NO176516B - Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk mellomprodukt, utgangsmateriale for fremstilling derav, og anvendelse ved videre fremstilling - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk mellomprodukt, utgangsmateriale for fremstilling derav, og anvendelse ved videre fremstilling Download PDF

Info

Publication number
NO176516B
NO176516B NO914776A NO914776A NO176516B NO 176516 B NO176516 B NO 176516B NO 914776 A NO914776 A NO 914776A NO 914776 A NO914776 A NO 914776A NO 176516 B NO176516 B NO 176516B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
butyramide
acid
formula
trifluorobutylamine
Prior art date
Application number
NO914776A
Other languages
English (en)
Other versions
NO914776D0 (no
NO176516C (no
NO914776L (no
Inventor
Robert Toms Jacobs
Andrew George Brewster
George Joseph Sependa
Ying Kwong Yee
Peter Robert Bernstein
Original Assignee
Zeneca Ltd
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zeneca Ltd, Ici Plc filed Critical Zeneca Ltd
Publication of NO914776D0 publication Critical patent/NO914776D0/no
Publication of NO914776L publication Critical patent/NO914776L/no
Publication of NO176516B publication Critical patent/NO176516B/no
Publication of NO176516C publication Critical patent/NO176516C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/44—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
    • C07C209/50—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers by reduction of carboxylic acid amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/15—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/16—Preparation of optical isomers
    • C07C231/18—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Carbon And Carbon Compounds (AREA)
  • Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av et farmasøytisk mellomprodukt, og eventuelt videre omdannelse av dette til et farmasøytisk aktivt produkt.
Norsk patentsøknad 90.5327 med prioritet fra Britisk patentsøknad nummer 8927981.4 av 11. desember, 1989 beskriver forbindelsen 4-[5-(N-[4,4,4-trifluormetylbutyl]karbamoyl)-1-metylindol-3-ylmetyl ] -3-metoksy-N-o-tolylsulf onylbenzamid. Denne forbindelse har formel I og er vist på separat formelark. Forbindelsen har vist seg å antagonisere én eller flere av de arakidonsyre-metabolitter som er kjent som leukotriener. Den er nyttig når det er behov for slik antagonisme, for eksempel ved behandling av sykdommer hvor leukotriener er involvert, så som ved behandling av allergiske eller inflammatoriske sykdommer eller av endotoksiske eller traumatiske sj okktilstander.
Substituenten 4,4,4-trifluor-2-metylbutyl i forbindelsen med formel I har et chiralt sentrum. Forbindelsen har dermed (R)- og (S)-former. (R)-formen foretrekkes fremfor (S)-formen. Forbindelsen med formel (I) anrikes derfor fortrinnsvis med henblikk på (R)-formen.
I det følgende vil en forbindelse som inneholder 4,4,4-trifluor-2-metylbutyl-substituenten anriket med henblikk på
(R)- eller (S)-formen, bli angitt med prefiksene henholdsvis (R)- eller (S)-. Om en forbindelse ikke er betegnet med et slikt prefiks, kan den ha en hvilken som helst form.
Forbindelsen med formel I anriket med henblikk på (R)-formen, kan fremstilles ved å acylere (2R)-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin, eller et syreaddisjonssalt derav, så som hydrokloridet, med en karboksylsyre med formel XOH hvor X har formel III (formel vist på eget formelark) eller et reaktivt derivat derav. Acyleringen utføres fortrinnsvis i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, så som 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, eventuelt sammen med en organisk base, for eksempel 4-dimetylaminopyridin.
Det er nå funnet en ny fremgangsmåte for fremstilling av (2R)-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin eller et syreaddisjonssalt derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av (2R)-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin eller et derivat derav eller et syreaddisjonssalt derav med formel IA (se eget ark.) hvor R er H eller X idet X har formel III, som består i: -
a) acylering av et optisk aktivt amin med 2-metyl-4, 4 , 4-trifluorbutansyre eller et reaktivt derivat derav, for å gi et butyramid; b) separering av (R)-diastereomert butyramid fra (S)-diastereomert butyramid; og c) omdannelse av (R)-diastereomert butyramid til det ønskede (2R)-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin eller et syre-addis j onssalt derav, og d) hvis man ønsker å fremstille et derivat hvor R er X, acylering av (2R)-metyl-4,4,4-trifluorbutylaminet, eller et
syreaddisjonssalt derav, med en karboksylsyre med formel XOH hvor X er som angitt ovenfor, eller et reaktivt derivat derav.
Som angitt ovenfor er (2R)-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin eller et syreaddisjonssalt derav, anvendelig som mellomprodukt ved fremstilling av (R)-3-metoksy-4-[l-metyl-5-(2-metyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmetyl]-N-(2-metylfenyl-sulfonyl)benzamid, som er en potent leukotrienantagonist beskrevet i Europeisk patentsøknad publikasjonsnr. EP 432984. -I henhold til et foretrukket aspekt ved oppfinnelsen behandles (S)-diastereomert butyramid oppnådd i trinn b), med en sterk base, hvorpå det resulterende butyramid resirkuleres til trinn b). Den sterke bases funksjon er å katalysere inversjonen gjennom racemisering av molekyler med (S)-form av butyramidet til (R)-formen. Fortrinnsvis racemiseres det (S)-diastereomere butyramid med den sterke basen. Det vil være kjent at 2-metyl-4,4,4-trifluorbutansyre som er en fluorert forbindelse, er kostbar i anskaffelse. Det er derfor en betydelig fordel å kunne omdanne.både (R)- og (S)-enantiomerene av denne forbindelse til den ønskede (R)-enantiomer av 2-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin. Den sterke basen kan for eksempel være et alkalimetallalkoksyd, så som natrium- eller kaliumetoksyd eller -t-butoksyd, et alkalimetallamid, så som litiumisopropylamid, eller et alkalimetallhydroksyd, så som natriumhydroksyd.
Det optisk aktive amin som benyttes i foreliggende fremgangsmåte kan være et primært eller sekundært amin. Eksempler på optisk aktive aminer innbefatter alfa-substituerte benzyl-aminer, så som alfa-(1-6C)-alkylbenzylaminer, for eksempel (S)-fenyletylamin; oksazolidinoner, for eksempel (4R,5S)-(+)-4-metyl-5-fenyl-2-oksazolidinon eller (4S)-(-)-4-isopropyl-2-oksazolidinon; efedrin; norefedrin; aminosyrer og deres estere, så som prolin, prolinestere, glutaminsyre og valin; glukosamin og 2-amino-l-butanol. Særlig gode resultater er oppnådd ved bruk av et alfa-substituert benzylamin.
Acyleringen av det optisk aktive amin med 2-metyl-4,4,4-trifluorbutansyre, kan foretas ved bruk av en konvensjonell metode. Det optisk aktive amin kan således omsettes med 2-metyl-4,4,4-trifluorbutansyre eller et reaktivt derivat derav, eventuelt i nærvær av en base og/eller et dehydratiseringsmiddel.
Et reaktivt derivat av syren kan for eksempel være et syrehalogenid så som kloridet, anhydridet eller et blandet anhydrid, for eksempel som dannet med etansyre.
Egnede baser for acyleringen innbefatter for eksempel tertiære aminer så som 4-dimetylaminopyridin.
Eksempler på egnede dehydratiseringsmidler innbefatter for eksempel karbodiimider, for eksempel dicykloheksylkarbodiimid eller 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid og karbonyldiimidazol.
Acyleringen foretas hensiktsmessig i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel så som et aromatisk hydrokarbon, for eksempel toluen; et halogenert hydrokarbon, for eksempel diklormetan; eller en eter, for eksempel tetrahydrofuran eller t-butylmetyleter.
Acyleringen kan foretas ved en temperatur i området for eksempel 0 til 120°C, fortrinnsvis fra 15 til 60°c.
I trinn b) av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, kan (R)-diastereomert butyramid skilles fra (S)-diastereomert butyramid ved en konvensjonell fysikalsk teknikk for separasjon av diastereomerer, for eksempel ved krystallisasjon eller kromatografi. Fortrinnsvis foretas separasjonen ved krystallisasjon. Avhengig av hvilket optisk aktivt amin som er benyttet i trinn a) og av oppløsningsmidlet for krystallisasjonen, kan enten det (R)- eller (S)-diastereomere butyramid krystallisere ut. Dette kan bestemmes ved rutinemessige forsøk. Det (R)-diastereomere amid kan hensiktmessig identifiseres ved å omdanne begge diastereomerer til 2-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin og sammenligne egenskapene av disse aminproduktene med tilsvarende fra en autentisk prøve av (2R)-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin.
Passende oppløsningsmidler for krystallisasjonen innbefatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som toluen, mettede hydrokarboner som petroleter, alkoholer så som metanoldenaturert etanol og halogenerte hydrokarboner.
Det er fastslått at når et alfa-substituert benzylamin, for eksempel (IS)-fenyletylamin, benyttes som optisk aktivt amin, kan det (R)-diastereomere butyramid separeres fra (S)-diastereomert butyramid ved krystallisasjon.
Det (R)-diastereomere butyramid kan omdannes til det ønskede (2R)-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin eller et syre-addis j onssalt derav, etter en kjent fremgangsmåte for denne type omdannelse.
I henhold til én fremgangsmåte kan det (R)-diastereomere butyramid hydrolyseres ved for eksempel ved oppvarming med en syre, så som fortynnet saltsyre, eller med en svak base, for å gi (2R)-metyl-4,4,4-trifluorbutansyre som så kan omdannes til (2R)-metyl-4,4,4-trifluorbutyramid ved behandling med ammoniakk. Som et alternativ, kan (R)-syren omdannes til et reaktivt derivat av denne, for eksempel kloridet, før behandling med ammoniakk. Dette amidet kan deretter reduseres til det ønskede amin. En fordel ved denne metode er at det optisk aktive amin kan gjenvinnes etter hydrolysen.
I henhold til en annen fremgagsmåte kan et (R)-diastereomert butyramid som er oppnådd fra et oksazolidinon, reduseres for eksempel med litiumaluminiumhydrid for å gi (R) - 2-metyl-4,4,4-trifluorbutan-l-ol, hvoretter denne butanol kan omsettes med ftalimid for å gi et isoindol-1,3(2H)-dion; og dette dion så omsettes med hydrazin-monohydrat for å gi det ønskede amin.
I henhold til en annen fremgangsmåte kan et (R)-diastereomert butyramid som oppnås fra et alfa-substituert benzylamin, reduseres til det tilsvarende amin og deretter hydrogenolyseres til det ønskede (2R)-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin.
Reduksjonen kan hensiktsmessig foretas ved bruk av et hydrid-reduksjonsmiddel, så som boran, litiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid, eventuelt i nærvær av en Lewis-syre, så som aluminiumklorid. Fortrinnsvis benyttes boran som reduksj onsmiddel.
Det har vist seg at den optiske renhet av det resulterende produkt er eksepsjonelt høyt når boran benyttes.
Reduksjonen foretas hensiktsmessig i nærvær av et oppløsningsmiddel, så som en eter, f.eks. tetrahydrofuran, ved en temperatur i området -10 til 100°C, fortrinnsvis fra 0 til 80°C.
Hydrogenolysen foretas lett ved bruk av en hydro-generingskatalysator basert på et overgangsmetall, for eksempel en palladium-, platina- eller rhodiumbasert katalysator, så som palladium på kull. Den øvre grense for trykket er ikke av avgjørende betydning. Hensiktsmessig er trykket i området fra 1 til 10 bar, fortrinnsvis fra 2 til 5 bar. Temperaturen er hensiktmessig fra 0 til 12 0°c, fortrinnsvis fra 30 til 100°C.
Aminproduktet kan eventuelt omdannes til et syre-addis j onssalt ved behandling med en syre, for eksempel saltsyre .
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte (representert ved det eventuelle trinn d) ovenfor) for fremstilling (R)-4-[5-(N-[4,4,4-trifluor-2-metylbutyl]karbamoyl)-l-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoksy-N-o-tolyl-sulfonylbenzamid, som består i å fremstille (2R)-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin eller et syreaddisjonssalt derav som beskrevet ovenfor, og deretter acylere dette med en karboksylsyre med formel XOH hvor X har formel III (formel vist på eget formelark), eller et reaktivt derivat derav.
Således kan for eksempel en indolkarboksylsyre med formel XOH (X = III) omsettes med et egnet dehydratiseringsmiddel, for eksempel med 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid eller med et hydroklorid eller hydrobromidsalt derav, eventuelt sammen med en organisk base, for eksempel med 4-dimetylaminopyridin, og med 2-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin, eller med et salt derav, spesielt et hydroklorid eller hydrobromidsalt, eventuelt sammen med en organisk base, for eksempel 4-dimetylaminopyridin, i nærvær av et egnet opp-løsnings- eller fortynningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan, ved en temperatur i området for eksempel 10-85°C, for eksempel i tetrahydrofuran ved eller nær 67°C.
Alternativt kan et reaktivt derivat av en indolsyre med formel XOH (X = III), for eksempel et syrehalogenid (så som syrekloridet), syreanhydrid eller blandet syreanhydrid (som det som dannes med etylklorformiat i nærvær av en organisk base, som for eksempel trietylamin eller 4-dimetylaminopyridin) eller en lavere alkylester (så som metylesteren) benyttes som acyleringsmiddel, hensiktsmessig sammen med et egnet inert oppløsnings- eller fortynningsmiddel, for eksempel diklormetan, tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan.
Forbindelsen med formel XOH hvor X er III, kan fremstilles som følger: En forbindelse med formel IV (formel vist på eget formelark) hvor U utgjør COOR-^ hvor er en syrebeskyttende gruppe som lett lar seg fjerne, for eksempel fenyl, benzyl eller (1-6C)alkyl som eventuelt har en acetoksy-, (1-4C)alkoksy- eller (1-4C)alkyltiosubstituent, omsettes med en forbindelse med formel V, hvor T utgjør COOR ' hvor R er en syrebeskyttende gruppe som lett lar seg fjerne, for eksempel fenyl, benzyl eller (l-6C)alkyl som eventuelt har en acetoksy-, (1-4C)alkoksy- eller (1-4C)alkyltiosubstituent for å oppnå forbindelsen med formel VI.
Forbindelsen med formel VI kan omdannes til en tilsvarende forbindelse med VII (formel vist på eget formelark) ved omsetning med et konvensjonelt metyleringsmiddel, for eksempel metyljodid.
Forbindelsen med formel VII kan deretter omdannes til en annen forbindelse med formel VII, hvor T utgjør en karboksy-gruppe, ved selektiv omdannelse av gruppen COOR*1, for eksempel ved behandling med et alkalimetallhydroksyd, så som litiumhydroksyd eller natriumhydroksyd, og vann.
Forbindelsen med formel VII hvor T utgjør en karboksy-gruppe, kan deretter omdannes til en forbindelse med formel VII hvor T utgjør C0C1, ved omsetning med et kloreringsmiddel, for eksempel tionylklorid.
Forbindelsen med formel VII hvor T utgjør C0C1, kan deretter omsettes med 2-metylbenzensulfonamid for å gi en forbindelse med formel XOR<3> (X = III).
Forbindelsen med formel XOR-1 (hvor X er III) kan deretter omdannes til en forbindelse med formel XOH, ved å dekomponere estergruppen COOB?, for eksempel ved behandling med natriumhydroksyd og vann.
Som nevnt tidligere, har forbindelsen med formel I (som er IA hvor R er X, og X er III) leukotrienantagonist-egen-skaper. Den antagoniserer således i det minste én av virkningene av én eller flere av de arakidonsyremetabolitter som er kjent som leukotriener, for eksempel C4, D4 og/eller E4, som er kjent som kraftige spasmogener (spesielt i lungene), kjent for å øke vaskulær permeabilitet og for å inngå i patogenesen av astma og inflammasjon, så vel som av endotoksiske og traumatiske sjokk. Forbindelsen med formel I er således anvendelig ved behandling av sykdommer hvor leukotriener er involvert, og hvor antagonisme av deres virkning ønskes. Slike sykdommer innbefatter for eksempel allergiske lungelidelser så som astma, høyfeber og allergisk rhinitt, samt visse inflammatoriske sykdommer, så som bronkitt, ektopisk og atopisk eksem og psoriasis, så vel som vasospastisk kardiovaskulær sykdom, samt endotoksiske og traumatiske sjokk-tilstander.
Forbindelsen med formel I er en potent leukotrienantagonist og er nyttig når en slik virkning ønskes. For eksempel er forbindelser med formel I verdifulle som farma-kologisk standard ved utvikling og standardisering av nye sykdomsmodeller og bestemmelser ved utvikling av nye terapeutiske midler for behandling av de sykdommer hvor leukotriener er implisert.
Ved bruk for behandling av én eller flere av de oven-nevnte sykdommer, administreres forbindelsen med formel I i alminnelighet som et passende farmasøytisk preparat som inneholder forbindelsen med formel I sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel, hvor preparatet er tilpasset den valgte administrasjonsmåte. Det kan oppnås ved å benytte konvensjonelle fremgangsmåter, hjelpestoffer og binde-midler, og kan foreligge i en rekke forskjellige doserings-former. For eksempel kan det være i form av tabletter, kapsler, oppløsninger eller suspensjoner for peroral administrasjon; i form av suppositorier for rektal administrasjon; i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner for intravenøs administrasjon eller intramuskulær injeksjon eller infusjon; i form av aerosoler eller nebulisatoroppløsninger eller -suspensjoner for inhalasjon; og i form av pulvere sammen med farmasøytisk akseptable inerte faste fortynningsmidler, så som laktose, for administrasjon ved innblåsning. Dersom en fast form av en forbindelse med formel I fordres, kan det være gunstig å benytte en amorf form, hvor denne kan fremstilles ved tilsetning av en vandig syre, for eksempel saltsyre, til en oppløsning av natrium-saltet av forbindelsen med formel I i en alkohol-vann-blanding, for eksempel metanol-vann-blanding, for å utfelle forbindelsen med formel I.
For peroral administrasjon kan det hensiktsmessig benyttes en tablett eller kapsel inneholdende opp til 250 mg (og typisk 5 til 100 mg) av forbindelsen med formel I. Tilsvarende kan det for intravenøs eller intramuskulær injeksjon eller infusjon benyttes en steril oppløsning eller suspensjon inneholdende opp til 10 vekt% (og typisk 0,05 til 5 vekt%) av forbindelsen med formel I.
Dosen av forbindelsen med formel I vil nødvendigvis på velkjent måte variere med administrasjonsmåte og med lidelsens grad, samt med pasientens størrelse og alder. I alminnelighet vil imidlertid forbindelsen med formel I bli gitt til et varmblodig dyr (så som mennesket) i en dose i området 0,01 til 25 mg/kg (og vanligvis 0,1 til 5 mg/kg).
Leukotrienantagonist-egenskapene av forbindelsen med formel I kan demonstreres gjennom bruk av standardtester. For eksempel kan de demonstreres in vitro ved å benytte det standardpreparat av trakea-strimler fra marsvin som er beskrevet av Krell (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1979, 211. 436) og som også er beskrevet i Europeisk patentsøknad, publikasjonsnummer 220.066 og i US-patent 4.859.692.
Virknings-selektiviteten av forbindelsene som leukotrien-antagonister i motsetning til ikke-spesifikke depressiva for glatt muskulatur, kan vises ved å utføre den ovenfor angitte in vitro-metode under bruk av det ikke-spesifikke spasmogen, bariumklorid, i en konsentrasjon på 1,5x10 M, i nærvær av indometacin, i en konsentrasjon på 5x10 m.
Alternativt kan de antagonistiske egenskapene av forbindelsen med formel I demonstreres in vitro gjennom et reseptor-ligand/bindingsforsøk beskrevet av Aharony (Fed. Proe., 1987, 46, 691).
Generelt oppviste de undersøkte forbindelser med formel I statistisk signifikant aktivitet som LTC4~, LTD^- og/eller LTE -antagonister i en av de ovenfor angitte tester i en konsentrasjon på ca. 10 —8M eller betydelig lavere. For eksempel ble det for en forbindelse med formel I som i det vesentlige forelå i form av (R)-enantiomeren, bestemt en typisk pKi-verdi på 9,4.
Aktivitet som leukotrienantagonist kan også demonstreres in vivo i forsøksdyr, for eksempel i en rutine-aerosoltest på marsvin som beskrevet av Snyder et al. (J. Pharmacol. Methods, 1988, 19, 219). Ved denne test kan de særlig nyttige leukotrieriantagonist-egenskapene av karbamoylderivatet med formel I påvises. Etter denne fremgangsmåte gis dyrene på forhånd en dose testforbindelse i form av en oppløsning i poly(etylenglykol) (i alminnelighet 1 time) før et aerosol-irritament med leukotrien LTD4 (begynnende med 2 ml av en 30 mikrogram/ml oppløsning), og effekten av testforbindelsen på den gjennomsnittlige tid for leukotrien-initiert forandring i pustemønster (så som inntreden av dyspné) registreres og sammenlignes med tilsvarende for udoserte kontroll-marsvin. Prosent beskyttelse forårsaket av en testforbindelse ble beregnet fra tidsforsinkelsen til inntreden av dyspné sammenlignet med tilsvarende for kontrolldyr. For en forbindelse med formel I, i det vesentlige i form av (R)-enantiomeren, ble det etter peroral administrasjon bestemt en typisk ED50-verdi på 1,1 mmol/kg uten indikasjon på uønskede bivirkninger ved flere ganger sterkere dose enn den minimalt effektive. Til sammenligning ble en oral ED5Q på 19,2 mmol/kg målt for forbindelsen fra Eksempel 10 i Europeisk patentsøknad publikasjonsnummer 220.066.
De etterfølgende, ikke-begrensende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Anmerkninger: NMR-data er oppgitt i form av delta-verdier i ppm (parts per million) i forhold til tetrametylsilan som intern standard. Kieselgel er et varemerke tilhørende E. Merck, Darmstadt, Tyskland. Utbytter er angitt kun som illustrasjon og er ikke å oppfatte som det maksimalt oppnåelige gjennom konvensjonell metodeutvikling. Om intet annet er angitt, er de enkelte arbeidsoperasjoner foretatt ved romtemperatur under normaltrykk.
Eksempel 1
a) ( RS )- 4, 4, 4- trifluor- 2- metvl- N- r( S )- 1- fenvletvl1- butyramid
En oppløsning av 2-metyl-4,4,4-trifluorbutansyre (10,0 g,
0,064 mol) i diklormetan (150 ml) ble behandlet med 4-(N,N-dimetylaminopyridin (7,8 g, 0,064 mol) hvoretter blandingen ble omrørt i 15 minutter. En oppløsning inneholdende (lS)-fenyl-etylamin (7,8 g, 0,064 mol) i diklormetan (50 ml) ble tilsatt, blandingen omrørt i ytterligere 15 minutter og deretter tilsatt en oppløsning av dicykloheksylkarbodiimid (15,9 g,
0,077 mol) i diklormetan (100 ml). Omrøringen ble fortsatt i 15 timer, hvoretter det utfelte dicykloheksylurea ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert til en olje under redusert trykk. Oljen ble fordelt mellom vandig saltsyre (2N, 100 ml) og eter (100 ml) og tofase-blandingen filtrert for å fjerne en ytterligere porsjon dicykloheksylurea. Lagene ble separert og eterfraksjonen vasket suksessivt med vandig saltsyre (2N, 100 ml), vandig natriumhydroksyd-oppløsning (2N,
100 ml) og mettet saltoppløsning (100 ml). Oppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk til en olje som størknet ved henstand. Faststoffet som besto av en blanding av de to diastereomere butyramidene, ble benyttet direkte i det neste trinn.
b) ( R)- 4. 4, 4- trifluor- 2- metvl- N-[( S )- 1- fenvletvl1- butyramid
Produktet fra trinn a) ble oppløst i varm toluen (180 ml)
og tilsatt petroleter (kp. 100-120°c) (180 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer hvorunder krystallisasjon inntrådte. Det hvite krystallinske faststoff ble frafiltrert, vasket med petroleter (kp. 100-120°C) og tørket ved 60°C for å gi uren tittelforbindelse (4,07 g) som ifølge HPLC-analyse var forurenset med ca. 3% av den uønskede diastereomer.
Moderluten fra krystallisasjonen som var anriket med henblikk på den uønskede (S)-diastereomer, ble resirkulert som følger: Moderluten (inneholdende ca. 14,0 g amidblanding) ble konsentrert under redusert trykk for å gi en olje, som ble oppløst igjen i tetrahydrofuran (150 ml) og behandlet med kalium-tert-butoksyd (12,1 g, 2 molekvivalenter). Den farve-løse oppløsningen ble gul og det ble registrert en svak eksoterm reaksjon. Blandingen ble omrørt i 1 time og på dette tidspunkt viste HPLC-analyse at det var innstilt fullstendig likevekt mellom diastereomerene. Vann (100 ml) ble tilsatt, hvoretter blandingen ble omrørt i 10 minutter og deretter ekstrahert med eter (2 x 100 ml). De kombinerte eterekstraktene ble vasket med vann (2 x 100 ml) og mettet saltvann (100 ml) og deretter konsentrert til en olje. Oljen ble oppløst i toluen (130 ml) og tilsatt petroleter (kp. 100-120°c) (130 ml). Oppløsningen ble podet med det ønskede (R)-diastereomere butyramid og omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Det hvite krystallinske bunnfall ble frafiltrert, vasket med petroleter (kp. 100-120°C) og tørket ved 60°C for å gi rå tittelforbindelse (0,99 g) som ifølge HPLC-analyse var forurenset med ca. 4,0% av den uønskede diastereomer.
De samlede fraksjoner av rå tittelforbindelse ble omkrystallisert fra petroleter (kp. 100-120°C) for å gi et materiale som inneholdt mindre enn 1,0% av den uønskede diastereomer med ca. 95% gjenvinning, på basis av samlet råmateriale.
NMR (5, CDC13): 1,2 (3H, d, J=7Hz), 1,5 (3H, d, J=7Hz), 2,0-2,3 (1H, m), 2,4-2,6 (1H, m), 2,6-2,9 (1H, m), 5,0-5,3 (1H, m), 5,6-5,9 (1H, br s), og 7,2-7,5 (5H, m), ppm.
c) ( 2R )- metvl- 4. 4. 4- trifluorbutyl-(( IS) fenvletvl) amin
En oppløsning av boran-tetrahydrofuran-kompleks i tetrahydrofuran (1,0M, 35 ml, 0,035 mol) ble avkjølt til <5°C under nitrogenatmosfære og i løpet av 2 0 minutter dråpevis -tilsatt en oppløsning av produktet fra trinn b) (3,5 g, 0,0135 mol) i tetrahydrofuran (17,5 ml), hvorunder temperaturen hele tiden ble holdt lavere enn 5°C. Blandingen ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og tilsatt en oppløsning av konsentrert saltsyre (5,25 ml) i vann (20 ml). Blandingen ble kokt under tilbake-løpskjøling i 30 minutter og deretter avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk for å gi et fuktig hvitt faststoff. Faststoffet ble suspendert i vann (100 ml) og tilsatt konsentrert natriumhydroksyd til pH 12. Blandingen ble ekstrahert med eter (3 x 75 ml), hvoretter de samlede organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og den filtrerte oppløsning konsentrert under redusert trykk for å gi (2R)-metyl-4,4,4-trifluorbutyl-((IS)-fenyletyl)amin (3,21 g) som et voksaktig faststoff.
NMR (5, CDC13): 1,05 (3H, d, J=7Hz), 1,35 (3H, d, J=7Hz), 1,5-2,6 (5H, m), 3,6-3,8 (1H, m) og 7,2-7,5 (5H, m) ppm.
d) ( 2R)-metyl-4, 4, 4- trifluorbutylamin- hvdroklorid
En oppløsning av produktet fra trinn c) (3,21 g,
0,013 mol) i metanoldenaturert etanol (100 ml) ble behandlet med 10% palladium på kull (50% vannfuktig pasta, 400 mg) og den resulterende blanding hydrogenolysert ved 65°c under et trykk på 3 bar i 3 timer. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur for å fjerne katalysatoren, tilsatt konsentrert saltsyre (7,5 ml) og blandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble tørket ved azeotropisk destillasjon med toluen (2 x 75 ml), hvilket ga et lysebrunt faststoff (2,07 g).
En prøve av faststoffet (1,75 g) ble omkrystallisert fra diklormetan (13 ml) og eter (13 ml) for å gi (2R)-metyl-4,4,4-trifluorbutylaminhydroklorid (1,21 g) som et hvitt faststoff, smp. 223-225°C.
19
F NMR (500 MHz, proton dekoblet, CFC13 som referanse, 1 mg av tittelforbindelsen og 50 mg (R) -(-)-2,2,2-trifluor-1-(9-antryl)etanol i CDC13): -63,86 (s)ppm. NMR viste nærvær av 3,6% av (S)-enantiomeren ved -63,83 (s)ppm.
Fremstilling av utgangsmaterialer
1) Etvl ( 2E)- 2- metvl- 4, 4, 4- trifluorbutenoat
En suspensjon av (karbetoksyetyliden)trifenylfosforan (400 g, 1,10 mol) i tetrahydrofuran (600 ml) ble behandlet med vandig "fluoral hydrate" (71,5 vekt%, 180 g, 1,10 mol) i løpet av 4 timer. Under tilsetningen steg reaksjonstemperaturen til 45°C og alt faststoff løstes opp til en klar brun oppløsning. Blandingen fikk stå i 15 timer og ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 3,5 timer. Oppløsningen ble destillert ved 20 mm Hg inntil temperaturen i destillasjonskolben nådde 140°c, hvilket førte til etyl (2E)-2-metyl-4,4,4-trifluorbutenoat som en oppløsning i tetrahydrofuran (oppløsning (A), 0,75 liter, inneholdende maksimalt 201 g alken).
NMR (6, CDC13): 1,3 (3H, t, J=7Hz), 2,1 (3H, br s), 4,3 (2H, q, J=7Hz) og 6,7 (1H, m)ppm, (pluss signaler forårsaket av tetrahydrofuran).
2) Etyl 2- metyl- 4, 4, 4- trifluorbutanoat
Oppløsning (A) (0,75 liter) ble behandlet med 10% palladium på kull (20 g, 50% vannfuktet pasta) og den resulterende blanding hydrogenert under et trykk på 2 bar. Reaksjonen var fullført etter et hydrogenopptak på 25,9 liter. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom kiselgur for å gi etyl 2-metyl-4,4,4-trifluorbutanoat som en oppløsning i tetrahydrofuran (oppløsning (B), ca. 1 liter, inneholdende ca. 2 00 g ester) som ble benyttet direkte i det neste trinn
3) 2- metyl- 4, 4, 4- trifluorbutansyre
Oppløsning (B) (ca. 1 liter) ble behandlet med vann
(500 ml) og deretter med litiumhydroksyd-monohydrat (150 g, 3,6 mol) og deretter oppvarmet til tilbakeløp (70°c) i 2 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, hvoretter terahydrofuranet ble fjernet ved destillasjon ved 20 mm Hg. Den resulterende vandige oppslemming ble behandlet med konsentrert saltsyre til pH 2, og på dette tidspunkt var alt faststoff oppløst og en olje utskilt. Blandingen fikk stå i 4 dager, hvoretter det vandige lag ble avdekantert og ekstrahert med eter (2 x 2 00 ml). Den fraskilte olje ble fordelt mellom vann (500 ml) og eter (500 ml) og de kombinerte eterekstraktene tørket over magnesiumsulfat. Filtrering og inndampning under redusert trykk ved romtemperatur ga den rå syre (171,5 g). Destillasjon av en 45 g prøve av den rå syre
ga 2-metyl-4,4,4-trifluorbutansyre (23,7 g) som en farveløs olje, kp. 173-176°C (760 mm Hg), ifølge GC-analyse ca. 95% ren.
NMR ( S CDC13): 1,35 (3H, d, J=7Hz), 2,05-2,30 (1H, m), 2,55-2,95 (2H, m) og 10,2-11,1 (1H, br s)ppm.
Eksempel 2
Fremstilling av ( R)- 3- metoksv- 4- rl- metyl- 5-( 2- metyl- 4. 4. 4-trifluorbutvlkarbamoyl) indol- 3- ylmetvll- N- f2- metylfenyl-sulfonyl) benzamid
Til en blanding av 4-(5-karboksy-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksy-N-(2-metylfenylsulfonyl)benzamid (103,5 g), 4-dimetylaminopyridin (112,4 g) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (51,8 g) i tetrahydrofuran (destillert fra natriumbenzofenon-ketyl) (2,0 liter), som var omrørt i 2 timer, ble det tilsatt (R)-2-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin-hydroklorid (42,6 g) og den resulterende reaksjonsblanding omrørt over natten (ca. 18 timer, ufullstendig omsetning) og deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer (fullstendig omsetning). Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (2 liter), vasket med IN saltsyre (to ganger) og med saltvann, tørket (MgSC>4) og inndampet. Residuet (138,6 g) ble blandet med urent produkt fra tilsvarende frem-stillinger (28,0 g) og renset ved hurtigkromatografi under eluering med metylenklorid:etylacetat (suksessivt, 1:0, 9:1 og 3:1) for å gi et faststoff, som ble utgnidd to ganger med eter for å gi den rå tittelforbindelse (13 5,2 g), som ble omkrystallisert fra etanol (1,2 liter) og aceton (0,3 liter)
(konsentrert ved koking til ca. 0,9 liter og avkjølt i kjøle-skap) og tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen (117,1 g, 65% gjenvinning) som et hvitt krystallinsk faststoff; smp. 141,5-143,5°C;
NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1,01 (d, 3H, CH3), 2,0-2,2 (m, 2H,
CF3CH2), 2,3-2,5 (m, 1H, CHCH3), 2,61 (s, 3H, ArCH_3) , 3,23 (br t, 2H, CH2N), 3,76 (s, 3H, NCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,07 (s, ArCH2Ar'), 7,13 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,38-7,69 (m, 6H), 7,72 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 8,11 (s, 1H) , 8,46 (br t, 1H, NHCO) ;
Analyse for C^H^N^S:
Beregnet: C, 60,48; H, 5,24; N, 6,83%
Funnet: C, 60,47; H, 5,27; N, 6,67%
Utgangsmaterialet 5-karboksyindol-derivatet, kan fremstilles som følger: a. 4-(5-metoksykarbonyl-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzosyre
Til en oppløsning av metyl 4-(5-metoksykarbonyl)-1-metyl-indol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzoat (105,1 g) i tetrahydrofuran (1,4 liter) ble det tilsatt metanol (450 ml) og deionisert vann (450 ml), etterfulgt av tilsetning av en ekvimolar mengde litiumhydroksyd-monohydrat (12,00 g). Etter omrøring av reaksjonsblandingen i 2 0 timer, ble den surgjort til pH 2 ved tilsetning av 6N saltsyre (60 ml). Fordampning av de organiske oppløsningsmidlene resulterte i utfelling av et råprodukt (104,2 g), som ble frafiltrert og tørket under vakuum før det ble omkrystallisert ved oppløsning i kokende tetrahydrofuran (600 ml), tilsetning av toluen (ca. 1,2 liter) og konsentrering til ca. 1 liter. Etter avkjøling og omrøring over natten, filtrering og tørking under vakuum, ble det oppnådd en første fraksjon (71,1 g). En ny tilsvarende omkrystallisasjon av dette materialet fra tetrahydrofuran (500 ml) og toluen (1 liter) førte til 4-(5-metoksykarbonyl-l-metyH.ndol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzosyre (58,3 g, 57,7%) som et hvitaktig faststoff;
NMR (300 MHZ, DMSO-d5 ,.): 3,78 (s, 3H, NCH03), 3,83 (s, 3H, C02CH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,07 (s, ArCH^Ar'), 7,17 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,43-7,50 (m, 3H), 7,75 (dd, 1H), 8,19 -(d, 1H).
Den samme benzosyre oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte, men renset ved hurtigkromatografi under eluering med metylenklorid:tetrahydrofuran:eddiksyre (suksessivt, 1:0:0, 1:9:0 og 0:400:1) etterfulgt av isolering og tørking under vakuum av krystaller som ble dannet ved henstand i metylenklorid:tetrahydrofuran-fraksjoner, hadde smp. 228,0-229,5°C. En ytterligere porsjon av benzosyren (23,6 g, 23,3%) så vel som gjenvunnet diester (11,5 g, 10,7%) ble oppnådd ved konsentrering og hurtigkromatografi av moderluten under eluering med metylenklorid:tetrahydrofuran (suksessivt, 1:0, 3:1, 2:1)
b. 4-(5-metoksykarbonyl-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksy-N-(2-metylfenylsulfonyl)benzamid
Til en oppløsning av 4-(5-metoksykarbonyl-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzosyre (125,9 g) i tetrahydrofuran (3,0 liter, destillert fra natriumbenzofenon-ketyl) (fremstillet ved oppvarming til 50°C inntil fullstendig oppløsning, etterfulgt av avkjøling til romtemperatur med et is/vann-bad) ble tilsatt 4-dimetylaminopyridin (56,6 g) og 1-(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (102,4 g) og blandingen omrørt i 1 time. Blandingen ble tilsatt 2-metyl-benzen-sulfonamid (67,1 g) og reaksjonsblandingen omrørt i ca. 3 dager (for lettvinthets skyld). Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (2,0 liter) og vasket med IN saltsyre (to ganger) og med saltvann (tre ganger, til nøytral reaksjon) og de vandige ekstraktene vasket med etylacetat. De samlede etylacetatoppløsninger ble tørket (MgS04) og delvis inndampet for å gi en oppslemming av faststoff i etylacetat (ca.
0,5 liter), som ble avkjølt i kjøleskap over natten. Oppsamling av faststoffet førte til råproduktet (158,5 g, 88%, ifølge TLC tilnærmet rent) som et lyst rosa faststoff. Omkrystallisasjon ved oppløsning i varm tetrahydrofuran
(1,5 liter), filtrering i varm tilstand, fortynning med etylacetat (2,0 liter) og innkoking til et sluttvolum på ca.
2,5 liter, førte til en første porsjon av 4-(5-metoksy-karbonyl-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksy-N-(2-metylfenyl-sulfonyl)benzamid (105,5 g, 59%) som et hvitt faststoff; smp. 211-213°C;
NMR (250 MHZ, DMSO-d,,): 2,60 (s, 3H, ArCH ) , 3,76 (s, 3H, NCH3), 3,82 (s, 3H, C02CH3), 3,92 (s, 3H, ArOCH_3) , 4,04 (s,
2H, ArCH^Ar'), 7,15 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,38-7,58 (m, 6H),
7,75 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H) (Ytterligere to porsjoner (35,5 g, 20%) og råprodukt (39,5 g) fra konsentrering av moderluten ble også oppnådd).
c. 4-(5-karboksy-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksy-N-(2-metylfenylsulfonyl)benzamid
En blanding av 4-(5-metoksykarbonyl-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksy-N-(2-metylfenylsulfonyl)-benzamid (130,0 g), tetrahydrofuran (1,0 liter) og IN natriumhydroksyd (1,0 liter) ble oppvarmet til ca. 60°C over natten og deretter behandlet med ytterligere IN natriumhydroksyd (200 ml) og oppvarmet i 5 timer til ved 60°C (sannsynligvis unødvendig). Den avkjølte reaksjonsblanding ble surgjort med 6N saltsyre (250 ml) og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble vasket med saltvann (tre ganger), tørket (MgS04) og inndampet for å gi et faststoff, som ble tørket ved 50°C under vakuum for å gi 4-(5-karboksy-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksy-N-(2-metylfenylsulfonyl)benzamid (12,9 g, 100% ved beregning som 0,45 hydrat), smp. 255-257°C;
NMR (300 MHz, DMSO-dg): 2,60 (s, 3H, ArCH^), 3,76 (s, 3H, NCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3) , 4,05 (s, 2H, ArCH^Ar.' ) , 7,15 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,39-7,51 (m, 5H), 7,58 (brt, 1H), 7,72 (dd, 1H) , 8,03 (dd, 1H) , 8,14 (d, 1H) ;
Analyse for <C>26<H>24N206S.0,45 H20:
Beregnet: C, 62,37; H, 5,01; N, 5,60%
Funnet: C, 62,60; H, 5,03; N, 5,52%
Metyl 4-(5-metoksykarbonyl-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzoat, benyttet i trinn a. ovenfor, kan oppnås fra metylindol-5-karboksylat og metyl 4-brommetyl-3-metoksy-benzoat, for eksempel ved omsetning i nærvær av kaliumjodid i dimetylformamid, etterfulgt av metylering, for eksempel ved behandling med natriumhydrid i dimetylformamid og deretter med j odmetan.
Eksempel 3
a) f4R. 5S)- 4- metvl- 3-(( 2R )- 2- metvl- 4. 4. 4- trifluorbutvrvl)-5- fenyl- 2- oksazolidinon
Til en blanding av (4R,5S)-(+)-4-metyl-5-fenyl-2-oksazolidinon (3,22 g) og tetrahydrofuran (35 ml) ved -70°C under nitrogen, ble det tilsatt 1,625M n-butyllitium (12,31 ml) og blandingen omrørt i 15 minutter. 2-metyl-4,4,4-trifluorbutyrylklorid (3,5 g) ble tilsatt til reaksjonsblandingen som ble omrørt i 15 minutter ved -70°C og deretter i 1 time ved 0°C. Reaksjonen ble avbrutt med ammoniumklorid og blandingen ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket (mettet NaHC03, saltvann) og tørket (MgS04). Inndampning og hurtigkromatografi under eluering med 5:95 og deretter 1:9 etylacetat:petroleter, ga de to diastereomere produktene. Omkrystallisasjon fra heksan ved 20°C ga (4R,5S)-4-metyl-3-((2R)-2-metyl-4,4,4-trifluorbutyryl)-5-fenyl-2-oksazolidinon (2,37 g, 42%) som farveløse nåler; smp. 72,5-73,5°C;
TLC, Rf = 0,43, 1:9 etylacetat:petroleter; MS(CI): 316 (M+H)
b) ( R)- 2- metvl- 4. 4, 4- trifluorbutan- l- ol
Litiumaluminiumhydrid (10,26 g) ble tilsatt til en omrørt
oppløsning av (4R,5S)-4-metyl-3-((2R)-2-metyl-4,4,4-trifluor-butyryl ) -5-f enyl-2-oksazolidinon (28 g) i tørr dietyleter
(200 ml) ved -20°C under inert atmosfære, hvorpå blandingen ble oppvarmet til 0°C. Etter 2 timer ved 0°C, ble det tilsatt vann (10,27 ml), 10% vekt/volum natriumhydroksyd (10,27 ml) og vann (31 ml) og blandingen omrørt i 20 minutter. Saltene ble frafiltrert og vasket med destillert dietyleter. Dietyleter-oppløsningen ble tørket (K2C03) og fortynnet med pentan. Dette resulterte i utfelling av (4R,5S)-(+)-4-metyl-5-fenyl-2-oksazolidinon, som ble isolert ved filtrering. Konsentrering av filtratet ved destillasjon førte til flere fraksjoner. De første fraksjonene (bad-temperatur opp til 60°C) var pentan og dietyleter: en ny serie fraksjoner (bad-temperatur 60° til 100°C) utgjorde 12 g av en olje som ifølge NMR var en 40:60 blanding av (R)-2-metyl-4,4,4-trifluorbutan-l-ol (beregnet som
4,8 g alkohol) og dietyleter. Oppvarming av det gjenværende tjæreaktige residuet (bad-temperatur 85°C) under vakuum (13.330Pa) førte til ytterligere 7,2 g av (R)-2-metyl-4,4,4-trifluorbutan-l-ol (totalutbytte, 12,0 g, 94%);
partiell NMR (300 MHz, CDC13-D20 utristing): 1,06 (d, 3H, CH3), 1,41 (br t, 1H, OH), 1,86-2,07 (m, 2H, CH(CH3) pluss én CF3CH2), 2,31-2,42 (m, 1H, én CF3CH2), 3,49 (dd, 1H, én CH2OH), 3,58 (dd, 1H, én CH2OH).
c. ( R)- 2-( 2- metvl- 4, 4, 4- trifluorbutyl)- lH- isoindol-l, 3( 2H)- dion
Dietylazodikarboksylat (15,4 ml) ble tilsatt til en 0°C, omrørt oppslemming av (R)-2-metyl-4,4,4-trifluorbutan-l-ol (ca. 12,0 g), ftalimid (13,4 g) og trifenylfosfin (23,7 g) i dietyleter (ca. 6,5 g, se ovenfor) og tørr tetrahydrofuran (110 ml), oppvarmet til romtemperatur over natten og omrørt i ytterligere 8 timer. Blandingen ble inndampet, residuet tilsatt metylenklorid og oppslemmingen filtrert. Filtratet ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med 1:1 metylenklorid :heksaner, for å gi (R)-2-(2-metyl-4,4,4-trifluorbutyl)-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (17,1 g, 75%) som et hvitt faststoff; smp. 45-47°C;
partiell NMR (400 MHz, CDC13): 1,08 (d, 3H, CH3), 1,94-2,07 (m, 1H, CF3CH2), 2,14-2,31 (m, 1H, CF3CH2), 2,36-2,50 (m, 1H, CHCH3), 3,58 (dd, 1H, CH2N), 3,64 (dd, 1H, CH2N)
d) ( R)- 2- metvl- 4, 4, 4- trifluorbutylamin- hvdroklorid
Hydrazin-monohydrat (3,1 ml) ble tilsatt til en omrørt
oppløsning av (R)-2-(2-metyl-4,4,4-trifluorbutyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (17,1 g) i vannfri etanol (85 ml) og kokt under tilbakeløpskjøling. Etter tilbakeløpsbehandling i 3 timer ble oppløsningen avkjølt, tilsatt etanol (40 ml) og surgjort til pH 1 ved tilsetning av konsentrert saltsyre og deretter filtrert. Filtratet ble inndampet og residuet renset ved sublimering (bad-temperatur 170°C, ved 6,6Pa) for å gi (R)-2-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin-hydroklorid som et hvitt faststoff (9,89 g, 88%); smp. 187-191°C;
partiell NMR (300 MHz, DMSO-d^ _ utristin<g>) : 1,05 (d, 3H, CH3), 2,06-2,36 (m, 2H, CF3CH2), 2,36-2,54 (m, 1H, CHCH3), 2,73 (dd, 1H, CH2N), 2,87 (dd, 1H, CH2N), 8,20 (br s, 2H, NH2).
Eksempel 4
a) Urent ( R)- 4. 4. 4- trifluor- 2- metvl- N- r( S )- 1- fenvletvl1-butyramid
Karbonyldiimidazol (22,85 g) ble omrørt under nitrogen i toluen (80 ml) ved romtemperatur. 2-metyl-4,4,4-trifluorbutansyre (20,0 g) ble deretter dråpevis tilsatt fra en dråpetrakt, mens temperaturen ble holdt ved ca. 25°C, hvorpå dråpetrakten ble ettervasket med toluen (20 ml). Blandingen ble deretter omrørt under nitrogen i 1,5 timer. (IS)-fenyletylamin (15,53 g) ble deretter dråpevis tilsatt, hvoretter dråpetrakten ble ettervasket med toluen (20 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet til 80°C og omrøringen fortsatt i 1 time. Saltsyre (2M, 60 ml) ble deretter tilsatt og blandingen omrørt ved 80°C i 15 minutter. Det organiske lag ble fraskilt og vasket med saltsyre (2M, 80 ml), mens temperaturen ble holdt ved 80°C. Mer toluen (175 ml) ble deretter tilsatt, hvorpå blandingen ble konsentrert til et volum på 265 ml ved destillasjon ved atmosfæretrykk. Petroleter (kp. 100-120°C, 2 65 ml) ble deretter tilsatt mens temperaturen ble holdt høyere enn 80°C. Blandingen fikk avkjøles til 42°C og ble deretter podet med (R)-4,4,4-trifluor-2-metyl-N-[(S)-1-fenyl-etyl]-butyramid og deretter holdt ved 40°C i 1 time. Blandingen fikk avkjøles til 30°C og ble omrørt ved 30°C over natten. Det krystallinske produkt ble deretter frafiltrert og tørket ved 65°C for å gi (R)-4,4,4-trifluor-2-metyl-N-[(S)-1-fenyletyl]-butyramid (25-29%), forurenset med ca. 5% av den uønskede (S)-diastereomer.
b) ( R)- 4. 4. 4- trifluor- 2- metvl- N- r CS)- 1- fenvletvl1butyramid
Urent 4,4,4-trifluor-2-metyl-N-[(S)-1-fenyletyl]butyramid (94(R):6(S)) (5,0 g), fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i trinn a) ovenfor, ble oppløst i metanoldenaturert etanol (18,75 ml) ved koking under tilbake-løpskjøling og omrøring. Vann (18,7 5 ml) ble deretter langsomt tilsatt mens oppvarming av den tilbakeløpskokende oppløsning ble fortsatt. Blandingen ble deretter kokt under tilbakeløps-kjøling i ytterligere 4 5 minutter, hvorpå den under omrøring fikk avkjøles til romtemperatur over natten. Blandingen ble deretter filtrert og det krystallinske produkt vasket med vann (10 ml) og tørket ved 65°C for å gi tittel forbindelsen 4,45 g (89%). Produktet inneholdt kun 0,3% av den uønskede (S)-diastereomer.
c) Gjenvinning av ( S)- 4, 4. 4- trifluor- 2- metyl- N- f( S)- 1- fenvl-etyl1butyramid fra moderluten
Moderluten (74 0 ml, inneholdende maksimalt 30,45 g 4,4,4-trifluor-2-metyl-N-[(S)-1-fenyletyl]butyramid) oppnådd etter en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i trinn a) ovenfor, ble konsentrert til 100 ml ved destillasjon under atmosfæretrykk. Petroleter (kp. 100-120°C) (100 ml) ble deretter tilsatt, hvorpå blandingen fikk avkjøles til romtemperatur under omrøring over natten. Blandingen ble deretter avkjølt til mellom 0 og 5°C i 3 timer og deretter filtrert. Det krystallinske produkt ble deretter vasket med petroleter (kp. 100-1"20°C) (30 ml, to ganger) og tørket ved 65°C for å gi 24,8 g (81,4%) av 4,4,4-trifluor-2-metyl-N-[(S)-1-fenyletyl]-butyramid. Forholdet mellom (S)- og (R)-diastereomer i produktet var 2:1.
d) Epimerisering av gjenvunnet ( S )- 4. 4, 4- trifluor- 2- metvl- N-r( S )- 1- fenyletyl! butyramid
10 g 4,4,4-trifluor-2-metyl-N-[(S)-1-fenyletyl]butyramid (diastereomer-forhold 2(S):1(R), fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i trinn c) ovenfor) ble oppløst i tetrahydrofuran (25 ml) under omrøring. Kalium-t-butoksyd (2,02 g) ble deretter tilsatt sammen med tetra-
hydrofuran (5 ml). Den resulterende oppløsning ble deretter omrørt i 1 time og ved dette tidspunkt var det ifølge HPLC-analyse inntrådt fullstendig likevekt mellom diastereomerene. Vann ble deretter tilsatt under avkjøling for å holde temperaturen ved 2 0-25°C. Oppløsningen ble deretter omrørt i 10 minutter, hvorpå toluen (25 ml) ble tilsatt og omrøringen fortsatt i ytterligere 15 minutter. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann (12,5 ml) og konsentrert ved destillasjon under atmosfæretrykk til en temperatur på 110°C. Volumet ble justert til 80 ml ved tilsetning av toluen og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling. Petroleter (kp. 100-120°C) (80 ml) ble deretter tilsatt. Oppløsningen fikk så avkjøles til 40°C, ble podet med (R)-4,4,4-trifluor-2-metyl-N-[(S)-1-fenyletyl]butyramid og holdt ved 40°C i 2 timer. Blandingen fikk deretter avkjøles til 30°C og ble omrørt over natten. Det krystallinske produkt ble frafiltrert, vasket med petroleter (kp. 100-120°C) og tørket ved 65°C for å gi 3,20 g (32%) (R) -4,4,4-trifluor-2-metyl-N-[(S)-1-fenyletyl]butyramid forurenset med ca. 6% av den uønskede (S)-diastereomer.

Claims (9)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av (2R)-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin eller et derivat derav, eller et syre-addis jonssalt derav, med formelen hvor R er H eller X idet X er karakterisert veda) acylering av et optisk aktivt amin med 2-metyl-4,4,4-trifluorbutansyre eller et reaktivt derivat derav, for å gi et. butyramid; b) separasjon av (R)-diastereomert butyramid fra (S)-diastereomert butyramid; og c) omdannelse av (R)-diastereomert butyramid til det ønskede (2R)-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin, eller et syreaddisjonssalt derav; og, d) hvis man ønsker å fremstille et derivat hvor R er X, acylering av (2R)-metyl-4,4,4-trifluorbutylaminet, eller et syreaddisjonssalt derav, med en karboksylsyre med formel XOH hvor X er som angitt ovenfor, eller et reaktivt derivat derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at (S)-diastereomert butyramid oppnådd i trinn b) behandles med en sterk base og det resulterende butyramid resirkuleres til trinn b).
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at den sterke base er et alkalimetallalkoksyd, et alkalimetallamid eller et alkalimetallhydroksyd.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 3, karakterisert ved at det optisk aktive amin er et alfa-substituert benzylamin.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 4, karakterisert ved at det (R)-diastereomere butyramid separeres fra det (S)-diastereomere butyramid ved krystallisasj on.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4 eller 5, karakterisert ved at det (R)-diastereomere butyramid omdannes til det ønskede (2R)-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin, eller et syreaddisjonssalt derav, ved reduksjon til det tilsvarende amin, og deretter hydrogenolyse for å oppnå det ønskede (2R)-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det (R)-diastereomere butyramid reduseres ved bruk av boran.
8. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved at den er 4,4,4-trifluor-2-metyl-N-[(S)-1-fenyletyl]butyramid.
9. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved at den er(2R)-metyl-4,4,4-trifluorbutyl-((IS)-fenyletyl)amin, eller et syreaddisjonssalt derav.
NO914776A 1990-12-05 1991-12-04 Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk mellomprodukt, utgangsmateriale for fremstilling derav, og anvendelse ved videre fremstilling NO176516C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909026425A GB9026425D0 (en) 1990-12-05 1990-12-05 Process

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO914776D0 NO914776D0 (no) 1991-12-04
NO914776L NO914776L (no) 1992-06-09
NO176516B true NO176516B (no) 1995-01-09
NO176516C NO176516C (no) 1995-04-19

Family

ID=10686507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO914776A NO176516C (no) 1990-12-05 1991-12-04 Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk mellomprodukt, utgangsmateriale for fremstilling derav, og anvendelse ved videre fremstilling

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5274118A (no)
EP (1) EP0489548B1 (no)
JP (1) JP3160041B2 (no)
AT (1) ATE115543T1 (no)
AU (1) AU649498B2 (no)
CA (1) CA2056068C (no)
CZ (1) CZ281659B6 (no)
DE (1) DE69105931T2 (no)
DK (1) DK0489548T3 (no)
ES (1) ES2066373T3 (no)
FI (1) FI109995B (no)
GB (1) GB9026425D0 (no)
HU (1) HU212936B (no)
IE (1) IE65663B1 (no)
IL (1) IL100092A (no)
NO (1) NO176516C (no)
NZ (1) NZ240857A (no)
PT (1) PT99684B (no)
SK (1) SK280473B6 (no)
ZA (1) ZA919572B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8927981D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Ici Plc Carbamoyl derivative
GB9026427D0 (en) * 1990-12-05 1991-01-23 Ici Plc Chemical process
GB9119001D0 (en) * 1991-09-05 1991-10-23 Ici Plc Pharmaceutical agents
JPWO2005005648A1 (ja) * 2003-07-11 2007-09-20 三菱ウェルファーマ株式会社 新規な光学活性カルボン酸の製造法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2243977A (en) * 1938-07-18 1941-06-03 Sandoz Ltd Process for the preparation of amino-alcohols
GB8927981D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Ici Plc Carbamoyl derivative
US5105014A (en) * 1991-08-06 1992-04-14 Mallinckrodt Medical, Inc. Synthesis of vicinal diamines

Also Published As

Publication number Publication date
IL100092A (en) 1996-10-16
JPH04290870A (ja) 1992-10-15
CS368791A3 (en) 1992-09-16
CA2056068C (en) 2003-05-06
AU649498B2 (en) 1994-05-26
ES2066373T3 (es) 1995-03-01
DE69105931D1 (de) 1995-01-26
AU8838591A (en) 1992-06-11
GB9026425D0 (en) 1991-01-23
IE914219A1 (en) 1992-06-17
HU913758D0 (en) 1992-02-28
NO914776D0 (no) 1991-12-04
FI109995B (fi) 2002-11-15
CZ281659B6 (cs) 1996-12-11
IE65663B1 (en) 1995-11-15
SK280473B6 (sk) 2000-02-14
ATE115543T1 (de) 1994-12-15
DK0489548T3 (da) 1995-05-08
PT99684A (pt) 1992-10-30
NZ240857A (en) 1994-05-26
US5274118A (en) 1993-12-28
NO176516C (no) 1995-04-19
CA2056068A1 (en) 1992-06-06
HUT61964A (en) 1993-03-29
DE69105931T2 (de) 1995-05-04
FI915721A0 (fi) 1991-12-04
JP3160041B2 (ja) 2001-04-23
ZA919572B (en) 1992-10-28
PT99684B (pt) 1999-05-31
NO914776L (no) 1992-06-09
FI915721A (fi) 1992-06-06
HU212936B (en) 1996-12-30
IL100092A0 (en) 1992-08-18
EP0489548A1 (en) 1992-06-10
EP0489548B1 (en) 1994-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9938239B2 (en) Method for preparing silodosin
AU2002358585A1 (en) Acetylene derivatives having mglur 5 antagonistic activity
WO1995015311A1 (en) Tachykinin antagonists
CZ282061B6 (cs) Tetrahydrokarbazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
TW200808770A (en) Novel processes for the preparation of DPP IV inhibitors
IE862738L (en) Heterocyclyl carboxamides.
NO176516B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk mellomprodukt, utgangsmateriale for fremstilling derav, og anvendelse ved videre fremstilling
WO2000058301A1 (fr) Derives de n-[2-(4-aminophenyl)ethyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
AP192A (en) Carbamoyl derivatives.
RU2194047C2 (ru) 3-бензилпиперидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
KR100228328B1 (ko) (2r)-메틸-4,4,4-트리플루오로부틸아민 또는 이것의 산부가염을 제조하는 방법
RU2055069C1 (ru) Способ получения (2r)-метил-4,4,4-трифторбутиламина или его кислотно-аддитивной соли, 4,4,4-трифтор-2-метил-n[(s)-1-фенилэтил]-бутирамид и (2r)-метил-4,4,4-трифторбутил[(1s)-фенилэтил]амин или его кислотно-аддитивная соль и способ получения (r)-4-[5-(n-[4,4,4-tpифtop-2-metилбуtил]-kapбamoил)-1-metилиhдoл-3-ил-metил]-3-metokcи-n-ортотолилсульфонилбензамида
US5286740A (en) Carbamoyl derivatives
EP1907377A1 (en) A process for the preparation of almotriptan
US6531594B2 (en) Process for producing 1H-3-aminopyrrolidine and derivatives thereof
CA2217479C (en) Derivatives of phenoxyethylamine having a high affinity for 5-ht1a receptor, their preparation procedure, their application as medications and pharmaceutical compounds containing them
KR100228327B1 (ko) 3-알킬화 인돌의 제조방법