-05-31 |
| JPH04290870A (ja) | 1992-10-15 |
| NO176516B (no) | 1995-01-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0512901B1 (fr) | Composés polycycliques aminés et leurs énantiomères, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| FR2676053A1 (fr) | Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| FR2692575A1 (fr) | Nouveaux dérivés du pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| IE862738L (en) | Heterocyclyl carboxamides. | |
| HU212936B (en) | Process for producing (2r)-methyl-4,4,4-trifluorobutylamine | |
| AP192A (en) | Carbamoyl derivatives. | |
| KR100228328B1 (ko) | (2r)-메틸-4,4,4-트리플루오로부틸아민 또는 이것의 산부가염을 제조하는 방법 | |
| US5286740A (en) | Carbamoyl derivatives | |
| RU2055069C1 (ru) | Способ получения (2r)-метил-4,4,4-трифторбутиламина или его кислотно-аддитивной соли, 4,4,4-трифтор-2-метил-n[(s)-1-фенилэтил]-бутирамид и (2r)-метил-4,4,4-трифторбутил[(1s)-фенилэтил]амин или его кислотно-аддитивная соль и способ получения (r)-4-[5-(n-[4,4,4-tpифtop-2-metилбуtил]-kapбamoил)-1-metилиhдoл-3-ил-metил]-3-metokcи-n-ортотолилсульфонилбензамида | |
| CA2217479C (en) | Derivatives of phenoxyethylamine having a high affinity for 5-ht1a receptor, their preparation procedure, their application as medications and pharmaceutical compounds containing them | |
| KR100228327B1 (ko) | 3-알킬화 인돌의 제조방법 | |
| FR2676227A1 (fr) | Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino. | |
| FR2676225A1 (fr) | Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino. | |
| FR2676226A1 (fr) | Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino. | |
| JPS61171443A (ja) | １‐フエニル‐シクロプロパン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: ZENECA LTD., GB |
|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ASTRAZENECA AB, SE |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |